Прогнозирование гипертензивных расстройств при беременности у пациенток в «серой» зоне риска по результатам комбинированного скрининга I триместра

Введение / Introduction

Проблема гипертензивных расстройств при беременности (ГРБ) и, в частности, преэклампсии (ПЭ), имеет несколько социально и клинически важных составляющих, являясь одним из значимых факторов материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Каждые 2 минуты в мире от причин, связанных с беременностью и родами, умирает одна женщина, такие данные предоставляет Всемирная организация здравоохранения. При этом ПЭ, осложняя от 2 до 8–10 % всех беременностей, определяет до 40 % материнских потерь [1]. Есть основания полагать, что приведенные выше данные представляют лишь «вершину айсберга» структуры этиологических причин материнской смертности, так как значительная часть случаев гибели женщин в связи с беременностью и родами, якобы обусловленными кровотечениями и экстрагенитальной патологией (гипертоническая болезнь), в действительности прямо связана с ПЭ.

Несмотря на то что данному осложнению беременности уделяется большое внимание исследователей, разработаны подробные классификация и алгоритмы действий в различных ситуациях, медицинский персонал по-прежнему сталкивается с нетипичной, а порой и молниеносно развивающейся клинической картиной гипертензивных расстройств при беременности, что зачастую приводит к критическим состояниям и материнской смертности [2–4].

Акушерство является областью медицины, где существует риск серьёзных, а порой и фатальных осложнений, одновременно как минимум для двух людей – матери и будущего ребенка. Научно обосновано, что внутриутробная среда обитания определяет будущую жизнь и здоровье человека [5]. На сегодняшний день большое количество научных публикаций посвящено отдаленным последствиям для женщины и ребенка после перенесенной матерью ПЭ. Пациентки, имеющие ПЭ в анамнезе, примерно в 15 % случаев рискуют получить данное осложнение при следующей беременности. У женщины в будущем в 2–5 раз повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. С учетом того, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний является ведущей во всем мире, в том числе среди женского населения, медицинское сообщество на сегодняшний день прилагает все больше усилий для повышения информированности пациенток с анамнезом ПЭ и врачей о необходимости регулярных обследований и модификации образа жизни с целью снижения кардиоваскулярных рисков [6–8].

Гипертензивные расстройства при беременности в целом часто являются причиной самопроизвольных и индуцированных преждевременных родов. Ранние и, как правило, наиболее тяжелые их формы часто сопровождаются задержкой роста плода. Глубокая недоношенность и низкая масса тела ребенка при рождении в свою очередь повышают риски респираторного дистресс-синдрома, асфиксии, внутрижелудочковых кровоизлияний, инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных. Кроме того, систематический обзор данных показал, что у девочек, рожденных от матерей, имевших ГРБ, повышен риск ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний в детстве и подростковом периоде [9–12].

Факторы риска ПЭ, описанные в последних рекомендациях Национального института здравоохранения (англ. National Institute for Health and Care Excellence, NICE) в 2023 г., делятся на умеренные и высокие. К умеренным относятся: первобеременные пациентки, старший репродуктивный возраст (40 лет и более), повышенный индекс массы тела (ИМТ) ≥ 35 кг/м² при постановке на учет, многоплодная беременность, семейный анамнез ПЭ, а также увеличенный интервал между беременностями (10 лет и более). К высоким рискам, в свою очередь, следует отнести: гипертензивные расстройства в предыдущую беременность, хронические заболевания почек, аутоиммунные заболевания, существовавшую ранее хроническую артериальную гипертензию [13]. При этом Американская коллегия акушеров-гинекологов (англ. American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) дополнительно к вышеперечисленным рискам выделяет такие факторы, как низкий социальный статус матери, низкий вес ребенка при рождении, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и афроамериканская раса, рассматривая их как умеренные [14].

Однако модели, учитывающие лишь данные анамнеза и материнские факторы риска, не обладают удовлетворительной чувствительностью и характеризуются высокой частотой ложноположительных результатов в сравнении с алгоритмом, включающим в себя дополнительно лабораторные и инструментальные показатели. Отдельные маркеры, например, среднее артериальное давление (АД) или плацентарные гормоны достаточно давно рассматривались в качестве проявлений «больших акушерских синдромов», к которым относится и ПЭ, однако впервые о комбинированном риске заговорили после выхода исследования L.C. Poon с соавт., которое положило начало более детальному изучению открывающихся возможностей [15][16].

Модель, разработанная Фондом медицины плода (англ. Fetal Medicine Foundation, FMF), на основе параметров, объединяющих материнские факторы, среднее АД, пульсационный индекс (ПИ) маточных артерий (МА), а также плацентарный фактор роста (англ. placental growth factor, PlGF) и протеин-А плазмы, ассоциированный с беременностью (англ. pregnancy-associated plasma protein-A, РАРР-А) в сыворотке крови матери, является признанным методом определения рисков и рекомендована к использованию как мировым, так и отечественным медицинским сообществом в сфере акушерства и гинекологии [17–21].

Целесообразность расчета риска именно в I триместре заключается в возможности профилактики развития ПЭ или отсрочке ее реализации в сторону более поздних сроков препаратами ацетилсалициловой кислоты. Применение этих лекарственных средств продемонстрировало снижение на 60 % случаев ранней ПЭ при назначении в дозировке 150 мг ежедневно с 12 нед по сравнению с группой плацебо, при этом лучшие исходы наблюдались при начале приема препарата до 16 нед, т. е. до завершения полного формирования плаценты [13][22][23].

