Модификаторы хроматина в патогенезе эндометриоза

Введение / Introduction

Эндометриоз – это хроническое гормонозависимое заболевание, при котором ткань, подобная эндометрию, разрастается за пределами матки. Оно характеризуется повышением образования эстрогенов на локальном уровне и резистентностью к эффектам прогестерона [1]. Эндометриоз является не только медицинской, но и социальной и экономической проблемой. Это связано с тем, что заболевание часто сопровождается сопутствующей патологией, такой как бесплодие, хронические тазовые боли, нарушения менструального цикла и др. [2]. Всё это приводит к снижению качества жизни пациенток и увеличению расходов на лечение. Заболеваемость эндометриозом растёт во всём мире, и Российская Федерация не является исключением. По разным оценкам, от эндометриоза страдают от 10 до 15 % женщин репродуктивного возраста и 35–50 % женщин с тазовой болью и/или бесплодием. Пик этого заболевания приходится на период от 25 до 45 лет. Тем не менее есть случаи, когда эндометриоз можно обнаружить до менархе и после менопаузы [2][3]. Клиническая диагностика эндометриоза очень сложна. Наиболее распространенными симптомами являются дисменорея, глубокая тазовая боль, дисхезия и дизурия. Согласно имеющимся данным, средняя задержка диагностики от появления симптомов до постановки окончательного диагноза составляет 7 лет [4]. Современные методы лечения эндометриоза зависят от первичных показаний, таких как бесплодие или тазовая боль. Эти методы включают хирургическое вмешательство, гормональную терапию и применение анальгетиков [5]. Однако все эти методы имеют ряд побочных эффектов и редко обеспечивают долгосрочный эффект. Поэтому поиск новых эффективных и безопасных методов лечения эндометриоза остается актуальной задачей современной медицины. Кроме того, эндометриоз связан с повышением риска развития эпителиального рака яичников на 50 % [6].

Наиболее распространённой теорией патогенеза эндометриоза является имплантация и рост фрагментов эндометрия и жизнеспособных клеток вне матки во время ретроградной менструации. Однако эта теория не может полностью объяснить возникновение заболевания, поскольку ретроградная менструация встречается примерно у 90 % женщин, а эндометриоз диагностируется только у 10–15 % из них [7]. Исследования показали, что эндометриоз обладает многофакторным генетическим потенциалом, и различные эпигенетические аномалии могут играть важную роль в его патогенезе [8]. Это указывает на необходимость дальнейшего изучения механизмов развития заболевания. Так, у женщин с эндометриозом обнаружена мутация в белке, реконструирующем хроматин (англ. AT-rich interactive domain-containing protein 1A, ARID1A). Этот белок играет ключевую роль в регуляции структуры хроматина в месте связывания фактора транскрипции AP-1 (англ. activating protein-1). Он способствует экспрессии субъединицы junB белка AP-1, что усиливает инвазивную способность эндометриоидной ткани [9].

В эукариотических клетках генетический материал чаще всего присутствует в виде хроматина. Хроматин состоит в основном из ДНК и гистонов, а также небольшого количества негистоновых белков и РНК. Регуляция структуры хроматина осуществляется главным образом модификаторами хроматина (МХ), которые являются важными регуляторными факторами в эпигенетике, влияющими на репликацию и передачу генетического материала в клетках [10]. МХ представляют собой белковые комплексы, которые модулируют изменения структуры хроматина и обычно делятся на 3 категории: соединения для метилирования ДНК, соединения для модификации гистонов и комплексы для ремоделирования хроматина. Другим фактором, влияющим на изменение структуры хроматина, является некодирующая РНК, особый тип регулятора хроматина. Таким образом, МХ регулируют изменения структуры хроматина, стимулируя формирование областей генома с различными функциональными структурами и, таким образом, изменяя паттерны или уровни экспрессии генов, выполняя соответствующие биологические функции и вызывая эпигенетические изменения [11][12].

Цель: рассмотреть роль МХ в патогенезе эндометриоза и механизм их регуляции на основании данных современной литературы.

Материалы и методы / Materials and Methods

Поиск проводился в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar и eLibrary. Были использованы ключевые слова и словосочетания на русском и английском языках, связанные с темой исследования, такие как «эндометриоз», «модификаторы хроматина», «ацетилирование гистонов», «метилирование ДНК», «микроРНК», «endometriosis», «chromatin modifiers», «histone acetylation», «DNA methylation», «microRNA». Поиск проводился во временном интервале с января 2004 г. по март 2024 г. Оценка статей проводилась в соответствии с рекомендациями PRISMA.

