Значение нектина-4 при злокачественных новообразованиях женской репродуктивной системы: обзор современных данных

Введение. Нектин-4, молекула клеточной адгезии из суперсемейства иммуноглобулинов (англ. immunoglobulin superfamily, IgSF), активно изучается в контексте онкологических заболеваний. Нектин-4 принимает участие в формировании межклеточных соединений и способствует усилению пролиферации, миграции и устойчивости опухолевых клеток. Повышенная экспрессия нектина-4 выявлена при различных злокачественных новообразованиях, включая опухоли женской репродуктивной системы – рак яичников, эндометрия, шейки матки, а также редкие опухоли вульвы, влагалища и фаллопиевых труб.

Цель: обобщить современные данные о роли нектина-4 в патогенезе, диагностике, прогнозировании и терапии злокачественных опухолей женской репродуктивной системы, а также оценить перспективы его клинического применения в рамках персонализированной медицины.

Материалы и методы. Произведен поиск публикаций в базах данных PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, Embase и eLibrary.ru за период с января 2000 г. по декабрь 2024 г. Критерии включения охватывали оригинальные и обзорные статьи, посвященные нектину-4 в гинекологической онкологии. Использованы ключевые слова на русском и английском языках, булевы операторы, а также проведена фильтрация по полнотекстовости, тематике и качеству исследований. Из 3955 идентифицированных публикаций в обзор включены 65 работ.

Результаты. Экспрессия нектина-4 ассоциирована с усиленной пролиферацией, миграцией и устойчивостью опухолевых клеток, а его участие в формировании плотных межклеточных соединений способствует развитию химиорезистентных сфероидов. При раке яичников повышенные уровни матричной РНК (мРНК) и сывороточного нектина-4 показали высокую диагностическую и прогностическую значимость, особенно в сочетании с традиционными маркерами, такими как раковый антиген 125 (англ. cancer antigen 125, CA-125). При раке эндометрия экспрессия нектина-4 коррелирует с дефицитом генов системы репарации несоответствий (англ. mismatch repair system genes, MMR genes) MSH2/MSH6 и снижением выживаемости без прогрессирования. При карциноме шейки матки нектин-4 связан с лекарственной устойчивостью, что делает его привлекательной мишенью для таргетной терапии. Рассматриваются новые подходы к лечению с использованием нанохинакрина и антитело-лекарственных конъюгатов (англ. antibody-drug conjugates, ADCs), таких как 9MW2821 и ADRX-0706, находящихся на стадии клинических испытаний. Также обсуждаются данные о роли нектина-4 при доброкачественных репродуктивных заболеваниях, таких как эндометриоз и преэклампсия.

Заключение. Нектин-4 демонстрирует высокую клиническую значимость как диагностический и прогностический маркер при гинекологических злокачественных опухолях. Его экспрессия ассоциируется с агрессивным течением болезни и лекарственной устойчивостью, особенно при раке яичников, эндометрия и шейки матки. Ведутся клинические испытания таргетных препаратов, нацеленных на нектин-4, включая ADCs. Таким образом, нектин-4 представляет собой перспективную мишень для разработки персонализированных стратегий диагностики и лечения в онкогинекологии.

1. Аверченко Р.Р. Медико-социальные риск-факторы возникновения онкогинекологической патологии. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2024;(1):561–77. https://doi.org/10.24412/2312-2935-2024-1-561-577.

2. Сабанцев М.А., Шрамко С.В., Жилина Н.М. и др. Рак эндометрия: динамика заболеваемости и распространенности за период 2004-2021 гг. в России и Новокузнецке. Бюллетень медицинской науки. 2023;1(29):16–23.

3. Саевец В.В., Важенин А.В., Ульрих Е.А. и др. Диагностика и лечение распространенных форм рака яичников III–IV стадии. Злокачественные опухоли. 2020;10(3s1):15–20. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-10-3s1-15-20.

4. Кулиева Г.З., Мкртчян Л.С., Крикунова Л.И. и др. Эпидемиологические аспекты заболеваемости раком шейки матки и смертности от него (обзор литературы). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023;19(3):77–84. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2023-19-3-77-84.

5. Сафронова К.В., Артемьева А.С., Нюганен А.О. и др. Саркомы нижнего женского полового тракта (вульвы, влагалища и шейки матки): обзор литературы и собственные наблюдения. Опухоли женской репродуктивной системы. 2019;15(3):54–63. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2019-15-3-54-63.

6. Клюкина Л.А., Соснова Е.А., Ищенко А.А., Давыдов М.М. Возможности прогнозирования индивидуального риска развития рака шейки матки у женщин репродуктивного возраста с помощью математического моделирования. Опухоли женской репродуктивной системы. 2024;20(2):90–8. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2024-16-2-90-98.

