Значение нектина-4 при злокачественных новообразованиях женской репродуктивной системы: обзор современных данных

Введение / Introduction

Злокачественные новообразования (ЗНО) женской репродуктивной системы, такие как рак шейки матки (РШМ), рак тела матки и рак яичников (РЯ) являются значимой медико-социальной проблемой в Российской Федерации [1]. Согласно эпидемиологическим данным, к основным формам гинекологического рака, ранжированным по частоте встречаемости, относятся рак эндометрия (РЭ) или рак тела матки [2], РЯ (включая карциному фаллопиевых труб и первичный перитонеальный рак) [3], РШМ [4], а также значительно реже встречающиеся опухоли влагалища и вульвы [5].

Высокие показатели заболеваемости и смертности обусловливают необходимость комплексного научного и клинического подхода к данной группе злокачественных опухолей. Поскольку потенциальный риск гинекологического рака присутствует у всех женщин и прогрессивно возрастает с увеличением возраста [6], важным направлением современной онкогинекологии остается углубленное изучение патофизиологических механизмов опухолевого процесса, совершенствование программ скрининга, а также внедрение инновационных диагностических, прогностических и лечебных стратегий [7].

Особое внимание в последние годы уделяется развитию таргетной (целевой) терапии, основанной на использовании молекул, избирательно воздействующих на опухолевые клетки. В этом контексте перспективными представляются препараты из группы ингибиторов фермента поли(аденозиндифосфат-рибоза) полимеразы (англ. poly(ADP-ribose) polymerase, PARP) – PARP-ингибиторы, а также моноклональные антитела, которые демонстрируют эффективность при сниженной инвазивности по сравнению с традиционными хирургическими методами [8].

Одним из актуальных направлений фундаментальных и прикладных исследований является изучение молекул клеточной адгезии (англ. cell adhesion molecules, CAMs), в частности нектина-4, рассматриваемого в настоящее время в качестве потенциального прогностического биомаркера и терапевтической мишени при различных формах гинекологических злокачественных опухолей [9][10].

Цель: обобщить современные данные о роли нектина-4 в патогенезе, диагностике, прогнозировании и терапии злокачественных опухолей женской репродуктивной системы, а также оценить перспективы его клинического применения в рамках персонализированной медицины.

Материалы и методы / Materials and Methods

Поиск научной литературы проводился в 5 ключевых международных и национальных электронных базах данных: PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, Embase и eLibrary.ru. Временной интервал охвата публикаций составил с января 2000 г. по декабрь 2024 г. Языковыми ограничениями не пользовались, однако преимущественное внимание уделялось статьям на русском и английском языках.

Для поиска релевантных публикаций использовали заранее определенные ключевые слова и словосочетания, включающие как официальные наименования исследуемой молекулы, так и терминологию, отражающую тематику гинекологических злокачественных новообразований: «нектин-4», «гинекологический рак», «рак яичников», «рак эндометрия», «рак шейки матки», «рак матки», «биомаркер», «терапевтическая мишень», «антитело-лекарственные конъюгаты», «химиорезистентность», «прогноз», «nectin-4», «gynecological cancer», «ovarian cancer», «endometrial cancer», «cervical cancer», «uterine cancer», «biomarker», «therapeutic target», «antibody-drug conjugates», «chemoresistance», «prognosis». Булевы операторы (AND, OR) использовались для расширения охвата и уточнения поисковых запросов.

Критериями включения являлись:

– полнотекстовые научные публикации, прошедшие экспертное рецензирование;

– оригинальные исследования (in vitro, in vivo, клинические), обзоры, систематические обзоры и метаанализы;

– статьи, содержащие данные о роли нектина-4 в патогенезе, диагностике, прогнозировании или терапии опухолей женской репродуктивной системы.

Исключались из анализа публикации, не соответствующие тематике, краткие сообщения, материалы конференций, письма в редакцию, а также статьи без доступа к полному тексту. Повторяющиеся записи (дубликаты) удалялись на этапе предварительного скрининга.

Первоначально было идентифицировано 3955 публикаций. После удаления дубликатов и первичной оценки по заголовкам и аннотациям к полному анализу было отобрано 3275 работ. Из них, после подробного прочтения и оценки на соответствие критериям включения, в финальный пул вошли 65 статей, данные которых обобщены в настоящем обзоре. Схема процесса отбора представлена в виде блок-схемы PRISMA (рис. 1).

В процессе подготовки настоящей рукописи использовался инструмент искусственного интеллекта (ИИ) ChatGPT (модель GPT-4, разработка компании OpenAI, США). ИИ использовался исключительно на этапе корректуры и стилистической редактуры. Все результаты, сгенерированные при помощи ИИ, были верифицированы и доработаны авторами вручную. ИИ не применялся для интерпретации научных данных или проведения анализа включенных публикаций.

Результаты / Results

Нектин-4: молекулярно-биологические аспекты и перспективы клинического применения / Nectin-4: molecular biological aspects and prospects for clinical application

Молекулы клеточной адгезии представляют значительный интерес как в контексте поиска новых опухолевых биомаркеров, так и в разработке стратегий таргетной терапии. Особое внимание в этом направлении привлекает нектин-4 – представитель суперсемейства иммуноглобулинов (англ. immunoglobulin superfamily, IgSF), которое является наиболее крупной и функционально разнообразной группой CAMs [11][12].

Молекулы клеточной адгезии подразделяются на 4 основные категории: кадгерины, селектины, интегрины и молекулы IgSF. Внутри последней группы особую роль играют нектины, также известные как белки, связанные с рецепторами полиовируса (англ. the human poliovirus receptor, PVR). Эти молекулы опосредуют межклеточные взаимодействия посредством Ca²⁺-независимой адгезии, реализуемой как через гомофильные, так и гетерофильные связи [13].

