Использование доплерографии глазных артерий в прогнозировании и ранней диагностике преэклампсии

Введение / Introduction

Преэклампсия (ПЭ) – это осложнение процесса гестации, обусловленное полиорганной дисфункцией, поражающее от 1,5 до 16,7 % беременных в различных странах и приводящее к 60 тыс. случаев материнской смертности и более 500 тыс. преждевременных родов во всем мире каждый год. ПЭ характеризуется впервые возникшей гипертонией, которая обычно развивается после 20 недель беременности, и признаками дисфункции различных органов, так называемых органов-мишеней. Поражения органов-мишеней, возникающие в результате ПЭ, разнообразны и могут включать протеинурию, острое повреждение почек, дисфункцию печени, гемолиз, тромбоцитопению, реже – разрыв печени, судороги (эклампсию), отек легких, цереброваскулярные события (инсульт) и смерть [1][2].

За последние десятилетия было предпринято несколько попыток раскрыть патофизиологию ПЭ для понимания ее патогенеза и обеспечения разработки более точных методов ранней диагностики, эффективных методов профилактики и эффективных терапевтических подходов. Наше понимание ПЭ на данный момент значительно изменилось, отойдя от рассмотрения ее как единичного расстройства, характеризующегося исключительно гипертонией и протеинурией или симптомами другой органной дисфункции. Вместо этого теперь ПЭ признана синдромом с разнообразными клиническими проявлениями и лежащими в основе патофизиологическими механизмами, что еще более осложняет выработку единой стратификации риска [3][4].

На сегодняшний день доминирует концепция приоритетной роли патологии волн инвазии трофобласта и плацентарной ишемии в генезе гипертензивных гестационных нарушений, в том числе ПЭ [5]. Эндомиометральные сегменты конечных ветвей маточных артерий претерпевают частичную или неполноценную ангиотрансформацию, сохраняя рецепторный аппарат и контрактильную способность, что на фоне недостаточного прироста объемных гемодинамических показателей способствует повышению локального и суммарного периферического сопротивления [6].

Другие варианты плацента-ассоциированных заболеваний также имеют в основе указанные выше патофизиологические особенности [7]. Современные наблюдения указывают на возможную роль дисбаланса ангиогенных факторов в патогенезе ПЭ. В ходе обширных исследований были выявлены некоторые ангиогенные факторы, включая растворимую fms-подобную тирозинкиназу-1 (англ. soluble fms-like tyrosine kinase-1, sFlt-1), плацентарный фактор роста (англ. placental growth factor, PlGF) и растворимый эндоглин, которые могут быть потенциальными инструментами для прогнозирования раннего начала ПЭ. Однако ни один из этих тестов не обеспечивает достоверного прогноза ПЭ, и Для подтверждения их клинической полезности необходимы дальнейшие проспективные исследования [8].

После 20 недель беременности ПЭ приводит к серьезным осложнениям из-за системных нарушений функции эндотелия, выстилающего кровеносные сосуды. Тяжелая ПЭ может вызвать: отек головного мозга, судороги (эклампсия), печеночную, почечную и сердечно-сосудистую недостаточность [9].

Поскольку глазная артерия является прямым продолжением внутренней сонной артерии и имеет общие черты с внутричерепными артериями малого калибра как в эмбриогенезе, так и в функционировании, ультразвуковое исследование (УЗИ) глазной артерии можно считать неинвазивным методом исследования сосудов головного мозга [10]. Преимущества доплерографии глазной артерии (ДГА) включают легкость измерения с помощью стандартного ультразвукового оборудования и независимость от воздействия жировой ткани. Эти факторы делают ДГА подходящим инструментом как для скрининга и наблюдения за пациентами с риском ПЭ в условиях неограниченных ресурсов и технического оснащения, так и как дополнение к сформированным прогностическим программам [11].

Доплерография глазных артерий рассматривается как важный инструмент в диагностике ПЭ, поскольку патогенез этого состояния связан не только с плацентарным ложем, но также с сердечно-сосудистой и эндотелиальной адаптацией в период беременности, а также потерей автономии регуляции сосудистого тонуса церебрального ангиокомпартмента [12].

Глаз, как часть центральной нервной системы, отражает состояние микроциркуляции. Исследование кровотока в сосудах глаза и орбиты у беременных с гипертензией важно, поскольку у женщин с ПЭ часто наблюдаются зрительные нарушения, включая преэклампсическую ретинопатию. Ишемия сетчатки и гиперперфузия центральной артерии сетчатки могут усугубить зрительные нарушения при повышении артериального давления [13][14].

Цель: изучить параметры кровотока у беременных в глазной артерии для прогнозирования развития ПЭ и сравнить прогностическую ценность их изменения с расчетным риском ПЭ при первом пренатальном скрининге.

