Химиотерапия и нарушения гемостаза

Введение / Introduction

Клинические исследования убедительно подтверждают роль противоопухолевой химиотерапии (ХТ) в повышении тромботического риска у онкологических пациентов. ХТ увеличивает риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) в 6 раз и рецидивирующего ТГВ в 2 раза [1]. Многие современные препараты для ХТ, антиангиогенные препараты при использовании по отдельности имеют низкий тромботический риск, при этом в комбинации с другими препаратами для ХТ становятся протромбогенными. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ХТ может непосредственно или опосредованно способствовать экспрессии тканевого фактора (англ. tissue factor, TF) в макрофагах, моноцитах и эндотелиальных клетках. Помимо этого, протромбогенные эффекты ХТ обусловлены снижением содержания протеинов С и S при одновременном повышении концентраций фибриногена, фактора фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF) и фактора (F) VIII. Достаточное количество исследований продемонстрировали активацию гемостаза у онкологических пациентов на фоне ХТ, при этом патогенетические механизмы этих изменений до сих пор до конца не изучены. В настоящее время нет единого мнения о прогностическом значении конкретных маркеров активации гемостаза или других показателей в отношении тромботического риска ХТ у онкологического пациента.

Системная терапия и венозная тромбоэмболия / Systemic therapy and venous thromboembolism

В популяционном контролируемом исследовании тромботических осложнений длительностью 15 лет было показано, что у пациентов на фоне ХТ тромботический риск (отношение шансов (англ. odds ratio, OR) = 6,5; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 2,1–20,2) значительно выше, чем у онкологических пациентов без ХТ (OR = 4,1; 95 % ДИ = 1,9–8,5) [2]. Другое исследование продемонстрировало, что пациенты, получившие неоадъювантную ХТ, имели повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (OR = 2,2; относительный риск (англ. relative risk, RR) = 2,2; 95 % ДИ = 1,8–2,6) по сравнению с пациентами без ХТ [3]. Относительный риск (RR = 2,4; 95 % ДИ = 1,7–3,3) был также повышен у пациентов на фоне ХТ с метастатическими формами заболеваний. В проспективном наблюдательном многоцентровом исследовании с участием пациентов на фоне ХТ с различными локализациями опухолей у 1,93 % пациентов была выявлена ВТЭ. Заболеваемость при этом варьировала в зависимости от локализации процесса [4].

На ранних стадиях рака молочной железы (РМЖ) в отсутствие адъювантной ХТ риск тромботических осложнений достаточно низкий, на фоне приема тамоксифена он значительно растет [5]. При РМЖ на фоне адъювантной ХТ при сочетанном приеме тамоксифена тромботические осложнения встречались в 4 раза чаще, чем у пациенток только на гормонотерапии (4,2–9,6 % против 1,0–1,6 %) [6]. По данным ретроспективного исследования, тромботические осложнения чаще отмечались у пациенток, получающих адъювантную ХТ в течение 6 нед после операции (2,1 % против 0,8 %) по сравнению с пациентками, ее не получающими [7]. ХТ у пациентов с прогрессией опухоли и наличием метастазов значительно увеличивает риск ВТЭ. У пациенток при РМЖ IV стадии, получающих ХТ, частота тромботических осложнений составляет 17 % [8]. Патогенетическая связь между системной ХТ и тромбозом выявлена при лимфоме [9], раке яичников [10], предстательной железы [11], глиоме и раке мочевого пузыря [12].

Антиангиогенные и цитокиномодулирующие агенты, такие как SU5416, талидомид и леналидомид, также повышают риск тромбоза, особенно в сочетании с ХТ [13][14]. Из 19 пациентов, получавших гемцитабин, цисплатин, SU5416, молекулу, подавляющую автофосфорилирование рецептора фактора роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF), у 8 пациентов развились тромботические осложнения [12]. Тромбоэмболические события наблюдались при использовании изолированно SU5416 значительно реже. У 3 пациентов в этом исследовании было отмечено повышение таких маркеров активации гемостаза, как протромбиновые фрагменты 1+2 (F1+2) и тромбин-антитромбиновые комплексы (TAT), как до начала терапии, так и на 8-й, 18-й и 21-й дни от начала терапии [12]. Концентрация комплексов TAT и F1+2 к 8-му дню значительно повысилась у всех пациентов и оставалась повышенной до 18-го дня. У двух из трех пациентов развились тромбоэмболические осложнения.

