Венозные и артериальные тромбозы в программах ВРТ: эпидемиология и превентивные стратегии

Введение / Introduction

В 1978 г. Роберт Эдвардс и Патрик Стептоу совершили прорыв в репродуктивной медицине, сообщив о рождении первого ребенка, зачатого с помощью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). С тех пор эта технология получила широкое распространение, и на сегодняшний день благодаря ЭКО в мире родилось более 8 млн детей [1]. Согласно данным Европейского консорциума ЭКО-мониторинга (англ. European IVF Monitoring, EIM) Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (англ. European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) за 2019 г., в 40 европейских странах функционирует 1487 клиник, предлагающих вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). За год в этих клиниках было проведено 1077813 лечебных циклов, включая 160782 цикла ЭКО [2].

Одним из ключевых этапов процедуры ЭКО является стимуляция яичников, которая позволяет получить достаточное количество ооцитов. Для этого применяется контролируемая индукция овуляции, включающая введение экзогенных гонадотропинов: фолликулостимулирующего гормона (англ. follicle stimulating hormone, FSH), лютеинизирующего гормона (англ. luteinizing hormone, LH) и гонадотропин-рилизинг гормона (англ. gonadotropin-releasing hormone, GnRH).). Завершающим этапом стимуляции является введение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который инициирует окончательное созревание ооцитов [3]. Однако чрезмерный ответ на экзогенные гонадотропины может быть связан с риском тромботических осложнений, что требует тщательного мониторинга и индивидуального подхода к дозированию препаратов [4][5].

Тромботические осложнения при ЭКО / IVF-related thrombotic complications

Вспомогательные репродуктивные технологии, ставшие сегодня рутинным стандартом медицинской помощи, открыли новую эру в репродуктивной медицине. Однако вместе с этим прогрессом мы наблюдаем и рост факторов риска тромбозов, связанных с беременностью. Это обусловлено широким внедрением передовых методов, которые еще не использовались 30 лет назад или их роль в возникновении тромбозов не была изучена.

При ЭКО тяжелые осложнения встречаются редко [6]. Но увеличение количества процедур привело к тому, что все больше женщин сталкиваются с осложнениями. Наиболее распространенным и серьезным осложнением является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) [7], который характеризуется увеличением яичников, повышением проницаемости сосудов и массивным выходом жидкости во внесосудистое пространство [8] (рис. 1).

Умеренная или тяжелая форма СГЯ встречается в 3–8 % случаев проведенных циклов ЭКО, значительно повышая риск развития как артериальных, так и венозных тромбозов [5]. Частота венозных тромбозов в циклах ЭКО составляет 0,1–0,5 % [9–11], а артериальных тромбозов – еще меньше [12][13]. Однако СГЯ увеличивает тромботический риск примерно на 2,0 % в абсолютном выражении [11][14].

Артериальные тромботические осложнения в циклах ЭКО наблюдаются относительно редко [14–16]. Согласно данным, такие осложнения обычно возникают в среднем через 10 дней после последнего введения ХГЧ [15–17]. В когортных исследованиях, проведенных в Дании, Франции и Италии, была изучена связь между артериальными тромботическими осложнениями и процедурами ЭКО. Результаты показали, что такие осложнения встречаются в 1–2 циклах стимуляции яичников на 1000 проведенных процедур [9][13][18]. Интересно, что в некоторых случаях множественные тромбозы могут возникать одновременно в рамках одного цикла. Например, описан случай одновременного тромбоза лучевой артерии и брыжеечной вены у пациентки с легким СГЯ во время ее пятого цикла ЭКО [9].

Ряд исследований связывают артериальную тромбоэмболию (АТЭ) почти исключительно с СГЯ [15][17]. По данным W.S. Chan и М.Е. Dixon, до 95 % случаев АТЭ ассоциированы с СГЯ [19]. Однако механизмы этой связи остаются недостаточно изученными. Например, во французском когортном исследовании, включавшем 2490 случаев СГЯ, распространенность артериальных тромбозов составила 3 % (n = 78) [18]. В то же время датское когортное исследование, в котором участвовали 30884 женщины, прошедшие 75141 процедуру ЭКО, не выявило значимой связи между СГЯ и АТЭ [13]. Важно отметить, что женщины с тяжелым СГЯ в этом исследовании получали низкомолекулярные гепарины (НМГ) для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), что могло повлиять как на риск ВТЭ, так и на риск АТЭ [13].