Семейство нектинов включает 4 основных члена – нектин-1, -2, -3 и -4, каждый из которых обладает сходной структурной организацией [12]. Молекула нектина состоит из 3 внеклеточных иммуноглобулин-подобных доменов, трансмембранной области и цитоплазматического С-концевого домена, взаимодействующего с афадином – каркасным белком актиновых филаментов. Через афадин нектины формируют связи с другими цитозольными белками, включая α-катенин, способствуя формированию адгезивных комплексов [12][14][15].

Указанная молекулярная связь обеспечивает цис-димеризацию нектинов, которая, в свою очередь, позволяет осуществлять транс-взаимодействия – как гомофильные (между идентичными молекулами), так и гетерофильные (между различными нектинами) [12]. Например, нектин-1 способен взаимодействовать с нектином-3 и нектином-4, а нектин-2 образует связи с нектином-3. Такие взаимодействия усиливают клеточную агрегацию, играя ключевую роль в формировании межклеточных соединений, включая плотные и адгезивные контакты [12][14].

В отличие от кадгеринов, ограниченных гомофильной адгезией, нектины проявляют способность к гетеротипическим взаимодействиям, что повышает их адгезионную избирательность и функциональную гибкость. При этом для каждого нектина характерны уникальные взаимодействия, обусловленные как разнообразием изоформ вследствие альтернативного сплайсинга (до 3 вариантов на молекулу), так и их тканеспецифической экспрессией [12].

Нектины-1–3 широко экспрессируются в нормальных тканях взрослого организма. В частности, нектин-1 и нектин-2 обнаруживаются в органах иммунной системы (тимус, лимфатические узлы, костный мозг, селезенка), тогда как нектин-3 – преимущественно в сперматозоидах и плаценте [16]. Нектин-4, напротив, характеризуется ограниченной экспрессией и в норме преимущественно обнаруживается в эмбриональных и плацентарных тканях. Эта молекула массой 55,5 кДа состоит из 510 аминокислотных остатков и демонстрирует типичную для семейства нектинов доменную структуру [17].

Известны 2 изоформных варианта нектина-4 – α и β. При этом α-форма обладает значительно более высокой экспрессией, и именно она чаще упоминается в научной литературе, посвященной онкологическим аспектам [15].

Совокупность вышеуказанных структурно-функциональных особенностей обусловливает ключевую роль нектина-4 в физиологии и патологии эпителиальных тканей, а его атипичная экспрессия в ряде злокачественных новообразований делает данную молекулу перспективной как для диагностических, так и для терапевтических целей в онкогинекологии.

Нектин-4 как опухоль-ассоциированный биомаркер и перспективная терапевтическая мишень / Nectin-4 as a tumor-associated biomarker and a promising therapeutic target

Нектин-4, член семейства молекул клеточной адгезии, в последние годы привлек значительное внимание как потенциальный биомаркер ЗНО и объект таргетной терапии. Ранее было установлено, что гиперэкспрессия нектина-4 связана с онкогенными процессами в различных органах, включая молочную железу, костную ткань, пищевод, легкие, уротелий, толстую и прямую кишку, поджелудочную железу и яичники [16][18–22].

Крупномасштабное исследование, проведенное Р.М. Challita-Eid с соавт., охватившее более 2000 образцов опухолевой ткани, продемонстрировало наличие положительной иммуногистохимической экспрессии нектина-4 примерно в ⅔ случаев, что подтверждает его широкое вовлечение в патогенез различных типов рака [23]. На клеточном уровне нектин-4 способствует усилению пролиферативного потенциала опухолевых клеток, повышению их подвижности и выживаемости за счет активации ангиогенеза внутри опухолевого микроокружения [16].

Работа S. Nishiwada с соавт. показала, что в клетках аденокарциномы поджелудочной железы подавление экспрессии нектина-4 приводит к снижению пролиферации, в то время как его гиперэкспрессия коррелирует с усиленной продукцией фактора роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF) и более высокой плотностью кровеносных сосудов, указывая на роль нектина-4 в стимулировании неоангиогенеза [22].

Особенность нектина-4 заключается в его способности опосредовать адгезию опухолевых клеток без обязательного прикрепления к внеклеточному матриксу, что способствует формированию кластеров опухолевых клеток, обладающих повышенной инвазивностью. Взаимодействие нектина-4 с нектином-1 индуцирует агрегацию клеток в компактные сфероидные образования, которые демонстрируют устойчивость к химиотерапии за счет ограничения проникновения цитотоксических агентов в их центральные зоны [24]. Такая особенность придает опухоли устойчивость к медикаментозному лечению и делает более актуальной разработку таргетных стратегий, в частности, основанных на моноклональных антителах [14].

Исследования N.N. Pavlova с соавт. показали, что в нормальной ткани молочной железы экспрессия гена NECTIN4 минимальна, тогда как при злокачественной трансформации он демонстрирует значительное увеличение, аналогично обнаруживаемое при опухолях легких и яичников [10]. Геномный анализ также выявил частые локальные амплификации или увеличение копийности гена NECTIN4 в опухолевой ткани, что подтверждает его участие в онкогенезе.

Предполагается, что внутриклеточный домен нектина-4 взаимодействует с белком импортином-α₂, который транслоцируется в ядро и активирует клеточный рост посредством стимуляции механизмов репарации ДНК, что предположительно лежит в основе ускоренного опухолевого роста [25]. Таким образом, нектин-4 становится не только структурным элементом клеточной адгезии, но и активным участником внутриклеточной сигнальной трансдукции, влияющей на злокачественную трансформацию.

