Таксономическое разнообразие микробиомного кишечного ландшафта и его клиническое значение при привычном невынашивании беременности

Цель: изучение таксономического разнообразия микробиомного кишечного ландшафта во взаимосвязи с нейро-иммунно-гуморальными биомаркерами у пациенток с привычным невынашиванием беременности (ПНБ).

Материалы и методы. Проведено одномоментное сравнительное исследование с участием 55 беременных с ПНБ в анамнезе (основная группа) и 60 женщинами с физиологически протекающей беременностью (контрольная группа). Всем женщинам производили оценку сывороточных уровней фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), интерлейкина (англ. interleukin, IL) IL-17, кортизола и мелатонина с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Изучение таксономического состава кишечной микробиоты на уровне родов проводили методом секвенирования гена 16S рибосомальной РНК. Для оценки α-разнообразия сообщества использовали индексы Chao1, число обнаруженных таксонов (± SD; Sobs ) и показатель, демонстрирующий реальное количество таксонов (Abundance Coverage Estimator, ACE).

Результаты. Зафиксировано значимое снижение α-разнообразия бактериального сообщества у пациенток с ПНБ по данным индекса Chao1 (p = 0,014). Установлено значимое уменьшение представленности родов Bifidоbасtеrium (р < 0,001), Lаchnоsрirа (р = 0,032), Rоsеburiа (р = 0,003), Сорrососсus (р = 0,012) на фоне повышения Ruminоcоссus (р < 0,001) и Кlеbsiеllа (р = 0,002) у женщин с ПНБ. Выявлена положительная корреляция между численностью бактерий Ruminococcus и уровнем TNF-α (r = 0,49; p = 0,003), отрицательная корреляция между количеством Bifidobacterium и IL-17 (r= –0,54; p = 0,001), численностью Lachnospira и содержание кортизола (r = –0,46; p = 0,002), а также представленностью Coprococcus и уровнем мелатонина в сыворотке крови (r = –0,58; p = 0,028).

Заключение. Для пациенток с ПНБ характерны дисбиотические изменения микробиомного ландшафта. Обнаруженные статистически значимые корреляции некоторых представителей микробиоты с нейро-иммунно-гуморальных биомаркерами указывают на вовлеченность дисбиотических изменений кишечника в развитие иммунных нарушений и дисрегуляцию эпифизарно-гипофизарно-надпочечниковой оси, лежащих в основе патогенеза ПНБ.

1. Клинические рекомендации – Выкидыш (самопроизвольный аборт) – 2021-2022-2023 (19.01.2023). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2023. 25 с. Режим доступа: https://disuria.ru/_ld/12/1232_kr21O02O05MZ.pdf. [Дата обращения: 20.05.2024].

2. Полушкина Е.С., Шмаков Р.Г. Роль дидрогестерона в привычном невынашивании беменности. Медицинский совет. 2020;(3):74–7. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-3-74-77.

3. Григушкина Е.В., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю. и др. Патогенетические аспекты привычного невынашивания беременности. Вестник Ивановской государственной медицинской академии. 2021;26(2):30–6. https://doi.org/10.52246/1606-8157_2021_26_2_30.

4. Dai F.-F., Hu M., Zhang Y.-W. et al. TNF-α/anti-TNF-α drugs and its effect on pregnancy outcomes. Expert Rev Mol Med. 2022;24:e26. https://doi.org/10.1017/erm.2022.18.

5. Saifi B., Rezaee S.A., Tajik N. et al. Th17 cells and related cytokines in unexplained recurrent spontaneous miscarriage at the implantation window. Reprod Biomed Online. 2014;29(4):481–9. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.06.008.

6. Piccinni M.P., Raghupathy R., Saito S., Szekeres-Bartho J. Cytokines, hormones and cellular regulatory mechanisms favoring successful reproduction. Front Immunol. 2021;12:717808. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.717808.

7. Yang S.-L, Tan H.-X., Niu T.-T. et al. Kynurenine promotes the cytotoxicity of NK cells through aryl hydrocarbon receptor in early pregnancy. J Reprod Immunol. 2021;143:103270. https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103270.