Популяционные исследования демонстрируют, что частота артериальных тромбозов у женщин, использующих ВРТ, незначительно отличается от показателей в общей популяции [13]. В исследовании А.Т. Hansen с соавт. был проанализирован 75141 цикл ЭКО; 6-месячный показатель заболеваемости артериальными тромбозами составил 0,8 на 1000 циклов, что не имеет статистически значимых отличий от контрольной группы молодых женщин (контрольный показатель – 2,5; отношение коэффициентов заболеваемости = 0,36; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 0,04–1,30) [13].

Венозная тромбоэмболия, включающая тромбоз глубоких вен с легочной эмболией или без нее, встречается чаще, чем АТЭ (табл. 1), однако остается относительно редким осложнением в циклах ЭКО. Распространенность ВТЭ оценивается в 0,5 %, что соответствует 1,6 случаям на 100 тыс. циклов или женщин [9]. Венозный тромбоз чаще всего возникал в среднем через 26,6 дней после введения ХГЧ в циклах индукции овуляции (табл. 1) [16]. Французское когортное исследование выявило повышенный риск ВТЭ как в неудачных, так и в успешных циклах ЭКО [18]. В частности, ВТЭ была зарегистрирована в 75 из 705186 неудачных циклов и в 207 из 82821 успешного цикла. При этом обычная стимуляция яичников, исключающая применение кломифена цитрата, была связана с увеличением риска ВТЭ (относительный риск (ОР) = 1,74; 95 % ДИ = 1,30–2,34) [18].

Тем не менее данные о значительном риске ВТЭ в циклах ЭКО остаются противоречивыми. Например, итальянское когортное исследование сообщило о развитии ВТЭ в 2 из 1518 неудачных циклов (1,3 ‰) по сравнению с 3 из 318 успешных циклов (9,4 ‰) (ОР = 0,14; 95 % ДИ = 0,02–1,02; p = 0,04) [20]. В то же время датское когортное исследование, включавшее 30884 женщины, не выявило повышенного риска ВТЭ в течение 6 и 12 месяцев после применения ВРТ (отношение коэффициентов заболеваемости – 0,95; 95 % ДИ = 0,38–1,95 и 1,27; 95 % ДИ = 0,69–2,12, соответственно) [13].

Согласно данным многочисленных исследований, наиболее частым артериальным тромботическим осложнением, связанным с ЭКО, является инсульт [17]. Прогноз при этом осложнении часто неблагоприятный, особенно у женщин с СГЯ [21–24]. Кроме того, зафиксированы случаи ВТЭ нетипичных локализаций (табл. 1), таких как верхние конечности, шея [16][14][25–27] и церебральные вены [28–31]. Изолированная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) также часто ассоциируется с процедурами ЭКО [10][18][20][31–34].

Причины распространения тромбозов нетипичных локализаций остаются недостаточно изученными. Одна из гипотез предполагает, что изменения системы гемостаза, происходящие во время контролируемой стимуляции яичников, способствуют увеличению объема перитонеальной жидкости. Эта жидкость оттекает через грудной проток в подключичные вены, создавая локальную среду с повышенным риском развития ВТЭ в верхней части тела [35][36].

Хорионический гонадотропин человека, ранее широко использовавшийся для стимуляции окончательного созревания ооцитов и овуляции, также оказывает значительное влияние на систему гемостаза. Он снижает уровни естественных антикоагулянтов, таких как протеины C и S и антитромбин, одновременно повышая уровни эндотелиальных маркеров, таких как тромбомодулин, что указывает на повреждение сосудистой стенки [37]. Дополнительным фактором риска ВТЭ нетипичных локализаций может быть наличие бронхиальных кист, расположенных вблизи яремной или подключичной вен. При СГЯ эти кисты, заполненные жидкостью, могут сдавливать сосуды, нарушая кровообращение и способствуя развитию тромбозов [27].