Клиническая значимость нектина-4 подтверждена в контексте прогноза заболевания. При раке молочной железы (РМЖ) сывороточные уровни нектина-4 демонстрируют достоверную положительную корреляцию с количеством отдаленных метастазов [18], тогда как в других исследованиях его экспрессия ассоциировалась с неблагоприятным прогнозом при опухолях легких и молочной железы [22].

Современные терапевтические разработки также опираются на нектин-4 как ключевую мишень. Препарат энфортумаб ведотин – конъюгат антитела и лекарственного средства (англ. antibody-drug conjugate, ADC), направленный против нектина-4, стал первым средством, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA) для лечения рефрактерного уротелиального рака [26]. В настоящее время продолжаются клинические исследования эффективности моноклональных антител к нектину-4 в терапии других ЗНО [27].

Экспериментальные модели in vivo подтверждают терапевтический потенциал таких антител: введение специфических антител против нектина-4 приводит к подавлению роста опухолей у лабораторных животных без вовлечения Fc-рецептор-опосредованных механизмов, что указывает на прямое блокирование функционального взаимодействия между нектином-4 и нектином-1 [10].

Несмотря на активное внедрение нектина-4 в клиническую онкологию, его применение в диагностике, прогнозировании и терапии гинекологических ЗНО остается недостаточно изученным. В связи с этим систематизированное исследование его роли в патогенезе и потенциальной клинической ценности при РЯ, РЭ и РШМ представляет собой важное направление современной онкогинекологии.

Нектин-4 как мишень при раке яичников / Nectin-4 as a target in ovarian cancer

Рак яичников, обладая высокой распространенностью и летальностью среди всех гинекологических ЗНО продолжает оставаться одной из наиболее труднодиагностируемых и терапевтически сложных форм рака. В этой связи все большее внимание исследователей привлекает молекулярный профиль опухолевых клеток, в том числе потенциальные мишени, среди которых особое место начинает занимать нектин-4.

Серозная карцинома яичников высокой степени злокачественности (англ. high-grade serous ovarian carcinoma, HGSOC) представляет собой наиболее агрессивный и часто встречающийся подтип данного заболевания [28]. В исследовании, проведенном C. Bekos с соавт., для выявления потенциальных терапевтических мишеней при HGSOC была применена методология построения сети коассоциированной экспрессии генов (англ. gene co-expression network analysis). В качестве источника для транскриптомного анализа использовались изолированные опухолевые клетки (англ. isolated tumor cells, ITC), выделенные как из твердых опухолевых тканей, так и из асцитической жидкости пациентов с милиарной и немилиарной формами HGSOC [29].

Основной задачей работы являлась идентификация генетических кластеров, ассоциированных с внутрибрюшинным распространением опухолевого процесса – прогностически значимого маркера прогрессирующего течения заболевания [29][30]. В ходе анализа была установлена положительная экспрессия NECTIN4 в 53 % образцов опухолей поздней стадии HGSOC. Однако клинически значимое влияние на выживаемость пациентов наблюдалось лишь в 13 % случаев при условии, что опухолевые клетки демонстрировали доминирующее экспрессирование нектина-4 [29].

Интересной особенностью данного исследования стало выявление отрицательной коассоциации между уровнем экспрессии нектина-4 и экспрессией генов главного комплекса гистосовместимости класса I (англ. major histocompatibility complex/human leucocyte antigens, MHC-I/HLA). Эти данные могут свидетельствовать о механизмах иммунного уклонения опухолевых клеток, в рамках которых снижение представления опухолевых антигенов на поверхности клеток сопровождается повышением экспрессии молекул клеточной адгезии, в том числе нектина-4, что способствует их агрегации и миграции [29].

Дополнительные данные показали, что экспрессия NECTIN4 коррелирует с наличием делеции локуса 22q11-12 – второй по частоте хромосомной потери при HGSOC [29]. Это может указывать на геномную нестабильность как на фон для активации нектина-4 в опухолевом процессе. Более того, экспрессия нектина-4 демонстрировала достоверную положительную связь с уровнем транскрипции калликреинов (англ. kallikrein, KLK) KLK6 и KLK11 – сериновых протеаз, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом и усиленной метастатической активностью опухоли [29][31][32].

Нектин-4 все чаще рассматривается как ключевая молекула, играющая роль не только в формировании опухолевых ниш, но и в прогрессировании эпителиального РЯ. В работе K.L. Boylan с соавт. была предпринята попытка охарактеризовать онкогенные свойства нектина-4 с использованием клеточной модели [33]. При создании линии COAV3 (англ. human ovarian cancer cell line with NECTIN4 knockout) – генетически модифицированной культуры клеток РЯ с нокаутом гена NECTIN4 – было установлено, что такие клетки демонстрируют существенно меньшую способность к формированию плотных сфероидов и характеризуются сниженной миграционной активностью по сравнению с контрольными клетками. Эти данные имеют высокую клиническую значимость, поскольку сфероидные структуры ассоциированы с устойчивостью к химиотерапии, а повышенная миграция – с метастатическим потенциалом.