Критериями включения явились: оригинальные научные статьи и обзоры, опубликованные в рецензируемых научных изданиях, содержащие вышеуказанные ключевые слова; исследования, опубликованные на русском или английском языках; оригинальные статьи, оценивающие роль одного или нескольких МХ в патогенезе эндометриоза; обзоры литературы, содержащие значимые сведения для раскрытия темы настоящего обзора. На этапах идентификации и скрининга исключались публикации, не соответствующие теме, а также тезисы конференций, дубликаты, не полнотекстовые версии статей и нерецензируемые источники. Подробный алгоритм и количество включенных/исключенных исследований представлены на рисунке 1. В конечном итоге в настоящий обзор было включено 76 первоисточников.

Результаты анализа были обобщены. Были выделены основные тенденции и направления исследований, а также определены пробелы и перспективы дальнейшего изучения роли МХ в патогенезе эндометриоза.

Результаты / Results

Влияние характера метилирования ДНК на транскрипционную активность генома / DNA methylation pattern affects genome transcriptional activity

Характер метилирования ДНК может влиять на транскрипционную активность определенных участков генома. Метилирование ДНК распространено в CpG-островках – областях, богатых CG-динуклеотидами, и сосредоточено в основном в гетерохроматических областях [13]. Метилирование ДНК – это процесс, при котором к цепочке ДНК ковалентно присоединяется метильная группа, что позволяет корректировать паттерны метилирования геномной ДНК и изменять структуру хроматина. Инициация и поддержание метилирования CpG зависит от ферментов ДНК-метилтрансфераз (англ. DNA methyltransferases, DNMTs). Соединения для метилирования ДНК могут модифицировать различные аминокислоты в цитозине, предотвращая связывание регуляторных факторов с ДНК [14].

Исследования в области деметилирования ДНК ограничены. TET1 (англ. ten-eleven-translocation 1) – это недавно открытый белок, который играет ключевую роль в процессе деметилирования ДНК. Он обладает ферментативной активностью и способен гидроксилировать 5-метилцитозин (5mC), превращая его в 5-гидроксиметилцитозин (5hmC). Этот процесс может использоваться для гидролиза метильной группы тимина [15]. Чем выше степень метилирования, тем плотнее конденсация хроматина и тем ниже транскрипционная активность ДНК. Аномальное метилирование ДНК связано со многими заболеваниями. Во многих исследованиях было показано, что соединения, которые метилируют ДНК, могут влиять на возникновение и развитие эндометриоза, регулируя уровни метилирования в промоторах генома.

Метилирование ДНК / DNA methylation

При эндометриозе были обнаружены различные уровни метилирования ДНК [16]. Исследования показали, что уровни экспрессии ДНК-метилтрансфераз (DNMT1, DNMT3A, DNMT3B) и метил-CpG-связывающий домен белка 2 (англ. methyl-CpG binding domain protein 2, MBD2) значительно снижены в очагах эндометриоза и карциномы эндометрия in situ. MBD2 связывается с DNMT1 и DNMT3A, а экспрессия MBD2 положительно коррелирует с DNMT3A, что может привлекать их к определенным CpG-сайтам (метилированным промоторам) для стимулирования метилирования [17]. Они также взаимодействуют для поддержания паттерна метилирования CpG, тем самым стимулируя сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (англ. mitogen-activated protein kinase, MAPK), который индуцирует фосфорилирование целевого белка, активируя нижележащие молекулы и индуцируя пролиферацию клеток, а также повышая активацию сигнализации и дифференциальную экспрессию в эндометриозной ткани [18]. Многочисленные исследования показали, что ингибиторы ДНК-метилтрансферазы могут подавлять рост опухолевых клеток, и в клинической практике используются таргетные препараты против DNMTs [13]. Аномальная экспрессия DNMTs при эндометриозе позволяет предположить, что эти ферменты могут стать новой терапевтической мишенью. Некоторые факторы регуляции хроматина ещё предстоит обнаружить. Однако в промоторных областях некоторых генов, участвующих в возникновении эндометриоза, были обнаружены изменения в метилировании. C. Baumann с соавт. выявили, что в промоторной области белка аргининметилтрансферазы 8 (англ. protein arginine methyltransferase, PRMT8) повышен уровень метилирования ДНК. Это снижает уровень транскрипции PRMT8 и нарушает экспрессию генов, регулируемых эстрогенами, что опосредовано овариальным белком аргининметилтрансферазы (PRMT). В результате ухудшается качество и функция яйцеклеток, что приводит к бесплодию, ассоциированному с эндометриозом [19]. Также было обнаружено, что снижение экспрессии белка PRDM8 (англ. PR/SET domain 8) связано со многими факторами, которые способствуют малигнизации эндометриоза, а также участвуют в развитии и метастазировании рака эндометрия [20], что может указывать на потенциальную связь между PRDM8 и злокачественной трансформацией эндометриоза. Кроме того, было обнаружено снижение уровня метилирования ДНК в промоторной области глутатион-S-трансферазы М1 (англ. glutathione S-transferase M1, GSTM1), что приводит к увеличению экспрессии белка GSTM1 в цитоплазме и ядре эндометрия и ортотопических железистых эпителиальных клетках эндометрия. Повышенная экспрессия белка GSTM1 участвует в патогенезе эндометриоза путем ингибирования пути апоптоза в клетках эндометрия [21]. Эти данные свидетельствуют о том, что эпигенетическая активация слабо метилированной промоторной области GSTM1 может быть связана с повышенным риском развития эндометриоза, и предоставляют новые доказательства в поддержку мнения о том, что эндометриоз может быть эпигенетическим заболеванием.