8. Sha J., Liu F., Zhai J. et al. Alteration of Th17 and Foxp3+ regulatory T cells in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion before and after the therapy of hCG combined with immunoglobulin. Exp Ther Med. 2017;14(2):1114–18. https://doi.org/10.3892/etm.2017.4574.

9. Sheng J.A., Bales N.J., Myers S.A. et al. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis: development, programming actions of hormones, and maternal-fetal interactions. Front Behav Neurosci. 2021;14:601939. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2020.601939.

10. McCarthy R., Jungheim E.S, Fay J.C. et al. Riding the rhythm of melatonin through pregnancy to deliver on time. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;13(10):616. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00616.

11. Nepomnaschy P.A., Welch K.B., McConnell D.S. et al. Cortisol levels and very early pregnancy loss in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(10):3938–42. https://doi.org/10.1073/pnas.0511183103.

12. Palmer K.T., Bonzini M., Harris E.C. et al. Work activities and risk of prematurity, low birthweight and pre-eclampsia: an updated review with meta-analysis. Occup Environ Med. 2013;70(4):213–22. https://doi.org/10.1136/oemed-2012-101032.

13. Kisanga E.P., Tang Z., Guller S., Whirledge S. Glucocorticoid signaling regulates cell invasion and migration in the human first-trimester trophoblast cell line Sw.71. Am J Reprod Immunol. 2018;80(1):e12974. https://doi.org/10.1111/aji.12974.

14. Húngaro T.G.R., Gregnani M.F., Alves-Silva T. et al. Cortisol dose-dependently impairs migration and tube-like formation in a trophoblast cell line and modulates inflammatory and angiogenic genes. Biomedicines. 2021;9(8):980. https://doi.org/10.3390/biomedicines9080980.

15. Sandyk R., Anastasiadis P.G., Anninos P.A., Tsagas N. The pineal gland and spontaneous abortions: Implications for therapy with melatonin and magnetic field. Int J Neurosci. 1992;62(3–4):243–50. https://doi.org/10.3109/00207459108999775.

16. Jin M., Li D., Ji R. et al. Changes in gut microorganism in patients with positive immune antibody-associated recurrent abortion. Biomed Res Int. 2020;2020:4673250. https://doi.org/10.1155/2020/4673250.

17. Cui Y., Zou L., Ye Q. et al. Gut microbiota composition and functional prediction in recurrent spontaneous abortion. Research Square. 2021;1:1–22. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-906730/v1.

18. Liu Y., Chen H., Feng L., Zhang J. Interactions between gut microbiota and metabolites modulate cytokine network imbalances in women with unexplained miscarriage. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021;7(1):24. https://doi.org/10.1038/s41522-021-00199-3.

19. Henke M.T, Kenny D.J., Cassilly C.D. et al. Ruminococcus gnavus, a member of the human gut microbiome associated with Crohn’s disease, produces an inflammatory polysaccharide. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(26):12672–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1904099116.

20. Bromberg J.S., Hittle L, Xiong Y. et al. Gut microbiota-dependent modulation of innate immunity and lymph node remodeling affects cardiac allograft outcomes. JCI Insight. 2018;3(19):e121045. https://doi.org/10.1172/jci.insight.1210452672–12677.

21. Ziegler D.R., Herman J.P. Neurocircuitry of stress integration: anatomical pathways regulating the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis of the rat. Integr Comp Biol. 2002;42(3):541–51. https://doi.org/10.1093/icb/42.3.541.

22. Поросюк М.В., Клементьев Д.Д., Ходов Н.А. и др. Изменения микробиоты кишечника у больных ювенильным идиопатическим артритом. Вестник РГМУ. 2022;(6):13–9. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2022.060.

23. Huang X., Qiu Y., Gao Y. et al. Gut microbiota mediate melatonin signalling in association with type 2 diabetes. Diabetologia. 2022;65(10):1627–41. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05747-w.