Прогнозирование возникновения миомы матки у женщин репродуктивного возраста с помощью нейронной сети

Введение / Introduction

Лейомиома матки (ЛМ) занимает лидирующие позиции в структуре заболеваний женских половых органов, находясь на втором месте среди всех гинекологических заболеваний [1]. Распространенность ЛМ составляет от 20 до 77 %, а число диагностированных случаев – 40–60 % в возрасте от 20 до 35 лет и 70–80 % среди женщин старше 50 лет. Результаты исследования Global Breden of Disease, которое проводилось в период с 1990 г. по 2019 г. и охватило более 200 стран мира, показали увеличение количества случаев заболеваемости ЛМ с 5,8 млн в 1990 г. до 9,6 млн в 2017 г. [2]. При этом доля женщин с ЛМ, у которых есть клинические проявления (от одного или нескольких симптомов), варьирует в зависимости от ее размера и локализации узлов и по разным данным составляет в среднем до 60 % женщин [3–5], а у 53,7 % имеются симптомы достаточно серьезные, оказывающие влияние на трудоспособность [6]. Таким образом, рост числа случаев ЛМ и ее «омоложение» становится обременительным для пациентов и государства с точки зрения снижения качества жизни, производительности труда и стоимости лечения.

Важным аспектом являются механизмы влияния ЛМ на фертильность: каждая пятая женщина с ЛМ сталкивается с бесплодием, а среди пациенток с первичным бесплодием ЛМ обнаруживают у каждой третьей [7].

В настоящее время применяется множество органосохраняющих методов лечения. У женщин в возрасте до 40 лет с целью сохранения репродуктивной функции методом выбора является миомэктомия, частота которой колеблется в разных регионах от 15,8 до 86 %. При симптоматических ЛМ также может быть выполнена эмболизация маточных артерий (ЭМА), которая обеспечивает снижение объема менструальных кровотечений на 85–94 %, частоты дисменореи – у 77–79 % пациентов, уменьшение среднего объема матки – у 30–60 % женщин и улучшение качества жизни – у 95% [8][9]. Но А.Н. Стрижаков с соавт. (2011) подчеркивают стабильность ядра миоматозного узла при условии полной ишемии опухолевого образования [10]. Таким образом, и после консервативной миомэктомии и после ЭМА риск рецидивов ЛМ и последующих вмешательств является значительным – от 7 до 25 % женщинам требуется повторная операция в течение 2 лет после миомэктомии, от 15 до 32 % – после ЭМА [9][11].

Фармакотерапия при ЛМ тоже имеет свои особенности и в большей степени является лишь вспомогательным методом. Систематический обзор сообщает, что в исследованиях, в которых женщинам назначалась лекарственная терапия ЛМ в качестве альтернативы хирургическому лечению, 60 % пациенток перенесли операцию в течение 2 лет после этого [12]. А.Н. Стрижаков с соавт. (2011) в своей работе объясняют это формированием в миоме локальных независимых механизмов пролиферации опухоли [10]. Таким образом, ЛМ способна поддерживать свой потенциал к росту даже в отсутствие гормональной стимуляции. Сегодня активно исследуется эффективность применения селективного модулятора прогестероновых рецепторов (СМПР) в лечении ЛМ. Отечественные исследователи задаются вопросом вероятности рецидива и долгосрочной безопасности использования СМПР как альтернативы хирургическим методам [13]. К тому же многие из этих препаратов имеют значительный профиль побочных эффектов, который ограничивает продолжительность лечения; также метод финансово обременителен для пациента.

Таким образом, совокупность патогенетических механизмов развития ЛМ крайне снижает шансы успешного лечения заболевания с помощью любых консервативных и органосберегающих хирургических методов.

На сегодня единственным эффективным методом лечения ЛМ является тотальная гистерэктомия [14][15]. Согласно аналитическому обзору, выполненному B.J. Borah (2017), гистерэктомия была проведена у 82,2 % женщин с ЛМ в возрасте от 18 до 54 лет [16]. В Российской Федерации этот показатель составляет 50–70 % от общего числа заболеваний матки, из них 30 % приходится на пациенток репродуктивного возраста [6]. Несмотря на эффективность радикального лечения, оно имеет отдаленные последствия, и одна только гистерэктомия (без овариоэктомии) была связана с увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, пролапсов и ухудшением когнитивных функций, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона [12]. По оценкам, в США ежегодные прямые затраты на гистерэктомию составляли от 0,78 до 3,5 млрд долларов, а затраты, связанные со снижением производительности труда, варьировались от 0,55 до 9,35 млрд долларов в год. Расходы на здравоохранение и связанные с ними косвенные издержки, такие как потеря денежного дохода из-за инвалидности и временного отсутствия на работе, создавали значительное социальное и экономическое бремя [17].