Материалы и методы/ Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

С апреля 2023 г. по март 2024 г. в ГБУЗ ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ (клиническая база кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского Сеченовского Университета) проведено проспективное когортное сравнительное исследование, в котором приняли участие 80 беременных. Из них 40 имели высокий риск развития ПЭ по данным биохимического скрининга (они были включены в основную группу) и 40 – низкий риск развития ПЭ (они составили контрольную группу).

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: от 18 до 45 лет; спонтанная одноплодная беременность; отсутствие офтальмологических заболеваний; отсутствие тяжелого течения различных хронических соматических заболеваний; отсутствие аутоиммунных заболеваний; индекс массы тела (ИМТ) 18–35 кг/м²; проведение первого ультразвукового и пренатального скрининга (в диапазоне 11–13⁺⁶ недель беременности); подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: возраст моложе 18 и старше 45 лет; беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий; многоплодная беременность; наличие хронических заболеваний органа зрения; подтвержденная офтальмологическая патология; тяжелая соматическая патология, онкологические и аутоиммунные заболевания; ожирение III степени и морбидное ожирение; хромосомные заболевания плода, в том числе высокий риск их развития, согласно результатам первого ультразвукового и биохимического скрининга; отказ от участия в исследовании.

Методы исследования / Study methods

У всех пациенток проводили сбор акушерско-гинекологического анамнеза, анамнеза жизни и соматического, выясняли особенности гинекологической и общей заболеваемости, число беременностей, особенности их течения и исходы, включая количество и исходы родов. Выясняли хирургический анамнез, при наличии соматических заболеваний – особенности их лечения. Рассчитывали ИМТ.

Изучение показателей кровотока в a. ophthalmica осуществляли в сроки гестации от 11 недель до 13⁺⁶ недель (в рамках проведения первого пренатального скрининга) методом доплерометрии на УЗ-приборе GE Voluson E6 (GE Healthcare, General Electric, США) с использованием линейного датчика в режиме цветного доплеровского картирования. Исследование проводили в положении лежа после 5–7-минутного отдыха при закрытых веках в обеих глазных артериях пациенток. Линейный датчик с частотой 7,5 МГц помещали горизонтально на область верхнего века, не оказывая давления. Для идентификации глазной артерии, которая расположена выше и медиальнее гипоэхогенной полосы, соответствующей топографии зрительного нерва (n. opticus), использовали приставку цветного доплеровского картирования. При регистрации 3–5 одинаковых волновых форм спектра кровотока глазной артерии с помощью импульсно-волновой доплерографии выполняли измерение параметров кровотока (рис. 1).

Систолический компонент кровотока в глазной артерии (a. ophthalmica) имеет 2 пика, вследствие чего измеряются первая пиковая систолическая скорость (англ. pick systolic velocity 1, PSV1), вторая пиковая систолическая скорость (англ. pick systolic velocity 2, PSV2), соотношение PSV2/PSV1, конечная диастолическая скорость (англ. end diastolic velocity, EDV), систоло-диастолическое отношение (S/D), пульсационный индекс (PI) и индекс резистентности (RI). PSV1, PI и RI рассчитывались автоматически при помощи аппарата, а PSV2 и соотношение PSV2/PSV1 измерялись вручную.

Статистические методы / Statistical analysis

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 2.6.5 (ООО «Статтех», Россия). Для описания количественных данных c нормальным распределением использовали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD); при описании признаков с распределением, отличным от нормального, использовали медиану и интерквартильный интервал (Me [Q₁–Q₃]). Величину порогового уровня значимости «p» принимали равной 0,05. Для попарного сравнения значений в группах использовали тест Манна–Уитни, различия значений в группах принимались статистически значимыми при p < 0,05. Корректировку значений статистической значимости при множественных сравнениях выполняли посредством поправки Бонферрони. Для оценки риска развития ПЭ был использован расчет относительного риска (англ. relative risk, RR) и 95 % доверительный интервал (ДИ).

Результаты / Results

В основной группе у 27 (67,5 %) пациенток беременность протекала без осложнений и завершилась своевременными родами на сроке 38–40 недель. У 25 (62,5 %) женщин основной группы роды были вагинальными, а у 15 (37,5 %) – путем операции кесарева сечения (КС), при этом у 13 (86,7 %) из них по показаниям, связанным с гипертензивными нарушениями и ПЭ.

В контрольной группе у 38 (95 %) пациенток беременность протекала без осложнений и завершилась своевременными родами на сроке 38–40 недель. У 31 (77,5 %) женщин контрольной группы роды были вагинальными, а у 9 (22,5 %) – путем КС по показаниям, не связанным с гипертензивными нарушениями.