Хотя при физиологических условиях экспрессия нектина-4 ограничивается, в основном, плацентарной тканью, его высокая экспрессия была обнаружена на поверхности опухолевых клеток и в сыворотке крови пациентов с карциномой молочной железы и немелкоклеточным раком легкого, что предположительно применимо и к эпителиальному РЯ [18][21]. Исследование M.S. Derycke с соавт. было направлено на установление уровня экспрессии нектина-4 в тканях РЯ и его клинической значимости [14]. С применением методов ОТ-ПЦР (метод полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией), вестерн-блоттинга и проточной цитометрии была выявлена повышенная экспрессия как матричной РНК (мРНК), так и белка нектина-4 в опухолевых образцах. В частности, мРНК нектина-4 была обнаружена во всех 5 исследованных образцах серозной карциномы яичников и отсутствовала в 7 образцах нормальной ткани. В 5 из 13 протестированных клеточных линий РЯ была зафиксирована устойчивая экспрессия NECTIN4 на уровне транскрипции, а проточная цитометрия подтвердила наличие белка на мембране в клеточных линиях аденокарциномы яичника человека (англ. human ovary adenocarcinoma cell line, OVCAR5), цисплатин-устойчивого клона-13 (англ. сisplatin-resistant clone 13, C13) и яичникового 2008 (англ. оvarian 2008, OV2008) [14].

Также была подтверждена экспрессия нектина-1 – партнера по трансдимеризации – в 2 из 3 клеточных линий, что указывает на возможность межклеточных взаимодействий между нектином-1 и нектином-4 в пределах опухолевых кластеров. Интересным аспектом стало выявление активности дизинтегрин-подобной металлопротеиназы типа 17 (англ. a disintegrin and metalloproteinase domain 17, ADAM17), фермента, способного расщеплять внеклеточный домен нектина-4 и формировать его растворимую форму, обнаруживаемую в биологических жидкостях [14].

В обширной когорте из 500 опухолевых образцов, исследованных методом иммуногистохимии, нектин-4 экспрессировался в 48,6 % случаев. Наиболее выраженная экспрессия была выявлена при эндометриоидном (57,6 %) и серозном (50,5 %) типах карцином, тогда как при муцинозных (29,0 %) и светлоклеточных (41,7 %) формах экспрессия была менее выраженной. У 53 % пациенток с серозной карциномой нектин-4 был обнаружен в сыворотке крови, тогда как при светлоклеточном раке – лишь у 29 %, а при доброкачественных гинекологических заболеваниях – у 16 % пациенток. Примечательно, что у пациенток с опухолями низкого злокачественного потенциала (англ. low malignant potential, LMP) уровень нектина-4 был незначительным или отсутствовал вовсе. Средняя концентрация нектина-4 в сыворотке при серозном раке достигала 3,7 нг/мл, тогда как при доброкачественных процессах – лишь 0,6 нг/мл [14].

Показатели чувствительности и специфичности при анализе ROC-кривой (англ. receiver operating characteristic) также свидетельствовали о диагностической значимости маркера: чувствительность составила 53 %, положительная прогностическая ценность (англ. positive prognostic value, PPV) – 77 %, специфичность – 84 %, а отрицательная прогностическая ценность (англ. negative prognostic value, NPV) – 64 %. Интересно, что более интенсивная экспрессия нектина-4 наблюдалась при опухолях низкой степени злокачественности, однако при бинарной оценке (наличие/отсутствие окрашивания) достоверных различий по стадиям заболевания и гистологическим подтипам не зафиксировано. Более высокая концентрация нектина-4 в асцитной жидкости по сравнению с сывороткой позволяет предположить, что асцит может служить более информативной биологической средой для оценки уровня данного биомаркера [14].

Результаты исследования E.S. Nabih с соавт., включившего 39 пациенток с РЯ, подтвердили диагностическую и прогностическую ценность нектина-4 [34]. В сравнении с контрольными группами (здоровыми и доброкачественными), уровень экспрессии NECTIN4 (на уровне мРНК и растворимого белка) был статистически значимо выше (p < 0,001). На поздних стадиях заболевания экспрессия была значительно выше как по уровню мРНК, так и по сывороточному белку (p < 0,0001). Комбинированный анализ с раковым антигеном СА-125 (англ. cancer antigen 125, СА-125), показал, что нектин-4 повышает диагностическую чувствительность. Более того, при высоких уровнях СА-125 в сыворотке крови и наличии доброкачественных патологий нектин-4 отсутствовал, что повышает его селективность в рамках онкомаркерной панели [14].

D. Klinkebiel с соавт. подчеркнули, что HGSOC может происходить из серозной интраэпителиальной карциномы фаллопиевой трубы (англ. serous tubal intraepithelial carcinoma, STIC) [35], что дает основания предполагать диагностическую ценность нектина-4 и для выявления ранних форм тубулярного рака [36]. С. Rogmans с соавт. обнаружили, что 84 % пациенток с низким уровнем СА-125 при HGSOC имели повышенные уровни нектина-4, что демонстрирует его перспективность как независимого биомаркера [37].

Таким образом, текущие клинико-экспериментальные данные свидетельствуют о высокой прогностической и диагностической значимости нектина-4 при РЯ. Его сочетание с СА-125 позволяет не только повысить специфичность диагностики, но и достоверно дифференцировать доброкачественные и злокачественные процессы. Нектин-4 представляет интерес не только как биомаркер, но и как потенциальная мишень для таргетной терапии, направленной на подавление межклеточной адгезии и выживаемости опухолевых клеток. Перспективные результаты открывают новые горизонты для персонализированного подхода к лечению ЗНО яичников (табл. 1).

Нектин-4 при раке шейки матки: от молекулярных механизмов к клиническим перспективам / Nectin-4 in cervical cancer: from molecular mechanisms to clinical perspectives

Несмотря на значительный прогресс в области профилактики РШМ за счет внедрения вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ) и регулярного скрининга (в частности, мазка по Папаниколау), это заболевание продолжает оставаться одной из ведущих причин онкологической смертности у женщин [4].