Кроме того, аномальное метилирование ДНК влияет на экспрессию гена гомеобокса 10A (англ. homeobox 10A, HOXA10) [22]. У женщин с эндометриозом уровень метилирования промотора гена HOXA10 в эндометрии выше, чем у здоровых женщин, что снижает экспресиию белка HOXA10 и приводит к нарушению восприимчивости эндометрия, инвазивности клеток эндометрия и резистентности к прогестерону [23]. Исследования последних лет показали, что 5-аза-2’-дезоксицитидин (AzadC) действует как ингибитор ДНК-метилтрансферазы. Повышая экспрессию HOXA10, AzadC может улучшить восприимчивость эндометрия [24]. Это позволяет предположить, что в будущем AzadC может стать новым методом лечения бесплодия, связанного с эндометриозом. Эти результаты показывают, что изучение факторов регуляции хроматина имеет большое значение.

Важно отметить, что эндометрий очень чувствителен к стероидным гормонам, синтезируемым яичниками. Как эндометриозные, так и нормальные ткани эндометрия претерпевают циклические изменения в уровнях циркулирующих стероидных гормонов, таких как эстроген (Е2) и прогестерон (Р4), вырабатываемых яичником. Исследования показали, что эти стероидные гормоны оказывают воздействие путем связывания с соответствующими им ядерными рецепторами (англ. nuclear receptor, NR) [25]. Среди NR рецепторы эстрогена (англ. estrogen receptors, ER) и прогестерона (англ. progesterone receptor, PR) могут опосредовать экспрессию генов путем привлечения коактиваторов ядерного рецептора (англ. nuclear receptor coactivator, NCOA). Метилирование ДНК NCOA1 повышает уровень мРНК NCOA1 в период секреции, увеличивает экспрессию белка NCOA1, влияет на функциональную активность PR через путь NCOA, способствует развитию резистентности к прогестерону при эндометриозе и вызывает различные нарушения репродуктивной функции, такие как нарушения овуляции и менструации [26]. Более того, по сравнению с нормальными стромальными клетками эндометрия, снижение уровней метилирования ДНК, вызванное вышеупомянутыми ДНК-метилтрансферазами DNMT1, DNMT3A и DNMT, приводит к тому, что стромальные эндометриоидные клетки демонстрируют высокую экспрессию ER2 и низкую экспрессию ER1 [27]. После образования очагов поражения эстроген, благодаря повышенной экспрессии ER2 и провоспалительных факторов, усиливает воспаление и способствует выживанию эктопических эндометриальных клеток [28]. Кроме того, у большинства пациенток процент метилирования гена рецептора прогестерона B (англ. progesterone receptor B, PGR-B) достигает 50 %, что приводит к снижению его экспрессии и нарушению рецептивности эндометрия у пациенток с эндометриозом [29]. Более того, метилирование промотора PGR-B способствует повышению устойчивости эндометриоидной ткани к действию P4, что приводит к усилению реакции на эстрогены и стимулирует пролиферацию эктопического и эутопического эндометрия. Это также повышает инвазивную способность клеток и способствует развитию эндометриоза малого таза и клеточных изменений, делая их более агрессивными [30]. Измененные паттерны метилирования NR предоставляют ценную информацию для дальнейшего понимания роли гормональных рецепторов в эпигенетическом механизме этиологии эндометриоза.