7. Садовая Н.Д., Безменко А.А. Стратегии скрининга и профилактики рака шейки матки. Известия Российской военно-медицинской академии. 2024;43(1):77–85. https://doi.org/10.17816/rmmar623153.

8. Семенкин А.А., Сапроненко В.С., Логинова Е.Н., Надей Е.В. Таргетная терапия в онкологии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;9(205):222–8. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-205-9-222-228.

9. Боденко В.В., Ларькина М.С., Прач А.А. и др. Молекулярные мишени таргетной терапии злокачественных новообразований. Бюллетень сибирской медицины. 2024;23(2):101–13. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2024-2-101-113.

10. Pavlova N.N., Pallasch C., Elia A.E. et al. A role for PVRL4-driven cell-cell interactions in tumorigenesis. Elife. 2013;2:e00358. https://doi.org/10.7554/eLife.00358.

11. Шевлюк Н.Н., Халикова Л.В., Халиков А.А. и др. Участие молекул адгезии в изменении взаимодействий клеток при развитии метастазирования. Гены и Клетки. 2020;15(4):27–32. https://doi.org/10.23868/202012004.

12. Samanta D., Almo S.C. Nectin family of cell-adhesion molecules: structural and molecular aspects of function and specificity. Cell Mol Life Sci. 2015;72(4):645–58. https://doi.org/10.1007/s00018-014-1763-4.

13. Miyoshi J., Takai Y. Nectin and nectin-like molecules: biology and pathology. Am J Nephrol. 2007;27(6):590–604. https://doi.org/10.1159/000108103.

14. Derycke M.S., Pambuccian S.E., Gilks C.B. et al. Nectin 4 overexpression in ovarian cancer tissues and serum: potential role as a serum biomarker. Am J Clin Pathol. 2010;134(5):835–45. https://doi.org/10.1309/AJCPGXK0FR4MHIHB.

15. Takai Y., Ikeda W., Ogita H., Rikitake Y. The immunoglobulin-like cell adhesion molecule nectin and its associated protein afadin. Annu Rev Cell Dev Biol. 2008;24:309–42. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.24.110707.175339.

16. Liu Y., Han X., Li L. et al. Wang G. Role of Nectin-4 protein in cancer (Review). Int J Oncol. 2021;59(5):93. https://doi.org/10.3892/ijo.2021.5273.

17. Chatterjee S., Sinha S., Kundu C.N. Nectin cell adhesion molecule-4 (NECTIN-4): A potential target for cancer therapy. Eur J Pharmacol. 2021;911:174516. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.174516.

18. Fabre-Lafay S., Monville F., Garrido-Urbani S. et al. Nectin-4 is a new histological and serological tumor associated marker for breast cancer. BMC Cancer. 2007;7:73. https://doi.org/10.1186/1471-2407-7-73.

19. Liu Y., Li G., Zhang Y. et al. Nectin-4 promotes osteosarcoma progression and metastasis through activating PI3K/AKT/NF-κB signaling by down-regulation of miR-520c-3p. Cancer Cell Int. 2022;22(1):252. https://doi.org/10.1186/s12935-022-02669-w.

20. Deng H., Shi H., Chen L. et al. Over-expression of Nectin-4 promotes progression of esophageal cancer and correlates with poor prognosis of the patients. Cancer Cell Int. 2019;19:106. https://doi.org/10.1186/s12935-019-0824-z.

21. Takano A., Ishikawa N., Nishino R. et al. Identification of nectin-4 oncoprotein as a diagnostic and therapeutic target for lung cancer. Cancer Res. 2009;69(16):6694–703. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-0016.

22. Nishiwada S., Sho M., Yasuda S. et al. Nectin-4 expression contributes to tumor proliferation, angiogenesis and patient prognosis in human pancreatic cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2015;34(1):30. https://doi.org/10.1186/s13046-015-0144-7.

23. Challita-Eid P.M., Satpayev D., Yang P. et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting nectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models. Cancer Res. 2016;76(10):3003–13. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-1313.

24. Boylan K.L.M., Manion R.D., Shah H. et al. Inhibition of ovarian cancer cell spheroid formation by synthetic peptides derived from nectin-4. Int J Mol Sci. 2020;21(13):4637. https://doi.org/10.3390/ijms21134637.

25. Chatterjee S., Kundu C.N. Nanoformulated quinacrine regulates NECTIN-4 domain specific functions in cervical cancer stem cells. Eur J Pharmacol. 2020;883:173308. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173308.

26. Hoffman-Censits J., Maldonado L. Targeted treatment of locally advanced and metastatic urothelial cancer: enfortumab vedotin in context. Onco Targets Ther. 2022;15:1519–29. https://doi.org/10.2147/OTT.S370900.

27. Wu Y., Zhu M., Sun B. et al. A humanized trivalent Nectin-4-targeting nanobody drug conjugate displays potent antitumor activity in gastric cancer. J Nanobiotechnology. 2024;22(1):256. https://doi.org/10.1186/s12951-024-02521-5.