В ходе исследования, проведенного на выборке из 80 пациенток, было установлено, что ПЭ манифестировала у 10 (12,5 %) из них (табл. 1). В частности, при пренатальном скрининге I триместра среди пациенток с низким риском ПЭ (n = 40, контрольная группа) наблюдалось 2 случая ПЭ (5 %), тогда как в группе с высоким риском (n = 40, основная группа) было 8 пациенток с ПЭ (20 %). У женщин, страдающих ПЭ, выявлен более старший возраст (p = 0,004), значимо более высокие значения ИМТ (p < 0,001) и случаи хронической артериальной гипертензии (ХАГ) (p < 0,001). Более того, ранняя ПЭ (развивающаяся до 34 недель) была среди всех обследованных беременных диагностирована у 2 пациенток из 10 (20 %), в то время как поздняя (развивающаяся после 34 недель беременности) – у 8 пациенток (80 %). Таким образом, соотношение между случаями ранней и поздней ПЭ составило 1:4, что подчеркивает преобладание поздней формы заболевания в данной выборке.

На основе анализа данных, касающихся риска ПЭ, можно выделить несколько важных аспектов для понимания и диагностики этого состояния. Рассматривались такие показатели, как PSV1, PSV2, PI, RI, соотношение систолического и диастолического давления, конечный диастолический объем и соотношение PSV2/PSV1 в группах с различным уровнем риска ПЭ (рис. 2).

На рисунке 2 представлена кривая скорости кровотока глазной артерии, полученная с применением доплеровской ультрасонографии. В нижней части представлена волновая форма, полученная с использованием импульсного доплера, которая демонстрирует первую (1*) и вторую (2*) пиковые скорости систолы.

Результаты анализа показали, что значения PSV1 в группе с низким риском ПЭ превышают аналогичные значения в группе с высоким риском ПЭ, хотя различия не являются значимыми (табл. 2).

Показатели PSV2 также не выявили значимых различий. PI, RI и систоло-диастолическое отношение (S/D) в сроки проведения скрининга продемонстрировали схожие результаты между группами. Конечная диастолическая скорость у группы с низким риском оказалась немного выше, но также незначимо.

Особое внимание следует уделить соотношению PSV2/PSV1, которое показало значимые различия между группами и может играть важную роль в оценке риска ПЭ (табл. 3).

У беременных, имеющих высокий риск ПЭ по результатам I пренатального скрининга, соотношение PSV2/PSV1 было на 8 % выше, чем в группе с низким риском ПЭ (рис. 3), но эти различия были статистически незначимы (p > 0,05).

При оценке соотношения PSV2/PSV1 в зависимости от наличия или отсутствия ПЭ были установлены статистически значимые различия между пациентками с развившейся ПЭ и без нее (p < 0,001). Среди пациенток, у которых в дальнейшем развивалась та или иная форма ПЭ, соотношение PSV2/PSV1 было на 26 % выше (p < 0,001), чем в группе, в которой ПЭ не было на протяжении беременности (рис. 4).

Выявлено, что увеличение соотношения PSV2/PSV1 позволяет сделать предположение о высоком риске развития ПЭ. Нами был рассчитан риск развития ПЭ у пациенток с повышением соотношения PSV2/PSV1 более 0,9. Наши результаты показали, что у всех женщин с развившейся ПЭ значение PSV2/PSV1 было более 0,9, при этом у 3 женщин с данным значением ПЭ не развилась, но был высокий риск ПЭ по данным I пренатального скрининга (RR = 20,91; 95 % ДИ = 6,806–64,237), и пациенткам была назначена ацетилсалициловая кислота.

Обсуждение / Discussion

Доплерографическое исследование глазной артерии у беременных было впервые предложено T. Hata с соавт. в 1992 г. В рамках данного исследования было продемонстрировано, что пульсационный индекс существенно снижается при ПЭ [15]. Позднее были получены данные, указывающие на то, что снижение сопротивления кровотоку в мозговом кровообращении может предшествовать развитию ПЭ. В двух небольших проспективных исследованиях, в которых участвовало около 500 женщин, оценивали ценность доплерографии глазных артерий для прогнозирования ПЭ в I или II триместре; в одном из них было отмечено, что метод обладает прогностической ценностью [16], а в другом, что не обладает [17].

В одном из последних систематических обзоров, касающихся данного вопроса, были проанализированы 8 исследований, которые разделили результаты на легкую и тяжелую, а также раннюю и позднюю ПЭ, охватив 1425 беременных. Индексы пикового соотношения и PSV2 продемонстрировали наилучшие диагностические показатели, включая высокую чувствительность и специфичность, а также низкий уровень ложноположительных результатов. Индексы RI, PI и EDV также показали хорошие результаты и согласованность в разных исследованиях, но их показатели были несколько ниже [18].