Деметилирование ДНК / DNA demethylation

При эндометриозе представители семейства TET (англ. ten-eleven-translocation) окисляют 5mC до 5hmC, 5-формилцитозина и 5-карбоксилцитозина, удаляя метильную группу из 5mC и обеспечивая более стабильную конформацию [31][32]. У пациенток с эндометриозом экспрессия гена TET1 в менструальном цикле ниже в период секреции, чем в период пролиферации. Это приводит к изменению уровней метилирования ДНК при эндометриозе, что может быть причиной аномальной имплантации эмбриона у пациенток с эндометриозом, страдающих бесплодием [33]. Экспериментальные исследования in vitro показали, что уровни транскриптов TET1 и TET2 были значительно снижены в эндометриоидной ткани. Это могло повлиять на деградацию интерстициальных фибробластов эндометрия человека in vitro, что ещё раз указывает на связь между семейством TET и бесплодием при эндометриозе [34]. Снижение экспрессии TET-белков может быть одной из причин невынашивания беременности.

Влияние модификации гистонов на структуру хроматина и взаимосвязь с регуляторными факторами / Histone modification affects chromatin structure and interplay with regulatory factors

У эукариот нуклеосомы состоят из основного гистонового октамера (H2A, H2B, H3 и H4) с парами оснований ДНК, которые оборачиваются вокруг него [35]. Ферменты, модифицирующие гистоны, изменяют структуру хроматина и обеспечивают сайты связывания для регуляторных белков [36]. Метилирование и ацетилирование гистонов – это 2 типичные модификации нуклеосом, которые играют важную роль в регуляции структуры и функции хроматина [37]. Ковалентная модификация гистонов осуществляется такими ферментами, как гистондеацетилазы (англ. histone deacetylases, HDAC), гистонацетилтрансферазы (англ. histone acetyltransferase, HAT) и гистонметилтрансферазы (англ. histone methyltransferase, HMT). При эндометриозе были обнаружены как метилирование, так и ацетилирование гистонов. Понимание этих процессов может улучшить наши знания об эндометриозе.

Метилирование гистонов / Histone methylation

Метилирование гистонов играет ключевую роль в регуляции экспрессии генов, контролируя доступ транскрипционных механизмов к ДНК хроматина [38]. Одним из примеров является триметилированный 27 лизиновый остаток гистона H3 (H3K27me3), который является репрессивным признаком. Исследования показали, что уровень H3K27me3 статистически значимо выше в железистых клетках внематочных поражений у пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровым эндометрием [39]. Именно поэтому было высказано предположение, что H3K27me3 может являться биологическим маркером эндометриоидной ткани. H3K27me3 может подавлять транскрипцию гена и снижать уровень PGR-B, что приводит к резистентности к прогестерону и препятствует децидуализации эндометрия [33]. Одним из белков, участвующих в метилировании гистонов, является энхансер гомолога Zeste 2 (англ. enhancer of zeste homolog 2, EZH2). Этот белок катализирует добавление трёх метильных групп к H3K27me3. Исследования показали, что эндометриальные эпителиальные клетки демонстрируют высокую экспрессию EZH2, которая регулируется прогестероном. Ингибирование гистонметилтрансферазы EZH2 может специфически снижать уровень H3K27me3 в эктопических клетках эндометрия и уменьшать их миграцию и пролиферацию, но не инвазию [40]. С другой стороны, диметилирование гистона 3 по остатку лизина 4 (H3K4me2) является признаком активной транскрипции. H3K4me2 обогащен промоторными участками интерлейкина (англ. interleukin, IL) IL-6 и фактора некроза опухоли-альфа (англ. tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) в лейкоцитах, что способствует экспрессии и секреции IL-6 и TNF-α и воспалительному процессу [41]. Таким образом, и H3K27me3 и H3K4me2 играют очевидную роль в развитии эндометриоза. Терапевтическое воздействие на эти модификации гистонов может повысить эффективность целенаправленного лечения эндометриоза и облегчить связанные с ним симптомы.