Сегодня наибольший интерес представляет изучение методов прогнозирования возникновения патологии и поиск точек приложения. Этот вопрос в современной научной литературе освещен недостаточно. Этиология и патогенез ЛМ много десятилетий являются предметом непрекращающихся дискуссий и интенсивных исследований. До настоящего времени проблема определения основы взаимосвязи между выделенными факторами риска и развитием ЛМ остается открытой [7]. Гормональные нарушения, генетическую предрасположенность рассматривают в качестве причин ЛМ, но точная этиология заболевания не установлена, методы прогнозирования отсутствуют, а число новых выявленных случаев не имеет тенденции к снижению [18].

Искусственный интеллект (ИИ) – революционная технология, которая может быть эффективно внедрена в область акушерства и гинекологии и в настоящее время позиционируется как важная часть клинической практики. Постепенно ИИ, медицинская информатика внедряются в медицину в качестве метода для диагностики заболеваний, обработки снимков, статистического анализа, прогнозирования заболеваний и осложнений. Данная инновация обладает большим потенциалом для применения в здравоохранении [19][20]. Работ по применению нейросетевого анализа в прогнозировании ЛМ в базах научных публикаций на момент написания данной работы нами не найдено.

Цель: создать модель прогноза возникновения ЛМ на основе анализа факторов риска с помощью нейронной сети и оценить ее прогностические характеристики.

Материалы и методы/ Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

В период с 2022 г. по 2024 г. на базе кафедры акушерства и гинекологии № 2 ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России и гинекологического отделения ГБУЗ «Республиканская клиническая больница имени Г.Г. Куватова» выполнено ретроспективное исследование 209 пациенток в возрасте 20–47 лет. Изучение причинно-следственной связи факторов риска с возникновением ЛМ осуществлялось с помощью аналитического исследования «случай–контроль». Сформированы 2 группы исследования: группа 1 (основная) – пациентки с ЛМ (n = 106); группа 2 (контрольная) – пациентки, чей гинекологический анамнез не был отягощен данным заболеванием (n = 103).

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения в основную группу: репродуктивный возраст; наличие миоматозных узлов; наличие информированного добровольного письменного согласия.

Критерии включения в контрольную группу: репродуктивный возраст; отсутствие миомы матки; наличие информированного добровольного письменного согласия.

Критерии исключения: перименопаузальный период; рак тела матки, шейки матки, яичников или молочной железы; беременность; лактация; кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с ЛМ; аденомиоз; острые инфекционные заболевания; отказ от участия в исследовании.

Методы исследования / Study methods

В данной работе применялся комплексный подход, включающий социологические, клинические, лабораторные, инструментальные и современные статистические методы исследования. В клинические методы исследования вошли изучение особенностей анамнеза заболевания, клинических проявлений, наследственности, особенностей менструальной, половой и репродуктивной функции, наличие гинекологических и соматических заболеваний, профессиональных вредностей, образа жизни, измерение антропометрических данных (рост, масса тела). Результаты лабораторных и инструментальных исследований, внесенные в работу, были получены в ходе ежегодного медицинского осмотра и диспансеризации населения.

На основании оценки полученных результатов обследования пациенток определены следующие факторы риска: модифицируемые, немодифицируемые, потенциально модифицируемые. После предварительной обработки данных проведен количественный анализ степени влияния факторов риска.

Методы статистического анализа / Statistic alanalysis

Для статистической обработки данных применяли программу SPSS Statistics Version 25.0 (IBM, США). Оценку данных проводили с использованием метода описательной статистики и непараметрических критериев. Для проверки гипотезы о распределении параметров в двух группах пациенток применяли непараметрический критерий Колмогорова–Смирнова. Признаки выражали в виде абсолютных чисел (n), относительных величин (%), среднего арифметического (М), стандартного отклонения (SD), медианы (Ме) и межквартильного диапазона [Q₁; Q₃]. Сравнение выборок проводили с помощью U-критерия Манна–Уитни–Уилкоксона и критерия χ² Пирсона. Различия оценивали как значимые при вероятности ошибки р < 0,05. Оценивали разброс данных с помощью расчета 95 % доверительного интервала (ДИ).