Талидомид в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами приводит к развитию ВТЭ [15]. В качестве монотерапии при множественной миеломе частота ВТЭ составляет 3–4 % [16]. При сочетании талидомида с дексаметазоном или с другими химиотерапевтическими препаратами частота ВТЭ повышается до 9–58 % [17]. Аналогичная высокая заболеваемость ВТЭ отмечена и при использовании талидомида в сочетании с препаратами для ХТ при других злокачественных опухолях [18]. Леналидомид также повышает риск развития тромботических осложнений с частотой 4 %, в сочетании с дексаметазоном эта частота увеличивается до 19 % [19].

Несмотря на большое количество данных о том, что системная ХТ способствует развитию венозного и артериального тромбозов у онкологических пациентов, нет окончательного представления о патогенетических механизмах, лежащих в их основе. Кроме того, тромботический риск на фоне ХТ зависит от конкретной схемы лечения, типа злокачественной опухоли и ее характеристик, стадии заболевания и других факторов риска, сопутствующей патологии.

Патогенез тромбоза на фоне химиотерапии / Pathogenesis of thrombosis during chemotherapy

Достоверный анализ патогенетического влияния препаратов для ХТ затруднен в связи с невозможностью в полной мере оценить исходное состояние гемостаза у пациента, в том числе наличие приобретенной и врожденной тромбофилии и других факторов. Затрудняет анализ и применение различных препаратов и схем лечения (рис. 1). К протромбогенным эффектам ХТ относятся повреждение эндотелия, активация тромбоцитов [20], повышение активности TF, рост концентрации фосфатидилсерина, микрочастиц [21] и внеклеточной ДНК [22], а также подавление фибринолиза, блок звена естественных антикоагулянтов и др. (рис. 2). ХТ активирует внутриклеточные сигнальные пути, которые способствуют выработке провоспалительных медиаторов; они повреждают эндотелий с последующей его активацией. Прямое токсическое влияние препаратов для ХТ снижает чувствительность эндотелия к простациклину. За повреждением эндотелия следует рост концентрации vWF, селектинов и молекул адгезии [23][24]. Лейкоциты мигрируют под контролем селектинов, интегринов и других молекул адгезии и фиксируются в участках повреждения к эндотелию [25]. Р-селектин повышает экспрессию TF моноцитами. После взаимодействия P-селектина с его рецептором на поверхности лейкоцитов, P-селектин-гликопротеиновым лигандом 1 (англ. P-selectin glycoprotein ligand-1, PSGL-1), лейкоциты выделяют прокоагулянтные субстанции, а также происходит привлечение нейтрофилов и макрофагов [26][27] (рис. 1).

Повреждение эндотелия влияет на концентрацию и активность металлопротеиназы ADAMTS-13 (англ. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif, member 13) и vWF, способствуя развитию феномена тромботической микроангиопатии (ТМА) при раке. Эффект от накопления химиотерапевтического препарата приводит к тому, что через несколько месяцев от начала терапии пациенты на фоне ремиссии по основному заболеванию могут умирать от ТМА; летальность при этом может достигать 72 % [28].

На фоне использования ингибиторов тирозинкиназы (ТКИ) и VEGF могут развиться аГУС-подобные (атипичный гемолитико-уремический синдром, аГУС) синдромы [29–31]. В норме VEGF снижает сосудистый тонус путем активации клетками эндотелия выработки оксида азота и простагландина. Подавление VEGF препаратами для ХТ приводит к ангиоспазму и росту артериального давления [32], появлению эндотелия в микроциркуляторном русле. На этом фоне в гломерулах почек нарушается клубочковая фильтрация, что ведет к почечной недостаточности [33][34]. Более эффективным терапевтическим подходом, чем прекращение использования препаратов и плазмозамещение, как оказалось, является применение ингибиторов комплемента, что свидетельствует о его патогенетической роли [35].

Феномен ТМА у онкологических пациентов описан при использовании митомицина С, описаны случаи острого некардиогенного отека легких и синдрома дыхательной недостаточности как проявлений ТМА. Прием препарата сопровождался признаками активации эндотелия, ростом концентрации тканевого активатора плазминогена (англ. tissue plasminogen activator, tPA), тромбомодулина и ингибитора активатора плазминогена-1 (англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) [36–38].