Ацетилирование гистонов / Histone acetylation

Ацетилирование гистонов – это процесс, при котором ацетильные группы присоединяются к положительно заряженным областям гистонов. Это меняет структуру хроматина и регулирует экспрессию генов, делая гены доступными или недоступными для транскрипционных факторов [42]. J.B. Monteiro с соавт. обнаружили, что очаги эндометриоза были глобально гипоацетилированы в области H3 вблизи промотора HOXA10, что приводило к снижению транскрипции HOXA10. Промотор гена кадгерина 1-го типа (англ. cadherin-1, CDH1) был гипоацетилирован по обоим гистонам H3 и H4 наряду с высоким уровнем метилирования ДНК в промоторе CDH1, что ингибировало экспрессию CDH1 при эндометриозе. Промоторная область стероидогенного фактора 1 (англ. steroidogenic factor 1, SF-1) была специфически обогащена ацетилированием H3 и H4, что приводило к избыточной экспрессии ароматазы и местного эстрадиола [43]. Ацетилирование гистонов регулируется двумя наборами ферментов – HAT и HDAC, которые добавляют или удаляют ацетильные группы, соответственно, как из гистоновых, так и из других белков, регулируя тем самым транскрипцию генов. Как правило, ацетилирование уменьшает положительный заряд на хвостах гистонов, особенно на лизине, что ослабляет взаимодействие гистонов с отрицательно заряженным остовом ДНК. Это приводит к уменьшению плотности упаковки хроматина, делая гены более доступными для транскрипционных факторов. В результате ацетилирование способствует активации генов и увеличению их экспрессии [44]. И наоборот, деацетилирование гистонов приводит к закрытому состоянию хроматина, что делает гены менее доступными для транскрипционных факторов и таким образом способствует подавлению их экспрессии [45]. Ацетилирование гистонов и аномальные уровни гистондеацетилаз связаны с развитием эндометриоза. Фактор, связанный с P300/СВР (англ. P300/CBP-associated factor, PCAF), относится к типу A HAT и играет ключевую роль в этом процессе. Исследование показало, что мРНК PCAF была высоко экспрессирована в эктопическом эндометрии, что указывает на повышенную активность ацетилирования гистонов в этой области. В то же время уровни мРНК гистондеацетилазы 2 (HDAC2) были повышены в эутопическом эндометрии, что свидетельствует о дисрегуляции процессов ацетилирования и деацетилирования гистонов. Дисрегуляция HAT и HDAC может приводить к общему гипоацетилированию гистонов при эндометриозе, что способствует транскрипции генов, связанных с эктопическим ростом эндометрия. Это, в свою очередь, может приводить к аномальной пролиферации и ангиогенезу, характерным для эндометриоза [46][47]. Более того, исследования показали, что избыточная экспрессия HDAC2 при эндометриозе может ингибировать экспрессию ядерного фактора гепатоцитов альфа (англ. hepatocyte nuclear factor alpha, HNF-4α) путем деацетилирования, тем самым снижая уровень обогащения HNF4-α в промоторной области AT-обогащенного белка, содержащего интерактивный домен 1A (англ. AT-rich interactive domain-containing protein 1A, ARID1A), и подавляя экспрессию ARID1A. Напротив, подавление экспрессии HDAC2 может предотвратить развитие эндометриоза путем активации оси HNF-4α/ARID1A, уменьшения площади и массы эндометриозной ткани, ингибирования пролиферации эндометриозных клеток и ускорения апоптоза в эндометриоидных клетках [45][46]. У бесплодных женщин с эндометриозом количество белка HDAC3 в эктопическом эндометрии снижается, что приводит к нарушению имплантации и дефектам эндометрия, которые вызывают бесплодие из-за снижения экспрессии фактора транскрипции 1 (англ. specificity protein 1, SP1), который является основной мишенью прогестерона [47]. Кроме того, ингибирование экспрессии CCAAT-энхансер-связывающего белка (англ. CCAAT-enhancer-binding protein, C/EBP) посредством деацетилирования гистонов помогает стимулировать пролиферацию и предотвращать апоптоз в эндометриоидных клетках [48].

Исследования показали, что лечение ингибиторами гистондеацетилазы (англ. HDAC inhibitors, HDACis) может подавлять пролиферацию клеток в различных линиях раковых клеток и реактивировать транскрипцию отключенных генов; таким образом, HDACis являются потенциальными противоопухолевыми препаратами, которые могут быть использованы для лечения многих заболеваний [49]. В последние годы также изучалось применение HDACis при эндометриозе. HDACis способны усиливать внутриклеточный окислительный стресс, регулируя окислительно-восстановительное состояние тиоредоксина (англ. thioredoxin, TRX) и TRX-связывающего белка-2 (англ. thioredoxin binding protein-2, TBP-2) [50]. Они также могут ингибировать ацетилирование HDAC3 и HDAC4, что приводит к повышению уровней белков p16INK4a, P21 Waf1/Cip1, p27KIP1 и chk2. Кроме того, HDACis реактивируют E-кадгерин и повышают уровни ингибитора циклинзависимой киназы 1 (p21). Эти эффекты способствуют снижению роста и инвазивных свойств стромальных клеток эндометрия, вызывают остановку клеточного цикла и апоптоз в эндометриоидных стромальных клетках [51][52]. Таким образом, HDACis могут быть многообещающим и эффективным методом лечения эндометриоза, подавляя его развитие несколькими путями.