Для разработки модели, позволяющей прогнозировать развитие ЛМ, использовали встроенный модуль Neural Networks программы SPSS Statistics Version 25.0 (IBM, США). В основе лежал метод многослойного перцептрона. Важность факторов определяли нейросетевым анализом данных. Выделенные параметры анализировали в программе для получения оценки вероятности развития ЛМ. Прогностическую ценность определяли с помощью ROC-анализа. Информативность модели оценивали путем определения специфичности и чувствительности.

Результаты / Results

Клинико-анамнестическая характеристика / Clinical and anamnestic characteristics

Проведен сравнительный анализ между группами «случай» и «контроль» на основании данных анамнеза, результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований (табл. 1). Медианный возраст пациенток группы 1 составил 40,0 [ 36,0; 45,0] лет, в группе 2 – 34,0 [ 31,0; 38,0] года (р < 0,001). Результаты не показали положительного влияния на возникновение ЛМ следующих факторов: места проживания, семейного положения, образования, физической активности, наличия вредных привычек (курение, употребление алкоголя). Ожирение у пациенток группы 1 было зафиксировано в 25,5 % случаев, тогда как в группе 2 – у 6,8 % пациенток (р < 0,001).

Средний размер матки у пациенток группы 1 соответствовал 8,0 [ 7,0; 10,0] неделям беременности, возраст первичного выявления ЛМ – 34,5 [ 30,0; 41,0] года, длительность заболевания – 3,0 [ 1,0; 5,5] года, количество миоматозных узлов – 2,0 [ 1,0; 3,0], их размер составлял 34,0 [ 22,0; 49,0] мм.

Данные акушерско-гинекологического анамнеза и результаты лабораторных исследований представлены в таблице 2.

Прогностическая модель возникновения лейомиомы матки / Prognostic model for emerging uterine leiomyoma

Для разработки прогностической модели возникновения ЛМ применяли метод многослойного перцептрона. Он представляет собой тип искусственной нейронной сети, формируемой из нескольких уровней искусственных нейронов, организованных минимум в 3 слоя. В этой архитектуре информация перемещается исключительно в одном направлении – от входного слоя к выходному. На выходном уровне располагаются нейроны, отвечающие за окончательный прогноз. Метод является одним из способов достижения более высоких показателей точности результатов. Увеличение количества слоев в сети способствует повышению точности результатов. При обработке информации входные данные передаются последовательно через каждый слой, формируя итог как результат разности между ответами.

Нейросетью отобраны 12 параметров, имевших статистически значимые различия при сравнении групп исследования – индекс массы тела (ИМТ), возраст менархе, число абортов и самопроизвольных выкидышей, возраст первых родов, артериальная гипертензия (АГ), наличие доброкачественных новообразований яичников, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) в анамнезе, уровень антимюллерова гормона (АМГ), количество беременностей, содержание холестерина и глюкозы в крови. Число входных нейронов составило 36 единиц.

Для наибольшей точности прогноза (наличия или отсутствия ЛМ), помимо входного и выходного слоев, в архитектуру многослойного перцептрона было включено 2 скрытых слоя. Количество нейронов в них составило 7 и 5 соответственно. Сигмоидная функция активации была применена в обоих скрытых слоях и в выходном слое, что позволило преобразовать значения в диапазон (0; 1), что соответствует изначальному дизайну исследования. В качестве функции ошибки выступала сумма квадратов. Выходной слой содержал 2 целевые (зависимые) переменные (ЛМ есть/нет). Архитектура разработанной нейронной сети представлена на рисунке 1.

Анализ факторов риска возникновения лейомиомы матки / Analysis of risk factors for uterine leiomyoma development

Из 106 пациенток, которые имели ЛМ, результат расчета оказался положительным у 96 (90,6 %) пациенток, отрицательным – у 10 (9,4 %). Из 103 пациенток, которые не имели ЛМ, результат расчета оказался отрицательным у 97 (94,2 %) пациенток, положительным – у 6 (5,8 %). Точность прогноза разработанной модели составила 92,3 %, чувствительность – 90,6 %, специфичность – 94,2 %. Прогностическая ценность подтверждена с помощью ROC-анализа – площадь под кривой составила 0,93 (95 % ДИ = 0,91–0,94; р < 0,001) (рис. 2). Учитывая точность прогноза, превышающую 90 %, можно полагать, что разработанная нейронная сеть обладает достаточным функционалом.