В исследовании, включающем 2287 пациенток, 60 беременных (2,6 %) были с ПЭ, из которых 19 (0,8 %) были родоразрешены менее чем через 3 недели после оценки кровотока в глазных артериях. Использование соотношения PSV2/PSV1 значительно улучшило прогнозирование ПЭ как при родах в любом сроке после оценки, так и при родах менее чем через 3 недели, достигая 59,4 % и 86,7 % случаев гестационной гипертензии соответственно [19].

Исследование N. Kumari с соавт. (2023), обследовавших 80 беременных – 40 с нормальным артериальным давлением (АД) и 40 с ПЭ, выявило значительные различия в пульсационном индексе глазной артерии и конечной диастолической скорости в этом же сосуде (EDV), обратно коррелирующие со средним АД и сроком гестации [20]. Эти результаты помогают различать ПЭ и нормотонию на поздних сроках беременности, подчеркивая эффективность ультразвукового исследования как безопасного метода диагностики.

Исходя из представленных данных, нами была поставлена цель выявить значение исследования кровотока в глазной артерии в рамках первого пренатального скрининга наряду с клинико-анамнестической оценкой состояния беременной в отношении прогнозирования высокого риска развития ПЭ и ее манифестации. Гемодинамический профиль беременной определяется многими факторами, в частности, избыточной массой тела и нарушениями регуляции АД. При оценке общего анамнеза у обследованных нами выявлен значимо более старший возраст женщин, страдающих ПЭ (p = 0,004). При сравнении ИМТ у женщин высокого риска развития ПЭ были обнаружены более высокие его значения (p < 0,001). Результаты оценки общего анамнеза показали, что наличие ХАГ является фактором высокого риска развития ПЭ (p < 0,001). Полученные нами данные подчеркивают важность более старшего репродуктивного возраста, повышенного ИМТ и наличие ХАГ как ключевых факторов риска, способствующих возникновению ПЭ.

При оценке кровотока в a. ophthalmica с использованием показателей PSV1 и PSV2 изолированно не было выявлено значимых различий между группами женщин с низким и высоким риском ПЭ, что говорит о необходимости использования не абсолютных значений скоростей, а как и свидетельствуют другие исследования, их соотношения. Однако следует отметить, что даже абсолютные значения PSV1 и PSV2 уже в I триместре гестации выше в группе женщин с высоким риском ПЭ, хотя различия не являются значимыми. В дальнейшем, при включении исследования кровотока в глазной артерии в систему предикции ПЭ этот факт следует учитывать, но, вероятнее, изменения будут более очевидны в более поздние сроки гестации, на что и обращали внимание Н.В. Храмченко с соавт. [14]. Следует отметить, что в нашем исследовании уже в сроки 11–13⁺⁶ недель среди пациенток, у которых дальнейшем развивалась та или иная форма ПЭ, соотношение PSV2/PSV1 было на 26 % выше, чем в группе, в которой не было ПЭ на протяжении беременности. Полученные нами данные указывают на необходимость применения соотношения PSV2/PSV1 в общей системе прогнозирования ПЭ уже в рамках I пренатального скрининга, однако требуются дальнейшие исследования.

Таким образом, наши результаты подчеркивают определенную прогностическую значимость соотношения PSV2/PSV1 для диагностики и прогнозирования ПЭ, а также подчеркнули необходимость и потенциальную прогностическую и диагностическую значимость дальнейшего оценки показателей в глазной артерии, в том числе в разные сроки гестации. В дальнейшем полученные данные могут иметь значение не только в стратификации риска различных фенотипов ПЭ, но и в улучшении материнских и перинатальных исходов.

Заключение / Conclusion

Результаты данного исследования акцентируют внимание на необходимости более глубокого изучения факторов риска и ранних диагностических доступных маркеров, связанных с ПЭ, что, в свою очередь, может способствовать разработке более эффективных профилактических мер.

Соотношение PSV2/PSV1 глазной артерии матери в сочетании с другими маркерами представляет собой перспективный метод прогнозирования развития ПЭ. Исследования в области материнской гемодинамики продемонстрировали, что мониторинг данного соотношения может служить полезным инструментом для стратификации риска ПЭ у беременных. Показатель PSV2/PSV1 имеет прогностическую ценность и позволяет проводить более информативный скрининг ПЭ в I триместре беременности, что определяет возможность превенции как самой ПЭ, так и связанных с ней материнских и фетальных осложнений, а также досрочного родоразрешения.

Тем не менее для достижения более точного прогнозирования необходимо проведение дальнейших исследований, которые будут учитывать не только материнскую гемодинамику, но и широкий спектр других факторов риска. Такой комплексный подход позволит более эффективно идентифицировать группы женщин, подверженных риску ПЭ, и разработать индивидуализированные стратегии профилактики.