Роль модификаторов хроматина в перемещении нуклеосом и регуляции экспрессии генов / Chromatin modifiers in nucleosome movement and regulated gene expression

Ремоделирование хроматина – это молекулярный механизм, который регулирует уровни экспрессии генов на основе изменений в структуре хроматина. Этот процесс использует АТФ-зависимую энергию для изменения структуры нуклеосом. Гидролиз АТФ регулирует взаимодействие между белками и двухцепочечной ДНК, повышая доступность ДНК в хроматине [53]. Эукариотические клетки содержат 4 семейства комплексов, модулирующих хроматин, которые классифицируются на основе сходства и различий между субъединицами АТФазы: комплексы SWI/SNF (англ. SWItch/Sucrose Non-Fermentable), комплексы ISWI, комплексы CHD (англ. chromoshadow domain) и комплексы INO80 [54]. Среди описанных комплексов ремоделирования хроматина наиболее часто упоминается ARID1A. Ген ARID1A кодирует белок BAF250a, ключевой компонент мультибелкового комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF, присутствующего у всех эукариот [55]. О наличии комплексов ISWI, CHD и INO80 при эндометриозе пока не сообщалось. ARID1A представляет собой субъединицу комплекса переключателя/неферментируемого сахарозой комплекса ремоделирования хроматина массой 250 кДа, которая мутирует при раке молочной железы, раке легких и раке эндометрия, особенно при опухолях, связанных с эндометрием, таких как светлоклеточная карцинома яичников (англ. ovarian clear cell carcinoma, OCCC), эндометриоидная карцинома яичников и эндометриоидная карцинома [56][57]. В нормальном эндометрии ARID1A подавляет воспаление и поддерживает иммунный гомеостаз матки и ее нормальную функцию, однако при эндометриозе были обнаружены мутации ARID1A [56]. По имеющимся данным, потеря ARID1A при атипичном эндометриозе составляет 23,1 %, при этом потеря ARID1A при OCCC увеличивается до 42,3 %. Подавление ARID1A в иммортализованных клеточных линиях эндометриоза вызывает фенотипические изменения, связанные со злокачественной трансформацией. Это позволяет предположить, что аномальные изменения в экспрессии белка ARID1A на фоне атипичного эндометриоза могут привести к более высокому риску злокачественной трансформации [58]. Предполагается, что малигнизация эндометриоза является ранним событием, приводящим к OCCC. Потеря ARID1A также влияет на развитие желез, снижает экспрессию FOXA2 (англ. forkhead box protein A2) и фактора, ингибирующего лейкемию (англ. leukemia inhibitory factor, LIF), нарушает путь LIF-STAT3-EGR1 (англ. leukemia inhibitory factor-signal transducer and activator of transcription 3-early growth response 1), вызывает дефекты восприимчивости эндометрия и снижает нормальную физиологическую роль эндометрия в подавлении воспаления и поддержании иммунного гомеостаза матки [59]. Оценка инвазивной способности эндометриоза показала, что SERPINE1 (ингибитор активатора плазминогена-1; англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) является важным геном-мишенью, который вызывает мутацию ARID1A, способствующую инвазии эндометрия [60]. ARID1A регулирует хроматин сайта, связывающего фактор транскрипции junB, и способствует экспрессии соответствующих генов эпителиально-мезенхимального перехода, включая факторы транскрипции SNAI1 и SNAI2, молекулы межклеточной адгезии (англ. intercellular adhesion molecule, ICAM-1) и адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (англ. vascular cell adhesion molecule 1, VCAM1), а также факторы ремоделирования внеклеточного матрикса LOX (англ. lysyl oxidase) и LOXL2 (англ. lysyl oxidase homolog 2), повышая, таким образом, инвазивную способность эндометрия [9]. Нокаут гена ARID1A у мышей приводит к потере сигнала эпителиального PR и бесплодию [61]. Эти результаты дают новое представление о сигнальных путях при эндометриозе и ещё больше углубляют наше понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе нарушения регуляции передачи сигналов при эндометриозе. Они подчёркивают сложность и многогранность патогенеза этого заболевания, а также открывают новые возможности для разработки более эффективных методов диагностики и лечения.