Прием гемцитабина также сопряжен с эпизодами ТМА у онкологических пациентов. Одной из возможных причин является накопление токсичности [39]. Клинически ТМА в этом случае проявляется почечной недостаточностью, микрогематурией и протеинурией, системной гипертензией [40]. При гистологическом исследовании биоптата почек выявляются отложения компонента С3 комплемента, некроз эндотелиальных клеток, гранулярные отложения, утолщение стенок капилляров и фибриновые сгустки крови в микроциркуляторном русле. В качестве терапии также демонстрируют эффективность ингибиторы комплемента [41].

Нейтрофилы, ассоциированные с опухолью и являющиеся неотъемлемой частью ее микроокружения, выделяют цитокины и хемокины, благодаря чему обеспечивают выживание клеток опухоли и снижают эффективность ХТ [42]. При легкой нейтропении, вызванной ХТ, эффект лечения достоверно лучше [43], что ранее рассматривалась как совпадение. Роль нейтрофилов в формировании резистентности к ХТ вызывает интерес к нетозу как ее механизму [44][45]. Количество циркулирующей ДНК является маркером эффективности противоопухолевой терапии [46][47]. ХТ сопряжена с ростом концентрации циркулирующей ДНК и гиперкоагуляцией. При опухолях легкого концентрация ДНК в плазме крови повышена как исходно, так и в большей степени после курсов ХТ [47–49]. При этом по своим характеристикам внеклеточная ДНК (вкДНК) при раке сходна с ДНК внеклеточных ловушек нейтрофилов (англ. neutrophil extracellular traps, NETs). Рост концентрации вкДНК, источником которой могут быть нейтрофилы, сопряжен с развитием химиорезистентности [49]. При этом лучший ответ на терапию имеет место в случае более низкой концентрации вкДНК и гистонов у пациентов с немелкоклеточным раком легкого III и IV стадий [50][51].

Маркеры активации гемостаза в мониторинге тромботического риска на фоне химиотерапии / Hemostasis activation markers in thrombotic risk monitoring during chemotherapy

Исследования показали рост на фоне системной ХТ концентрации таких маркеров активации гемостаза, как ТАТ, F1+2, фибрионопептид А и D-димер [52]. Концентрацию фибринопептида в плазме изучали у пациентов с различными локализациями опухолей с наличием метастазов до и после ХТ [53][54]. Среди используемых препаратов были доксорубицин, метотрексат, винкристин и триметрексат. Рост показателя отмечался в среднем в течение 45 мин после использования препаратов. Также было показано, что предотвратить данный рост показателя можно одновременным введением 5000 единиц нефракционированного гепарина [54].

В другом исследовании оценивалась активация системы гемостаза у пациентов с неходжкинской лимфомой на фоне протокола COP-BLAM (циклофосфамид, винкристин, преднизон, блеомицин, доксорубицин и прокарбазин) и менее интенсивного протокола COP. Концентрации TAT и F1+2 росли через 4 ч после инфузии в протоколе COP-BLAM. В протоколе COP концентрация маркеров также росла, но не достигала статистической значимости [55].

В основе быстрой активации гемостаза на фоне ХТ лежит быстрый рост концентрации функционально активного TF и активация эндотелия. Исследования in vitro показали, что на фоне паклитаксела происходит тромбин-инициированная экспрессия TF клетками эндотелия [56]. Данный процесс, возможно, является результатом активации паклитакселом c-Jun фрагмента NH₂-киназы [56]. Непосредственная токсичность в отношении эндотелиальных клеток была обнаружена для блеомицина. Применение блеомицина приводило к вакуолизации и некрозу клеток эндотелия в легких по данным гистологического исследования у мышей [57]. Различные противоопухолевые препараты приводят к повреждению эндотелия с экспонированием субэндотелиального матрикса с последующим привлечением тромбоцитов и адгезии тромбоцитов на субэндотелии. TF субэндотелия также активно участвует в запуске реакций коагуляции. На фоне прямого токсического влияния ХТ на эндотелий происходит активация тромбоцитов, что коррелирует с ростом концентрации интерлейкина-1 (англ. interleukin, IL) в плазме крови, который, как известно, является индуктором экспрессии TF моноцитами и эндотелием [58].