Важность факторов риска (независимых переменных) в прогнозировании ЛМ представлена на рисунке 3. Наиболее значимыми в структуре влияния на возникновение опухоли оказались уровни холестерина (15 %) и глюкозы (15 %), возраст первых родов (13 %), количество беременностей (11 %), повышенный ИМТ (9 %) и артериальная гипертензия (9 %). Обозначение доли влияния каждого фактора риска в общей системе позволит эффективно применять приемы управления рисками и персонализировать профилактические мероприятия.

В ходе проведенного исследования из 63 исследованных факторов риска для нейросетевого анализа отобрано 36 параметров; программой многослойного перцептрона выделено 12 факторов, имевших статистически значимые различия при сравнении 2 групп исследования и являющиеся наиболее важными в прогнозировании ЛМ.

Немодифицируемыми факторами риска (НМФР), ассоциированными с ЛМ, оказались следующие: раннее менархе (≤ 12 лет): в группе 1 данный фактор наблюдался у 27,3 % женщин, в группе 2 – у 12,6 % (p = 0,02); возраст первых родов старше 30 лет – у 11,3 % против 1,9 % соответственно (р < 0,001); количество беременностей ≥ 3 – у 59,4 % против 27,1 % соответственно (р < 0,001); медицинских абортов – 2 и более аборта в группе 1 у 31,1 % женщин против 11,6 % в группе 2 (р < 0,001); самопроизвольных абортов – у 25,5 % против 12,6 % соответственно (р = 0,03); наличие ЭКО в анамнезе – у 16,0 % против 6,9 % соответственно (р = 0,03); снижение овариального резерва (уровень АМГ менее 1,2 нг/мл) – у 26,4 % против 12,6 % соответственно (р = 0,01).

Наибольший интерес представляли модифицируемые (МФР) и потенциально-модифицирумые факторы риска (ПМФР). Сюда вошли следующие факторы: повышенный ИМТ (≥ 25 кг/м²), который наблюдался у 52,9 % женщин группы 1 и у 30,1 % группы 2 (р < 0,001); наличие АГ у 19,8 % против 3,9 % соответственно (р < 0,001); доброкачественные новообразования яичников – у 17,0 % против 4,9 % соответственно (р < 0,001); содержание холестерина (≥ 4,8 ммоль/л) – у 50 % против 33 % соответственно (р < 0,001) и глюкозы (≥ 4,9 ммоль/л) – у 52,8 % против 26,2 % соответственно (р < 0,001).

Таким образом, из 12 выявленных факторов риска, выделенных нейросетевым анализом как наиболее значимые, 5 вошли в группу МФР и ПМФР. Эти факторы представляются наиболее актуальными ввиду возможности оказать на них прямое или непрямое воздействие, что доказывает значимость превентивного подхода к данному заболеванию

Обсуждение / Discussion

Несмотря на высокую распространенность ЛМ, доступные варианты медицинского лечения для женщин репродуктивного возраста ограничены. Сегодня требуется смена парадигмы подхода к заболеванию и разработка модели персонализированной как первичной, так и вторичной профилактики в зависимости от предполагаемых факторов риска [21]. В обзорной работе L.A. Wise и S.K. Laughlin-Tommaso (2016) указывается, что относительно немногие исследования выявили возможности первичной профилактики образования, результаты противоречивы, а большинство установленных факторов риска не могут быть изменены [22]. Основная проблема при изучении ЛМ заключается в том, что бóльшая часть опухолей бессимптомна, в результате чего упускается их ранняя диагностика; многие новообразования диагностируются лишь спустя годы от их возникновения, когда начинаются клинические проявления, что не позволяет адекватно использовать «окно возможности» для первичной профилактики [23].

Поиск МФР и точек приложения для профилактики ЛМ сегодня только начинается. В настоящее время не существует долгосрочного неинвазивного варианта лечения образований. Более глубокое понимание этиологии опухоли будет ключевым для разработки новых методов лечения и профилактики ЛМ [24]. Поэтому в настоящем исследовании, учитывая многообразие теорий патогенеза и развития опухоли, мы использовали нейросетевой анализ для выявления ключевых факторов риска. Точность прогноза разработанной модели составила 92,3 %, что доказывает перспективность данного метода для клинической практики. Такие технологии сегодня могут применяться в качестве инструмента скрининга с последующими стратегиями профилактики для женщин, подверженных риску развития ЛМ [25].

Заключение / Conclusion

Разработанная модель является эффективным инструментом прогноза возникновения лейомиомы матки (точность 92,3 %), использование которой в клинической практике позволит изменить устоявшуюся парадигму радикального лечения на превентивный подход.