28. Пожарисский К.М., Раскин Г.А., Винокуров В.Л. и др. Иммуногистохимические особенности клеток серозной аденокарциномы яичников, определяющие клиническое течение заболевания и выживаемость больных. Архив патологии. 2015;77(1):38–40. https://doi.org/10.17116/patol201577138.

29. Bekos C., Muqaku B., Dekan S. et al. NECTIN4 (PVRL4) as putative therapeutic target for a specific subtype of high grade serous ovarian cancer – an integrative multi-omics approach. Cancers (Basel). 2019;11(5):698. https://doi.org/10.3390/cancers11050698.

30. Klymenko Y., Nephew K.P. Epigenetic crosstalk between the tumor microenvironment and ovarian cancer cells: a therapeutic road less traveled. Cancers (Basel). 2018;10(9):295. https://doi.org/10.3390/cancers10090295.

31. Gong W., Liu Y., Diamandis E.P. et al. Prognostic value of kallikrein-related peptidase 7 (KLK7) mRNA expression in advanced high-grade serous ovarian cancer. J Ovarian Res. 2020;13(1):125. https://doi.org/10.1186/s13048-020-00725-5.

32. Dong Y., Loessner D., Irving-Rodgers H. et al. Metastasis of ovarian cancer is mediated by kallikrein related peptidases. Clin Exp Metastasis. 2014;31(1):135–47. https://doi.org/10.1007/s10585-013-9615-4.

33. Boylan K.L., Buchanan P.C., Manion R.D. et al. The expression of Nectin-4 on the surface of ovarian cancer cells alters their ability to adhere, migrate, aggregate, and proliferate. Oncotarget. 2017;8(6):9717–38. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14206.

34. Nabih E.S., Motaleb F.I.A., Salama F.A. The diagnostic efficacy of nectin 4 expression in ovarian cancer patients. Biomarkers. 2014;19(6):498–504. https://doi.org/10.3109/1354750X.2014.940503.

35. Klinkebiel D., Zhang W., Akers S.N. et al. DNA methylome analyses implicate fallopian tube epithelia as the origin for high-grade serous ovarian cancer. Mol Cancer Res. 2016;14(9):787–94. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-16-0097.

36. Giancontieri P., Turetta C., Barchiesi G. et al. High-grade serous carcinoma of unknown primary origin associated with STIC clinically presented as isolated inguinal lymphadenopathy: a case report. Front Oncol. 2024;13:1307573. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1307573.

37. Rogmans C., Feuerborn J., Treeck L. et al. Nectin-4 as blood-based biomarker enables detection of early ovarian cancer stages. Cancers (Basel). 2022;14(23):5867. https://doi.org/10.3390/cancers14235867.

38. Nayak A., Das S., Nayak D. et al. Nanoquinacrine sensitizes 5-FU-resistant cervical cancer stem-like cells by down-regulating Nectin-4 via ADAM-17 mediated NOTCH deregulation. Cell Oncol (Dordr). 2019;42(2):157–71. https://doi.org/10.1007/s13402-018-0417-1.

39. Satapathy S.R., Siddharth S., Das D. et al. Enhancement of cytotoxicity and inhibition of angiogenesis in oral cancer stem cells by a hybrid nanoparticle of bioactive quinacrine and silver: implication of base excision repair cascade. Mol Pharm. 2015;12(11):4011–25. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.5b00461.

40. Das D., Satapathy S.R., Siddharth S. et al. NECTIN-4 increased the 5-FU resistance in colon cancer cells by inducing the PI3K-AKT cascade. Cancer Chemother Pharmacol. 2015;76(3):471–9. https://doi.org/10.1007/s00280-015-2794-8.

41. Nayak A., Satapathy S.R., Das D. et al. Nanoquinacrine induced apoptosis in cervical cancer stem cells through the inhibition of hedgehog-GLI1 cascade: role of GLI-1. Sci Rep. 2016;6:20600. https://doi.org/10.1038/srep20600.

42. Fang P., You M., Cao Y. et al. Development and validation of bioanalytical assays for the quantification of 9MW2821, a nectin-4-targeting antibody-drug conjugate. J Pharm Biomed Anal. 2024;248:116318. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2024.116318.

43. Zhou W., Fang P., Yu D. et al. Preclinical evaluation of 9MW2821, a site-specific monomethyl auristatin E-based antibody-drug conjugate for treatment of Nectin-4-expressing cancers. Mol Cancer Ther. 2023;22(8):913–25. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-22-0743.

44. A phase 1a/b study ADRX-0706 in subjects with select advanced solid tumors. 2024. Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06036121. [Дата доступа: 23.02.2025].