Активация клеток эндотелия на фоне ХТ приводит к повышению концентраций vWF и FVIII [59]. При тромботических осложнениях на фоне приема блеомицина, виндезина и цисплатина у пациентов с опухолями головы и шеи отмечалось повышение концентрации vWF [60]. Аналогичные результаты продемонстрированы у пациентов с опухолями яичек, получавших цисплатин и блеомицин [61]. Повышение уровня vWF в плазме крови онкологических пациентов на фоне ХТ может быть результатом как непосредственной активации эндотелия, так и опосредованной активации эндотелия провоспалительными цитокинами, концентрация которых также растет на фоне ХТ. У пациентов, получающих ХТ при РМЖ и раке легких, отмечено повышение концентрации IL-6 в плазме по сравнению с исходной до лечения [62]. Микроангиопатическая тромбоцитопения была отмечена при использовании таких препаратов как митомицин С и гемцитабин. Сверхбольшие мультимеры vWF выявлены у пациентов на фоне ХТ и циклоспорина с ТМА [63].

В исследованиях сообщается о снижении концентрации протеина С на фоне ХТ [64]. Циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил к 8-му дню терапии при РМЖ приводят к снижению концентрации и активности протеинов С и S [65]. На этом фоне статистически значимо снизилась активность FVII, что свидетельствует об активном потреблении ингибиторов коагуляции и вторичной активации гемостаза. На фоне снижения активности протеина С отмечен рост концентрации фибринопептида А [66]. В настоящее время не до конца понятно, является ли снижение концентрации и активности протеина С результатом повышенного потребления за счет увеличения генерации тромбина, или это состояние индуцированно ХТ.

L-аспарагиназа является важным противоопухолевым препаратом, используемым при лечении острого лимфобластного лейкоза. Ее уникальный биологический эффект основан на снижении количества L-аспарагина в плазме крови. L-аспарагин – незаменимая аминокислота, необходимая для синтеза белка и роста клеток. L-аспарагиназа также подавляет белок-синтезирующую функцию печени, что приводит к снижению концентрации факторов свертывания и антикоагулянтов, включая фибриноген, плазминоген, антитромбин, белки C и S и др. [67]. На фоне использования препарата растет частота тромботических осложнений у детей и взрослых [67]. Большинство тромботических событий происходит в течение одной-двух недель после начала терапии, что совпадает с пиком снижения концентрации природных антикоагулянтов. Снижение концентрации антитромбина в плазме коррелировало с повышением маркеров активации гемостаза, включая фибринопептид А, TAT и фрагменты F1+2.

Иммунотерапия, наряду с ХТ и гормональной терапией, также продемонстрировала свои протромбогенные свойства. Леналидомид и талидомид в сочетании с дексаметазоном обладают выраженным протромбогенным действием. Механизм его до конца не ясен. Допускают возможное развитие эндотелиотоксичности, приобретенной резистентности к протеину С, а также дисрегуляцию катепсина G, активатора тромбоцитов [28] (табл. 1).

Заключение / Conclusion

Несмотря на то, что тип опухоли и стадия развития заболевания являются основными определяющими характеристиками риска тромботических осложнений, огромная роль в риске тромбоза отводится виду используемого химиотерапевтического агента. Риск тромботических осложнений выше у пациентов, проходящих лечение по многокомпонентным схемам, где могут иметь место синергические эффекты. Рутинная тромбопрофилактика до сих пор не рекомендуется для онкологических пациентов на фоне ХТ в большинстве клинических рекомендаций; однако она все же может быть предложена пациентам с высоким риском. Протромбогенное действие препаратов для ХТ диктует необходимость рассматривать вопрос об одновременном планировании противотромботической профилактики. Благодаря лучшему пониманию механизмов, которые управляют тромбозом, связанным с ХТ, возможна разработка оптимальных схемы антикоагулянтной терапии, которые минимизируют тромботический риск и риск кровотечения. Налицо необходимость разработки и внедрения прогностической модели стратификации риска тромбоза у пациентов на ХТ с последующей оценкой необходимости профилактической антикоагуляции, а также проведение рандомизированных контролируемых испытаний профилактической антикоагуляции во время ХТ.