Некодирующие РНК / Non-coding RNAs

Некодирующие РНК (англ. non-coding RNAs, ncRNAs) – это молекулы РНК, которые не служат матрицами для синтеза белков, но регулируют активность генов на разных этапах: от изменения структуры хроматина до трансляции. Такие РНК играют ключевую роль в нормальном развитии и функционировании организма, а их нарушение может привести к различным заболеваниям [62]. В последнее время учёные активно исследуют роль некодирующих РНК в развитии эндометриоза. Особое внимание исследователи уделяют двум типам таких РНК: длинным некодирующим РНК (англ. long non-coding RNA, lncRNA) и микроРНК [1][63].

Длинные некодирующие РНК / Long non-coding RNAs

Длинные некодирующие РНК – это молекулы РНК, длина которых превышает 200 нуклеотидов. Они не кодируют белки. В ядре клетки lncRNA связывается с хроматином и соединяет ДНК с белками, служит каркасом для модификации белковых комплексов. Она направляет их к определённым участкам генома, где они могут активировать или подавлять транскрипцию генов. Таким образом, lncRNA действует как регулятор транскрипции. Полногеномное секвенирование ДНК позволило выявить генетические варианты в генах lncRNA, которые могут играть роль в развитии эндометриоза. Один из примеров – lncRNA антисмысловая РНК транскрипта HOX (англ. HOX transcript antisense RNA, HOTAIR). Она активно экспрессируется в эктопической ткани эндометрия. HOTAIR участвует в регуляции пути miR-519b-3p/PRRG4 (англ. proline rich and gla domain 4), что способствует инвазии и миграции стромальных клеток эндометрия. Это приводит к развитию воспаления и ангиогенеза. Также HOTAIR регулирует ось miR-761/HDAC1 и активирует STAT3-опосредованные воспалительные реакции как in vivo, так и in vitro [64][65]. Экспрессия lncRNA H19 и ncRNA FTX (англ. five prime to Xist) снижается при эндометриозе, что приводит к увеличению доли T-хелперов 17 (англ. T-helper 17, Th17). Следовательно, сверхэкспрессия lncRNA H19 и ncRNA FTX подавляет дифференцировку клеток Th17 и пролиферацию стромальных клеток эндометрия, а также рост эндометриоидной ткани, вызванный дифференцировкой клеток Th17, и вызывает остановку клеточного цикла G0/G1 [66]. Кроме того, подавление экспрессии lncRNA AFAP1-AS1 (англ. actin filament-associated protein 1 antisense RNA 1; ассоциированный с актиновой нитью белок 1 – антисмысловая РНК 1) в стромальных клетках эндометрия непосредственно влияет на функцию miR-424-5p, активируя ось STAT3/трансформирующий фактор роста-β1 (англ. transforming growth factor-beta, TGF-β1)/SMAD2 (англ. similar to mothers against decapentaplegic), ингибируя пролиферацию клеток и способствуя апоптозу [67]. Кроме того, при бесплодии, связанном с эндометриозом, lncRNA MALAT1 (англ. metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1) и LINC01960-201 (англ. long intergenic non-protein coding RNA 01960-201) ассоциированы с количеством фолликулов и децидуализацией стромальных клеток эндометрия в процессе имплантации. Снижение уровня lncRNA MALAT1 повышает уровень ядерного белка P21, активируя путь ERK/MAPK (англ. extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase), тем самым ингибируя размножение клеток гранулезы при эндометриозе [68], в то время как аномальная экспрессия LINC01960-201 может привести к снижению восприимчивости эндометрия и повторному выкидышу [69].

Таким образом, lncRNA в основном выполняют регуляторную функцию в процессе транскрипции через специфические механизмы. Они связаны с процессами инвазии, миграции и пролиферации клеток при эндометриозе, а также с бесплодием, которое часто сопровождает это заболевание. Изменение уровня экспрессии lncRNA может оказывать влияние на развитие эндометриоза, что открывает новые возможности для понимания механизмов его возникновения и прогрессирования.