Несмотря на то что роль нектина-4 при РШМ изучена менее глубоко, чем при опухолях яичников, последние исследования выявили его участие в пролиферации, ангиогенезе, устойчивости к терапии и злокачественном поведении стволовых опухолевых клеток.

Исследование А. Nayak с соавт. продемонстрировало, что ингибирование нектина-4 с использованием наноформулированного хинакрина (англ. nanoformulated quinacrine, NQC) значительно снижает пролиферативную активность и усиливает повреждение ДНК в стволовых клетках РШМ [38]. Экспрессия фосфорилированной формы гистона H2AX (анл. phosphorylated form of histone H2AX, γH2AX) – маркера двухцепочечного разрыва ДНК – оказалась повышенной, что указывает на участие нектина-4 в репарации ДНК и выживаемости опухолевых клеток. Особенно примечательно, что гиперэкспрессия нектина-4 была характерна для наиболее агрессивных субпопуляций клеток.

Установлено, что нектин-4 активирует базовый путь эксцизионной репарации (англ. base excision repair, BER), критически важный для поддержания геномной стабильности в опухолевых клетках. Его ингибирование приводит к активации апоптотического каскада и гибели опухолевых клеток [38]. В работе S. Chatterjee с соавт. была уточнена функциональная значимость отдельных доменов нектина-4: цитоплазматический эндодомен преимущественно локализуется в ядре, где он способствует BER-регуляции; эктодомен участвует в ангиогенезе; а функция трансмембранного домена остается менее определенной [25]. Подобные функции были ранее описаны и для опухолей полости рта [39].

Выявлена также роль нектина-4 в формировании лекарственной резистентности. Его гиперэкспрессия коррелирует с устойчивостью к 5-фторурацилу (5-ФУ), часто используемому химиотерапевтическому агенту при РШМ и колоректальном раке. Линии клеток, устойчивых к 5-ФУ, демонстрировали повышенную инвазивность, подвижность и метастатический потенциал [40].

Хинакрин, ингибирующий активность ADAM17 (англ. tumor necrosis factor-α converting enzyme, TACE), фермента, расщепляющего эктодомен нектина-4, а также активатора сигнального пути NOTCH, показал способность снижать экспрессию нектина-4 более чем в 6 раз в устойчивых к 5-ФУ клетках. При этом отмечалось снижение инвазии, миграции, способности к сфероидному росту и пролиферации опухолевых клеток. Кроме того, блокада транслокации эндодомена в ядро препятствовала репарации ДНК и росту опухолевой массы [38].

В последующем исследовании А. Nayak с соавт. было показано, что нанохинакрин обладает повышенной избирательной токсичностью в отношении злокачественных, но не нормальных клеток, индуцируя апоптоз путем ингибирования сигнального пути гомолог 1 онкогена, ассоциированного с глиомой (англ. glioma-associated oncogene homolog 1, GLI-1) – важного регулятора сохранения опухолевых стволовых клеток [41]. Экспрессия компонентов этого каскада (в том числе GLI) снижалась в дозозависимой манере, указывая на системное подавление клеточной репарации и роста.

Параллельно с исследованиями маломолекулярных ингибиторов в фокусе внимания оказываются и подходы на основе моноклональных антител. В Китае была инициирована I/II фаза клинических испытаний препарата 9MW2821 – первого в мире ADC, специфичного к нектину-4, разработанного для терапии РШМ. Препарат продемонстрировал высокую эффективность и удовлетворительный профиль безопасности, что позволило в феврале 2024 г. присвоить ему статус ускоренного одобрения FDA для лечения метастатического или рецидивирующего плоскоклеточного рака пищевода [42][43].

Помимо 9MW2821, в США в Комплексном онкологическом центре Университета Южной Калифорнии (Norris Cancer Center) проводится первая фаза клинических испытаний препарата ADRX-0706 – ADC, нацеленного на нектин-4, для лечения различных солидных опухолей, включая уротелиальную карциному, РШМ, РЯ, РМЖ и немелкоклеточный рак легкого [44].

С учетом глобальной распространенности РШМ и проблем резистентности к существующей терапии, разработка и внедрение новых таргетных подходов, включая NQC, 9MW2821 и ADRX-0706, представляется крайне актуальной. Хотя пока необходимы дополнительные клинические исследования для окончательной валидации этих методов, данные последних лет убедительно демонстрируют значимость нектина-4 как ключевого биомаркера злокачественной трансформации и как перспективной терапевтической мишени (табл. 2). До тех пор важнейшими стратегиями профилактики заболевания остаются широкое распространение вакцинации против ВПЧ и доступ к программам регулярного скрининга, обеспечивающим снижение заболеваемости и смертности от РШМ во всем мире.

Нектин-4 при раке эндометрия: молекулярные механизмы и клинико-диагностические перспективы / Nectin-4 in endometrial cancer: molecular mechanisms and clinical and diagnostic prospects

Рак эндометрия (или рак тела матки) представляет собой наиболее распространенное гинекологическое злокачественное новообразование. В России за последние 18 лет произошло увеличение количества случаев РЭ на 62,5 %, рост заболеваемости – на 57,9 % и распространенности – на 72,8 % [2]. Подавляющее большинство случаев обусловлено опухолями, происходящими из эпителия эндометрия – внутреннего слизистого слоя матки [45]. Главным фактором риска для женщин без наследственной предрасположенности является хроническое воздействие повышенных концентраций эстрогенов, приводящее к неконтролируемой пролиферации эндометриальных клеток [46].