Согласно данным исследований, применение ЭКО, особенно при развитии СГЯ, может приводить к развитию гиперкоагуляционного состояния, которое способствует тромбообразованию [16][32]. При этом важно принимать во внимание, что риск ВТЭ может дополнительно возрастать при наличии как наследственных, так и приобретенных форм тромбофилии. Например, зарубежные исследования указывают, что у 85 % женщин с тяжелым СГЯ выявляется тромбофилия, что подчеркивает ее важную роль в развитии ВТЭ после стимуляции яичников [31]. Однако результаты других исследований не всегда подтверждают эту связь. Так, проспективное обсервационное исследование не выявило случаев тяжелого СГЯ среди носителей распространенных наследственных тромбофилий, таких как фактор V Лейдена и мутация гена протромбина G20210A [38]. Аналогично, исследование Е. Grandone с соавт. не обнаружило значимой связи между наследственными тромбофилиями и тромботическими осложнениями, связанными с ЭКО, у женщин с низким риском [9][32]. Однако обсервационное исследование, включавшее 305 женщин, прошедших стимуляцию яичников, выявило статистически значимую ассоциацию между повышенным уровнем гомоцистеина и риском ВТЭ (ОР = 15,2; 95 % ДИ = 2,0–115,0), в то время как другие формы тромбофилии не показали аналогичного влияния [9]. Кроме того, данные регистра RIETE, в котором сравнивались случаи ВТЭ, связанные с ЭКО, и другие случаи ВТЭ у женщин репродуктивного возраста, также не подтвердили повышенного риска ВТЭ у женщин с тромбофилией [32].

В ходе систематического обзора и метаанализа было проанализировано 14 исследований, направленных на оценку частоты и факторов риска ВТЭ, связанных с применением ВРТ [39]: общая частота составила 0,23 % (95 % ДИ = 0,07–0,46). Женщины, подвергавшиеся ВРТ, имели 2,66-кратное увеличение риска ВТЭ по сравнению с женщинами с естественной беременностью (ОР = 2,66; 95 % ДИ = 1,60–4,43). Риск ВТЭ после ВРТ, осложненной СГЯ, был выше по сравнению с ВРТ без СГЯ, однако разница не достигла статистической значимости (ОР = 14,83; 95 % ДИ = 0,86–255,62). Основными факторами риска ВТЭ, ассоциированными с ВРТ, были: процедура ЭКО – относительный риск варьировал от 1,77 (95 % ДИ = 1,41–2,23) до 4,99 (95 % ДИ = 1,24–20,05); гипергомоцистеинемия – ОР = 15,2 (95 % ДИ = 2,0–115,0); синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – ОР = 4,8 (95 % ДИ = 1,7–13,4); успешная процедура ВРТ с последующей беременностью – ОР = 13,94 (95 % ДИ = 1,41–137,45). Эти противоречивые данные подчеркивают сложность взаимодействия между тромбофилией, стимуляцией яичников и риском тромботических осложнений. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли тромбофилии в развитии ВТЭ у женщин, проходящих процедуры ЭКО, и разработки персонализированных подходов к профилактике.

Также следует отметить, что в целом среди пациенток, проходящих процедуры ЭКО, частота выявления генетических и приобретенных форм тромбофилии выше, чем в общей популяции. Это связано с несколькими факторами, включая особенности контингента пациенток, обращающихся в связи с бесплодием, а также влияние самой процедуры ЭКО на систему гемостаза. Генетические тромбофилии, такие как мутация фактора V Лейдена (G1691A) и мутация гена протромбина (G20210A), являются одними из наиболее распространенных наследственных причин повышенного тромботического риска. Эти мутации приводят к гиперкоагуляционному состоянию, которое может усугубляться на фоне гормональной стимуляции яичников при ЭКО. Согласно исследованиям, у женщин с бесплодием, особенно с такими состояниями, как СПКЯ или эндометриоз, частота носительства генетических тромбофилий выше, чем в общей популяции [40][41]. Приобретенные тромбофилии, такие как антифосфолипидный синдром (АФС), также чаще, чем в популяции, встречаются среди пациенток, проходящих ЭКО, поскольку АФС характеризуется наличием антител к фосфолипидам, что приводит к повышенному риску тромбозов и осложнений беременности, включая потерю плода. Женщины с АФС часто обращаются за помощью в клиники репродукции из-за связанного с этим синдромом бесплодия или привычного невынашивания беременности [42][43]. В частности исследование, проведенное H.S. Qublan с соавт., показало, что у женщин с повторными неудачными попытками ЭКО частота выявления антифосфолипидных антител достигает 15–20 % [44].