45. Cancer Genome Atlas Research Network; Kandoth C., Schultz N., Cherniack A.D. et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013;497(7447):67–73. https://doi.org/10.1038/nature12113.

46. Mahdy H., Vadakekut E.S., Crotzer D. Endometrial cancer. 2024 Apr 20. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025 Jan. 2024 Apr 20.

47. Brianso-Llort L., Saéz-Lopez C., Alvarez-Guaita A. et al. Recent advances on sex hormone-binding globulin regulation by nutritional factors: clinical implications. Mol Nutr Food Res. 2024;68(14):e2400020. https://doi.org/10.1002/mnfr.202400020.

48. Huang-Doran I., Kinzer A.B., Jimenez-Linan M. et al. Ovarian hyperandrogenism and response to gonadotropin-releasing hormone analogues in primary severe insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):2367–83. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab275.

49. Wang L., Yang M., Guo X. et al. Estrogen-related receptor-α promotes gallbladder cancer development by enhancing the transcription of Nectin-4. Cancer Sci. 2020;111(5):1514–27. https://doi.org/10.1111/cas.14344.

50. Chen L., Mao X., Huang M. et al. PGC-1α and ERRα in patients with endometrial cancer: a translational study for predicting myometrial invasion. Aging (Albany NY). 2020;12(17):16963–80. https://doi.org/10.18632/aging.103611.

51. Chang H.K., Park Y.H., Choi J.A. et al. Nectin-4 as a predictive marker for poor prognosis of endometrial cancer with mismatch repair impairment. Cancers (Basel). 2023;15(10):2865. https://doi.org/10.3390/cancers15102865.

52. Bell D.W., Ellenson L.H. Molecular genetics of endometrial carcinoma. Annu Rev Pathol. 2019;14:339–67. https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-020117-043609.

53. Calandrella M.L., Francesconi S., Caprera C. et al. Nectin-4 and DNA mismatch repair proteins expression in upper urinary tract urothelial carcinoma (UTUC) as a model for tumor targeting approaches: an ImGO pilot study. BMC Cancer. 2022;22(1):168. https://doi.org/10.1186/s12885-022-09259-z.

54. Dixit G., Gonzalez-Bosquet J., Skurski J. et al. FGFR2 mutations promote endometrial cancer progression through dual engagement of EGFR and Notch signalling pathways. Clin Transl Med. 2023;13(5):e1223. https://doi.org/10.1002/ctm2.1223.

55. Левченко Н.Е., Муштенко С.В., Савостикова М.В., Захарова Т.И. Проблемы диагностики и лечения рака маточной трубы (клинический случай). Опухоли женской репродуктивной системы. 2016;12(3):80–6. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2016-12-3-80-86.

56. Лушникова П.А., Сухих Е.С., Старцева Ж.А. Рак вульвы. Вклад лучевой терапии в лечение заболевания. Сибирский онкологический журнал. 2024;23(3):150–8. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2024-23-3-150-158.

57. Kaltenecker B., Dunton C.J., Tikaria R. Vaginal Cancer. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025 Jan. 2023 Mar 1.

58. Gandhi T., Zubair M., Bhatt H. Cancer Antigen 125. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025 Jan. 2024 May 2.

59. Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Эндометриоз и его глобальное влияние на организм женщины. Проблемы репродукции. 2022;28(1):54–64. https://doi.org/10.17116/repro20222801154.

60. Bedir R., Sehitoglu I., Balik G. et al. The role of the adhesion molecule Nectin-4 in the pathogenesis of endometriosis. Clin Exp Obstet Gynecol. 2016;43(3):463–6.

61. Ballester M., Gonin J., Rodenas A. et al. Eutopic endometrium and peritoneal, ovarian and colorectal endometriotic tissues express a different profile of nectin-1, -3, -4 and nectin-like molecule 2. Hum Reprod. 2012;27(11):3179–86. https://doi.org/10.1093/humrep/des304.

62. Ito M., Nishizawa H., Tsutsumi M. et al. Potential role for nectin-4 in the pathogenesis of pre-eclampsia: a molecular genetic study. BMC Med Genet. 2018;19(1):166. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0681-y.

63. Yoshizawa H., Nishizawa H., Ito M. et al. Increased levels of nectin-4 as a serological marker for pre-eclampsia. Fujita Med J. 2023;9(3):200–5. https://doi.org/10.20407/fmj.2022-027.

64. Грекова Ю.Н., Зильберберг Н.В., Кузнецова Е.И. Экстрамаммарная болезнь Педжета. Акушерство и гинекология. 2022;(6):176–9. https://doi.org/10.18565/aig.2022.6.176-179.

65. Murata M., Ito T., Tanaka Y. et al. NECTIN4 expression in extramammary Paget's disease: implication of a new therapeutic target. Int J Mol Sci. 2020;21(16):5891. https://doi.org/10.3390/ijms21165891.