К экзогенным источникам эстрогенов относятся препараты, содержащие эстрогены без прогестагенов, – оральные контрацептивы; в частности препараты, относящиеся к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов, такие как тамоксифен, обладают пролиферативным действием на эндометрий [46]. Эндогенное повышение уровня эстрогенов может быть следствием ожирения, ановуляторных циклов (например, при синдроме поликистозных яичников), опухолей, секретирующих эстроген, нарушений менструального цикла (раннее менархе, поздняя менопауза), а также отсутствия родов. При ожирении синтез эстрогенов увеличивается за счет ароматизации андрогенов в жировой ткани, а гиперинсулинемия снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны, что увеличивает уровень свободного эстрогена [47][48].

Хотя прямая связь между нектином-4 и эстрогеновыми рецепторами в ткани эндометрия пока не подтверждена, исследование L. Wang с соавт. на модели рака желчного пузыря показало, что активация эстроген-связанного рецептора альфа (англ. estrogen-related receptor alpha, ERRα) индуцирует экспрессию NECTIN4 [49]. Нокаут гена ERRα сопровождался снижением уровня экспрессии нектина-4, а подавление самого нектина-4 блокировало пролиферацию, миграцию и инвазию опухолевых клеток, вызванную активированным ERRα. Поскольку ERRα также вовлечен в пролиферацию клеток при карциноме эндометрия [50], можно предположить аналогичный каскад в тканях эндометрия. Для уточнения этой гипотезы требуются дополнительные исследования.

H.K. Chang с соавт. провели исследование, целью которого было оценить потенциал нектина-4 как диагностического маркера РЭ [51]. Авторы сравнили экспрессию нектина-4 в опухолевой ткани и прилежащих нормальных тканях, установив высокие диагностические характеристики: чувствительность – 82,81 %, специфичность – 95,4 %. Это свидетельствует о возможности использования NECTIN4 в качестве высокоинформативного молекулярного маркера при верификации диагноза.

Кроме того, авторы исследовали связь экспрессии нектина-4 с различными молекулярными и гистологическими параметрами, включая дефицит систем репарации несоответствий (англ. mismatch repair, MMR), мутации в генах-супрессорах опухолей (p53, p16), гормональный рецепторный статус, инвазию в лимфоваскулярное пространство (англ. lymphovascular invasion, LVSI) и микросателлитную нестабильность (англ. microsatellite instability, MSI). Наиболее значимая корреляция была обнаружена между гиперэкспрессией нектина-4 и дефицитом белков MSH2 и MSH6 – компонентов системы MMR [51]. Связь между нарушением MMR и экспрессией нектина-4 ранее была показана при уротелиальных карциномах [52][53], а настоящее исследование расширяет область действия этого молекулярного механизма на карциному эндометрия.

H.K. Chang с соавт. также продемонстрировали, что у пациенток с дефицитом MSH2/MSH6 высокая экспрессия нектина-4 ассоциировалась со снижением выживаемости без прогрессирования заболевания (англ. progression-free survival, PFS) (отношение рисков = 9,025; p = 0,0286), что позволяет рассматривать нектин-4 в качестве прогностического маркера в данной подгруппе [51].

Дополнительную роль нектина-4 в патогенезе эндометриального рака подтверждает работа G. Dixit с соавт., в которой рассмотрено участие металлопротеиназы ADAM17 в активации сигнального пути NOTCH и индуцировании биоактивных форм нектина-4 [54]. Установлено, что мутации-драйверы в рецепторе фактора роста фибробластов 2 (англ. fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2) активируют ADAM17, что приводит к увеличению продукции EGFR (англ. epidermal growth factor receptor)-лигандов, усилению аутокринной стимуляции и росту опухоли. При этом дефицит ADAM17 коррелировал с пониженным уровнем маркера пролиферативной активности опухолевой клетки пролиферации Ki-67, что свидетельствует о его ключевой роли в клеточной динамике опухолей. Эти данные дополнительно подчеркивают участие нектина-4 в сигнальных путях, критически значимых для прогрессирования карциномы эндометрия.

Таким образом, совокупность доступных данных свидетельствует о многофакторной роли нектина-4 в канцерогенезе РЭ (табл. 3). Он обладает как диагностическим, так и прогностическим потенциалом, особенно в подгруппах с нарушением системы репарации несоответствий. В связи с этим представляется целесообразным продолжение исследований, направленных на оценку эффективности ингибирования нектина-4 как таргетной терапии, а также на разработку комбинированных панелей молекулярных маркеров, включая нектин-4, для персонализированного подхода к диагностике и лечению опухолей тела матки.

Нектин-4 при опухолях влагалища, вульвы и фаллопиевых труб: перспективы изучения редких форм гинекологического рака / Nectin-4 in vaginal, vulvar and fallopian tube tumors: prospects for studying rare forms of gynecological cancer

Несмотря на существенные успехи в изучении молекулярных маркеров при распространенных формах гинекологических ЗНО, роль нектина-4 при раке влагалища, вульвы и маточных (фаллопиевых) труб до настоящего времени остается практически неисследованной. Это связано, в первую очередь, с крайне низкой частотой встречаемости данных заболеваний в популяции, что существенно ограничивает объем клинических и молекулярно-генетических наблюдений.

Так, первичный рак фаллопиевых труб составляет лишь 0,1–1,8 % от общего числа гинекологических ЗНО [55], в то время как доля опухолей вульвы и влагалища оценивается соответственно в пределах 2–5 % [56]. Эти патологии, как правило, характеризуются неспецифической клинической симптоматикой, включающей ациклические кровотечения, патологические выделения и тазовую боль, что часто приводит к диагностике уже на стадии распространения заболевания. На момент постановки диагноза у части пациенток метастатический процесс может уже захватывать шейку матки, яичники, эндометрий и даже отдаленные органы – толстую кишку, молочную железу, поджелудочную железу [57].