Процедура ВРТ, особенно контролируемая стимуляция яичников, сопровождается изменениями в системе гемостаза. Введение экзогенных гонадотропинов и ХГЧ приводит к повышению уровня эстрогенов, что в свою очередь, стимулирует синтез прокоагулянтных факторов (таких как фибриноген, фактор VIII и фактор фон Виллебранда) и снижает активность естественных антикоагулянтов (например, протеина S) [45]. Эти изменения создают гиперкоагуляционное состояние, которое может усугубляться на фоне уже существующей тромбофилии. Кроме того, тромбофилия может негативно влиять на исходы ЭКО, увеличивая риск неудачных попыток имплантации и потери беременности на ранних сроках [46]. Таким образом, высокая частота генетических и приобретенных форм тромбофилии среди пациенток, проходящих ЭКО, обусловлена как особенностями контингента (например, наличием сопутствующих гинекологических заболеваний), так и влиянием самой процедуры на систему гемостаза. Это подчеркивает необходимость тщательного скрининга на тромбофилию у женщин, планирующих ЭКО, и разработки индивидуальных стратегий профилактики тромботических осложнений.

К другим факторам риска ВТЭ относится возраст женщины, который является значимым фактором, влияющим на риск ВТЭ. Исследования показывают, что возраст старше 35 лет значительно повышает риск тромботических осложнений [9][11]. Например, крупное популяционное исследование выявило двукратное увеличение риска ВТЭ у женщин в возрасте 40 лет (ОР = 2,1; 95 % ДИ = 1,3–3,7) по сравнению с более молодыми пациентками [11]. Однако данные не всегда однозначны: датское когортное исследование не подтвердило значимого влияния возраста матери на риск ВТЭ во время беременности, хотя авторы отметили, что в послеродовом периоде риск ВТЭ у женщин старше 35 лет возрастает (ОР = 2,4; 95 % ДИ = 0,8–7,7) [47]. Индекс массы тела (ИМТ) также играет важную роль в оценке риска ВТЭ. У женщин с ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) риск ВТЭ увеличивается, при этом OP варьирует от 1,23 (95 % ДИ = 1,01–1,49) до 3,2 (95 % ДИ = 2,2–4,6) [9][11]. Предполагается, что у женщин с ожирением повышенный уровень эстрогенов может стимулировать синтез прокоагулянтных факторов, что способствует тромбообразованию [10].

Курение как фактор риска тромботических осложнений во время и после ЭКО изучен недостаточно. На данный момент систематические данные о влиянии курения на риск ВТЭ и АТЭ отсутствуют, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований в этой области. Однако курение является установленным фактором риска развития гипергомоцистеинемии, которая, как было сказано выше, значительно увеличивает риск ВТЭ [39]. Исследования показывают, что курение способствует повышению уровня гомоцистеина за счет нескольких механизмов: во-первых, токсичные компоненты табачного дыма, такие как кадмий и свинец, ингибируют активность ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, включая цистатионин-β-синтазу и метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR) [48]. Во-вторых, курение снижает уровень витаминов группы B (B₆, B₁₂, фолиевой кислоты), которые являются кофакторами в процессе превращения гомоцистеина в метионин и цистеин [49]. Кроме того, метаанализ, проведенный L.A. Bazzano с соавт. (2003), подтвердил, что курение является независимым фактором риска гипергомоцистеинемии, что может объяснять повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и тромботических осложнений у курильщиков [50]. Таким образом, обоснованно утверждение, что курение будет дополнительным фактором риска ВТЭ у пациенток, проходящих процедуры ВРТ.

Таким образом, возраст матери, ожирение и, вероятно, курение являются важными факторами, которые необходимо учитывать при оценке риска тромботических осложнений у женщин, проходящих ЭКО (рис. 2).

Риск венозного тромбоза при беременности после ЭКО / Risk of post-IVF in-pregnancy venous thrombosis

Согласно данным исследований, риск ВТЭ при беременности, наступившей в результате ЭКО, значительно выше, чем при естественном зачатии [10][47][51]. Это связано с множеством факторов, предрасполагающих к тромботическим осложнениям, включая тромбофилию, ожирение, курение, возраст матери старше 35  лет и иммобилизацию [25][52]. Процедура ЭКО сама по себе увеличивает риск ВТЭ в 3–4 раза по сравнению с естественной беременностью [47][51][53].