МикроРНК / MicroRNAs

МикроРНК контролируют экспрессию генов путем снижения трансляции белка или стабильности мРНК, а lncRNA, как было показано, являются источниками и подавляющими регуляторами микроРНК. Cирутин-1 (англ. sirtuin-1, SIRT1) является членом семейства белков сиртуина; он регулирует ремоделирование хроматина посредством NAD-зависимого деацетилирования, подавляет воспалительную реакцию стромальных клеток эндометрия и связан с овариальной стимуляцией, децидуализацией стромальных клеток эндометрия и имплантацией эмбриона [70][71]. Исследования показали, что экспрессия и активность SIRT1 регулируются несколькими miRNA. miR-34a может снижать экспрессию SIRT1 и регулировать экспрессию FOXO1 (англ. forkhead box protein O1) в эндометриозной ткани, тем самым снижая апоптоз клеток эндометрия и ингибируя ангиогенез при эндометриозе [72]. Кроме того, микроРНК действуют как регуляторные факторы. Подавление регуляции hsa-miR-100-5p и METTL3 (англ. N6-adenosine-methyltransferase 70 kDa subunit) ингибирует экспрессию SMARCD1 (англ. SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily D member 1), модификацию N6-метиладенина (m6A) и активацию матричной металлопротеиназы-1 (англ. matrix metalloproteinase-1, MMP-1), что, в свою очередь, увеличивает инвазию и подвижность нормальных стромальных клеток эндометрия и эндометриоидных стромальных клеток [73][74]. Применение микроРНК Let-7b с целью терапии эндометриоза исследовалось на мышиной модели. Авторы обнаружили уменьшение объема эндометриоидной ткани. Дальнейшие исследования выявили снижение экспрессии нескольких генов, способствующих развитию эндометриоза, таких как рецептор эстрогена-α (англ. estrogen receptor-α, ER-α), рецептор эстрогена-β (англ. estrogen receptor-β, ER-β), Cyp19a (англ. cytochrome P450 aromatase), KRAS 4A (англ. kirsten rat sarcoma virus 4A), KRAS 4B (англ. kirsten rat sarcoma virus 4 B) и IL-6 [75]. Другое исследование показало, что уровень экспрессии miR-29a в ткани эндометрия связан со стадией менструации и исходом беременности. Ингибирование miR-29a приводит к снижению децидуализации стромальных клеток эндометрия in vitro, в то время как miR-196a усиливает сигнальный путь ERK/MAPK и опосредует снижение экспрессии PR в эктопическом эндометрии пациенток с эндометриозом [76], влияя на нормальное течение беременности. Так, микроРНК играют ключевую роль в регуляции роста тканей и функций во время беременности при эндометриозе, воздействуя на связанные белковые пути. Это позволяет глубже понять процесс патогенеза эндометриоза.

Заключение / Conclusion

Модификаторы хроматина контролируют процессы дифференцировки, роста и развития, старения и гибели клеток, взаимодействуя с различными функциональными элементами хроматина. Они могут вызывать аномальную экспрессию генов, регулируя структуру хроматина, что влияет на возникновение и развитие эндометриоза. Метилирование ДНК определяет типы клеток, контролирует экспрессию генов и стабильность генома. Аномальное метилирование ДНК промоторных участков генов, необходимых для нормальной реакции эндометрия, влияет на развитие эндометриоза. Ингибиторы DNMT снижают уровень метилирования генов HOXA10 и PR и усиливают их экспрессию в клетках эндометрия, улучшая восприимчивость эндометрия и ингибируя прогрессирование клеточного цикла.

Аномальные модификации гистонов в клетках эндометрия могут способствовать или препятствовать доступу транскрипционных механизмов к хроматиновой ДНК. Ингибиторы гистондеацетилазы эффективно устраняют последствия аномальных модификаций гистонов в эндометриозных клетках и препятствуют прогрессированию эндометриоза. Экспрессия некодирующих РНК и комплексов ремоделирования хроматина также вызывает изменения в структуре хроматина, участвует в возникновении эндометриоза и связана с бесплодием, поскольку способствует пролиферации, инвазии и миграции эндометриоидных клеток. Модификаторы хроматина играют ключевую роль в развитии эндометриоза, контролируя экспрессию генов и структуру хроматина. Понимание этих механизмов предоставляет ценную информацию для диагностики и разработки новых подходов к лечению эндометриоза. Несмотря на то, что модификаторы хроматина играют важную роль в развитии эндометриоза, многие аспекты этого заболевания остаются неизученными. Различные клинические проявления эндометриоза, такие как бесплодие и боль, требуют дальнейшего исследования механизмов регуляции хроматина в этих условиях. Также необходимо учитывать, что эндометриоз регулируется множеством факторов, включая иммунитет и гормоны, что делает его сложным для изучения. Поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять механизмы регуляции хроматина при эндометриозе и разработать более эффективные методы диагностики и лечения этого заболевания.