Особенно сложной является предоперационная диагностика первичного рака маточных труб. По данным литературы, диагностическая точность на этапе до хирургического вмешательства варьирует от 0 до 10 %, что делает своевременное выявление заболевания практически невозможным [55]. В отношении карциномы влагалища также отмечается высокая доля бессимптомных течений: около 20 % случаев выявляются случайно – при профилактическом гинекологическом осмотре или в рамках скрининга на РШМ [57].

С учетом трудностей верификации диагноза и отсутствия специфических биомаркеров, нектин-4 может представлять интерес как молекула, обладающая диагностическим потенциалом для раннего обнаружения этих редких форм гинекологического рака. Однако на сегодняшний день опубликованные данные, непосредственно подтверждающие участие нектина-4 в патогенезе или диагностике рака влагалища и вульвы, отсутствуют.

Отдельное внимание уделяется возможной роли нектина-4 в первичных опухолях фаллопиевых труб. В этом контексте изучается его потенциальная взаимосвязь с СА-125 – широко используемым биомаркером РЯ, который также демонстрирует повышенные уровни при опухолях трубного и перитонеального происхождения. Однако важным ограничением СА-125 остается его низкая специфичность: повышение уровня этого антигена возможно и при ряде доброкачественных состояний, включая менструацию, миому матки, а также при других злокачественных опухолях – РЭ, брюшины и печени [58].

На этом фоне нектин-4, характеризующийся более тканеспецифичной экспрессией в ряде злокачественных опухолей, включая РЯ, может потенциально служить более селективным биомаркером. Однако для подтверждения его диагностической значимости при раке фаллопиевых труб необходимы широкомасштабные проспективные исследования с участием соответствующих когорт.

Таким образом, при всей ограниченности существующих данных представляется целесообразным инициировать дальнейшие исследования, направленные на изучение экспрессии нектина-4 при редких формах гинекологических опухолей. Учитывая его вовлеченность в процессы клеточной адгезии, ангиогенеза, инвазии и лекарственной устойчивости в других типах рака, можно предположить, что нектин-4 также может играть патогенетически значимую роль и в этих ЗНО, открывая тем самым новые диагностические и терапевтические возможности.

Экстрагенитальная роль нектина-4 / Extragenital nectin-4 role

Нектин-4, известный как молекула клеточной адгезии и перспективный онкобиомаркер, привлекает внимание исследователей не только в контексте гинекологических ЗНО, но и как участник патогенеза ряда других гинекологических и акушерских патологий, включая эндометриоз, преэклампсию и экстрамаммарную болезнь Педжета. Современные данные свидетельствуют о его роли в диагностике и потенциально – в прогностической стратификации указанных состояний.

Эндометриоз / Endometriosis

Эндометриоз поражает от 10 до 15 % женщин репродуктивного возраста и представляет собой одну из основных причин хронической тазовой боли, дисменореи и бесплодия [59]. В исследовании R. Bedir с соавт., выполненном на базе Университета Реджепа Тайипа Эрдогана (Турция), была предпринята попытка определить, связана ли экспрессия нектина-4 с эндометриоидными поражениями [60]. С использованием иммуногистохимического анализа 60 образцов тканей от женщин с различными формами эндометриоза (общий, яичниковый, перитонеальный) и 20 контрольных образцов авторы установили статистически значимое повышение экспрессии нектина-4 в каждой из исследованных групп (p < 0,05). Примечательно, что повышение экспрессии нектина-4 отмечалось как в эктопической, так и в эутопической эндометриальной ткани.

Полученные результаты согласуются с данными М. Ballester с соавт., в исследовании которых были проанализированы 80 образцов эндометриоидных образований различной локализации [61]. Анализ продемонстрировал схожую картину гиперэкспрессии нектина-4 в пораженных и непораженных тканях у женщин с диагнозом эндометриоза. Исследователи также предположили, что функциональная активность нектина-4 в данных условиях может быть сопоставима с механизмом действия матриксных металлопротеиназ, способствуя инвазии эндометриоидных клеток.

Преэклампсия / Preeclampsia

Роль нектина-4 в плацентарных структурах также получила подтверждение. Согласно данным М. Ito с соавт., гиперэкспрессия нектина-4 в синцитиотрофобласте может быть вовлечена в патогенез преэклампсии – одного из наиболее опасных осложнений беременности [62]. H. Yoshizawa с соавт. провели исследование, в котором сравнивали уровень нектина-4 в сыворотке крови у 41 женщины с преэклампсией и 48 беременных из контрольной группы. С использованием ELISA было установлено, что пороговое значение 838 пг/мл позволяет достичь чувствительности 78 % и специфичности 77,1 % для выявления преэклампсии (AUC = 0,833). Особенно выраженной была диагностическая ценность при раннем начале преэклампсии (до 34 недель гестации).

Также была выявлена положительная корреляция между уровнем нектина-4 и значениями артериального давления (систолическое: r = 0,54; диастолическое: r = 0,56; p < 0,01), что подчеркивает связь данного маркера с тяжестью сосудистого компонента заболевания. Однако не было установлено достоверной ассоциации между уровнем нектина-4 и массой тела новорожденного, что указывает на ограниченную прогностическую ценность в отношении плацентарной недостаточности и задержки роста плода [63].

Экстрамаммарная болезнь Педжета / Extramammary Paget's disease

Экстрамаммарная болезнь Педжета – редкий тип аденокарциномы кожи, чаще поражающий аногенитальную область у женщин пожилого возраста [64]. В ретроспективном когортном исследовании М. Murata с соавт., проведенном в Японии, изучалась экспрессия нектина-4 у 110 пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом. Иммуногистохимический анализ показал, что пациенты с низким уровнем экспрессии нектина-4 обладали значимо лучшими показателями выживаемости, специфичной для заболевания (отношение рисков = 0,19; p = 0,021). Эти данные позволили авторам выдвинуть гипотезу о прогностической роли нектина-4 при данной патологии [65].