Особую группу риска составляют женщины с СПКЯ. Датское когортное исследование показало, что у пациенток с СПКЯ риск ВТЭ увеличивается в 5 раз [47]. Кроме того, СГЯ остается ключевым фактором, ассоциированным с тромботическими осложнениями. У женщин, забеременевших после успешной стимуляции яичников, риск ВТЭ может возрастать в 100 раз [10][11][16][47][51]. Этот риск сохраняется с первой недели после переноса эмбрионов и продолжается до конца I триместра, а в некоторых случаях – в течение нескольких недель после разрешения СГЯ [16][54]. В связи с этим клинические рекомендации, например, Американской коллегии торакальных врачей (англ. American College of Chest Physician, ACCP) предполагают проведение профилактической антикоагулянтной терапии НМГ в течение 3 месяцев после разрешения тяжелого СГЯ [55][56]. Повышение уровня эстрадиола при ЭКО также играет значительную роль в увеличении тромботического риска. Эстрадиол снижает фибринолитическую активность, способствуя гиперкоагуляции [57][58]. Кроме того, повышенный уровень эстрадиола коррелирует с увеличением активности фактора VIII и фактора фон Виллебранда, а также со снижением уровня металлопротеиназы ADAMTS-13 (англ. англ. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif, member 13), что дополнительно повышает риск тромбообразования [59].

Примечательно, что беременность, наступившая после переноса ревитализированных эмбрионов без предварительной стимуляции овуляции и значительного повышения уровня эстрогенов, не сопровождается увеличением риска ВТЭ по сравнению с естественным зачатием. Шведское исследование подтвердило, что перенос замороженных эмбрионов не увеличивает риск ВТЭ [11]. Более того, недавнее когортное исследование показало, что использование замороженных эмбрионов снижает риск ВТЭ в I триместре беременности [33]. Частота ВТЭ после переноса свежих эмбрионов была более чем в 8 раз выше по сравнению с естественным зачатием, тогда как при использовании замороженных эмбрионов этот риск не увеличивался [33]. Это позволяет предположить, что перенос замороженных эмбрионов может быть более безопасным с точки зрения риска тромботических осложнений у матери. Таким образом, выбор стратегии ЭКО, включая использование замороженных эмбрионов, может играть важную роль в снижении риска ВТЭ у пациенток с высоким тромботическим риском.

Заключение / Conclusion

Тромбоэмболические осложнения, хотя и редкие, представляют собой значимую проблему у женщин, проходящих процедуру ЭКО. АТЭ встречается реже, чем ВТЭ, однако оба состояния требуют пристального внимания из-за потенциально тяжелых последствий. Ключевым фактором, ассоциированным с тромботическими осложнениями при ЭКО, является СГЯ, который значительно увеличивает риск тромбозов, особенно у женщин, забеременевших после успешной стимуляции. Это подтверждает необходимость строгого соблюдения рекомендаций современных руководств по тромбопрофилактике, включая использование НМГ у пациенток с высоким риском.

Тем не менее остается множество нерешенных вопросов, связанных с влиянием тромбофилии, особенно у женщин с множественными факторами риска, такими как ожирение, возраст старше 35 лет, курение и наследственные или приобретенные нарушения системы гемостаза. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли тромбофилии в развитии тромботических осложнений при ЭКО, а также для разработки персонализированных подходов к профилактике.

Особый интерес представляет использование ревитализированных эмбрионов, что может снижать риск ВТЭ по сравнению с переносом свежих эмбрионов. Это связано с отсутствием значительного повышения уровня эстрогенов и исключением риска СГЯ. Однако для подтверждения этих данных и определения оптимальных стратегий применения замороженных эмбрионов необходимы дополнительные крупномасштабные исследования.

Таким образом, несмотря на значительный прогресс в понимании тромботических осложнений при ЭКО, остается необходимость в дальнейшем изучении факторов риска, разработке эффективных профилактических мер и уточнении роли различных подходов к проведению ЭКО, включая использование замороженных эмбрионов. Это позволит минимизировать риски для пациенток и улучшить исходы лечения бесплодия.