Тем не менее исследование имело ряд ограничений, включая смещение по полу: мужчины составляли 63 % выборки и демонстрировали значительно более высокую экспрессию нектина-4 (отношение шансов = 3,08; p = 0,014). Это поднимает вопрос о возможных половых различиях в патогенезе и клиническом течении заболевания, ассоциированного с нектином-4.

Нектин-4 представляет собой универсальный биомаркер, участвующий в патогенезе широкого спектра гинекологических и акушерских состояний. В условиях эндометриоза он может способствовать инвазии и устойчивости эктопических клеток, при преэклампсии выступать в качестве раннего сывороточного маркера, а при экстрамаммарной болезни Педжета служить индикатором прогноза. Несмотря на многообещающие результаты, необходимы дальнейшие исследования для установления механистической роли нектина-4 в каждой из этих патологий и оценки его применимости в клинической практике.

Перспективы на будущее / Future prospects

Учитывая стремительное расширение представлений о роли нектина-4 в патогенезе гинекологических ЗНО, он по праву рассматривается как перспективная мишень – молекула, одновременно пригодная для диагностики, прогностической стратификации и таргетной терапии. В ближайшие годы научное внимание будет сосредоточено на решении ряда ключевых задач, направленных на клиническую валидацию и внедрение нектина-4 в рутинную онкологическую практику.

Прежде всего, необходимо определить оптимальную биологическую среду для оценки экспрессии нектина-4. Современные исследования показывают, что его уровень может быть определен как в сыворотке крови, так и в асцитической жидкости. Однако отсутствуют систематические сопоставления диагностической информативности этих матриц. Выбор наиболее чувствительной и специфичной среды критически важен как для раннего выявления опухолевого процесса, так и для мониторинга эффективности терапии.

Особого внимания заслуживает изучение роли нектина-4 в редких формах гинекологических опухолей – раке влагалища, вульвы и фаллопиевых труб. На сегодняшний день прямые данные по экспрессии нектина-4 в этих нозологических формах практически отсутствуют, что обусловлено их низкой распространенностью. Тем не менее с учетом биологической аналогии с эпителиальными опухолями шейки матки и яичников можно предположить наличие патогенетических пересечений, требующих верификации в рамках мультицентровых исследований.

Продолжающиеся клинические испытания препаратов на основе моноклональных антител против нектина-4 (таких как 9MW2821 и ADRX-0706) уже демонстрируют клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности. Эти результаты формируют основу для включения анти-нектин-4 терапии в комплексные схемы лечения гинекологических опухолей, особенно в рефрактерных и поздних стадиях заболевания. Будущие исследования должны быть направлены на уточнение показаний, определение порогов экспрессии для отбора пациентов и оценку эффективности в сочетании с существующими химио- и иммунотерапевтическими подходами.

Параллельно требуется дальнейшее изучение функциональной роли нектина-4 в негинекологических, но связанных с репродуктивным здоровьем патологиях. Уже продемонстрирована его вовлеченность в патогенез эндометриоза и преэклампсии, что открывает возможности использования нектина-4 в качестве биомаркера в акушерстве и репродуктологии. В частности, его участие в процессах клеточной инвазии и межклеточной адгезии может объяснять особенности инвазивного роста эндометриоидных очагов или нарушения трофобластической инвазии при гестационных осложнениях.

Кроме того, перспективным направлением является интеграция нектина-4 в состав многофакторных молекулярных панелей. В комбинации с уже используемыми биомаркерами, такими как CA-125, человеческий эпидидимальный белок 4 (англ. human epididymis protein 4, HE4), p16, рецепторы стероидных гормонов и маркеры MMR-системы, нектин-4 может повысить точность стратификации риска, улучшить диагностику на ранних стадиях и способствовать более персонализированному подходу к лечению.

Таким образом, нектин-4 представляет собой универсальную молекулу с высоким трансляционным потенциалом. Его дальнейшее изучение в рамках мультидисциплинарных исследований позволит не только углубить понимание молекулярных механизмов опухолевого роста, но и существенно повлиять на клинические исходы лечения гинекологических и репродуктивных заболеваний у женщин.

Заключение / Conclusion

Нектин-4, принадлежащий к семейству молекул клеточной адгезии IgSF, представляет собой важный биомолекулярный компонент, активно участвующий в прогрессии гинекологических ЗНО. Его роль в усилении пролиферации, инвазии и формировании химиорезистентных сфероидов делает его значимой мишенью для современных диагностических и терапевтических стратегий.

Данные многочисленных исследований подтверждают диагностическую и прогностическую ценность нектина-4 при таких опухолях, как серозный рак яичников, карцинома эндометрия, РШМ. Повышенные уровни мРНК и сывороточного нектина-4 демонстрируют высокую чувствительность и специфичность, особенно в условиях поздних стадий заболевания, а также коррелируют с мутациями в системе репарации ДНК и снижением выживаемости без прогрессирования.

Терапевтический потенциал нектина-4 также подтверждается доклиническими и клиническими данными: применение нанохинакрина и таргетных антитело-лекарственных конъюгатов (например, 9MW2821, ADRX-0706) демонстрирует эффективность в подавлении опухолевого роста и повышении чувствительности к химиотерапии.

Таким образом, нектин-4 является перспективной мишенью и заслуживает дальнейшего изучения для внедрения в персонализированные стратегии диагностики и лечения гинекологических опухолей.