Высокая чувствительность любого прогностического метода обеспечивается только при безукоризненном соблюдении необходимых условий на всех этапах расчета риска: от сбора анамнеза до корректного измерения среднего АД и ПИ МА. При этом широкое распространение любого скринингового метода в клинической практике неизбежно влечет за собой снижение его чувствительности особенно там, где присутствует человеческий фактор. Комбинированный риск ПЭ, рассчитанный по методике FMF, принято позиционировать как высокий при показателях расчета 1:100 и выше, весь остальной риск считается низким. Однако существенная доля пациенток, реализовавших различные формы гипертензивных расстройств, в том числе тяжелые и сопровождающиеся перинатальными осложнениями, находились в так называемой «серой» зоне – в диапазоне 1:101–1:250 и названной нами средним риском. Беременные группы высокого риска, как правило, получают от врача-консультанта исчерпывающую информацию о клинических проявлениях ПЭ, «тревожных симптомах», необходимости соблюдения профилактических мер, тогда как группа пациенток среднего риска зачастую остается без дополнительного наблюдения. По данным ретроспективной оценки исходов беременностей за 2020–2022 гг. в Свердловской области, от 15 до 20 % пациенток, у которых возникли ГРБ, находились именно в средней группе риска. Подобная ситуация длительное время наблюдалась в отношении прогнозирования рисков рождения детей с хромосомной аномалией, где высокая группа риска подлежала направлению на инвазивную диагностику, что позволяло окончательно выяснить кариотип плода. Тогда как группа среднего риска, в которой и наблюдалось наибольшее число случаев рождения детей с синдром Дауна, такой возможности не имело, что и предопределяло значительное число ложноотрицательных результатов скрининга. С появлением неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ) стала возможна стратификация рисков хромосомных аномалий и использование НИПТ в качестве теста второй линии [24][25]. По нашему мнению, подобный подход может быть использован и в прогнозировании рисков гипертензивных расстройств [26].

Цель: разработка прогностической модели для стратификации пациенток, имеющих пограничные с высоким риски развития ПЭ по результатам комбинированного скрининга I триместра.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Исследование проводилось на кафедре акушерства и гинекологии, трансфузиологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России и ГАУЗ СО КДЦ ОЗМР; проведено проспективное сравнительное исследование, в котором приняли участие 1089 жительниц Свердловской области, прошедшие комбинированный пренатальный скрининг I триместра с расчетом риска ПЭ.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: одноплодная беременность; возрастной диапазон от 16 до 45 лет включительно; согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: многоплодная беременность; выявленные тяжелые пороки развития или хромосомная аномалия у плода; соматические заболевания у беременной тяжелой степени; являющаяся противопоказанием для вынашивания беременности открытая форма туберкулеза; наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); алкогольная и/или наркотическая зависимость.

Критерии исключения: отсутствие возможности получения данных о завершении беременности и ее исходе; самопроизвольный выкидыш, либо неразвивающаяся беременность; отказ от участия в исследовании.

Группы обследованных / Patients groups

Среди 1089 пациенток с верифицированным исходом беременности было выделено 3 группы риска развития ПЭ. В группу 1 вошли пациентки с высоким риском ПЭ (1:100 и выше), в группу 2 – со средним (1:101–1:250) и в группу 3 – с низким (ниже 1:250). Именно средняя группа риска представляла для нас особый интерес в данном исследовании как наиболее сложная категория в отношении консультирования, назначения профилактики и требующая разработки тестов второй линии. Среди выделенных групп проведена сравнительная оценка клинико-анамнестических, лабораторных, инструментальных показателей, а также исходов беременности с акцентом на реализацию ГРБ.

Методы исследования / Study methods

Обследование участниц исследования включало в себя оценку данных анамнеза, в том числе акушерского, соматического статуса, лабораторных показателей, регламентированные приказом Минздрава России № 1130н от 20.10.2020 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология"» [21].

В ходе осуществления комплекса пренатальной диагностики I триместра всем пациенткам проведено ультразвуковое исследование специалистами, имеющими сертификат FMF, с оценкой анатомии плода и среднего ПИ МА. Исследования проведены на ультразвуковых системах экспертного класса Voluson E8/E10 (GE Healthcare, США). При помощи автоматической системы иммунологического анализа AutoDELFIA (PerkinElmer, Inc., США) определено содержание материнских сывороточных маркеров, а именно: бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ), PAPP-A и PlGF, выраженных в абсолютных значениях и в кратности медиане (англ. multiple of the median, MoM). Проводилось измерение АД с использованием автоматических тонометров (Omron, Япония; CS Medica, Дания) и вычислением среднего значения.

Полученные показатели, необходимые для расчета комбинированного риска, вносились в соответствующее поле программного обеспечения «Astraia», которое является базой данных, разработанной специально для акушеров-гинекологов и позволяющей произвести расчет индивидуального риска самых частых анеуплоидий и акушерских осложнений на основании материнских, лабораторных и инструментальных параметров (Astraia software GmbH, Германия).

Этические аспекты / Ethical aspects

Все участницы исследования оформили добровольное согласие, где были приведены методы, характер исследования, необходимость включения полученных результатов и их использование в дальнейшем для публикаций в научных изданиях. Все процедуры, выполненные в данном исследовании, соответствуют этическим стандартам Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

Протокол планируемого исследования представлен на заседании № 7 локального этического комитета ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России от 16.09.2022, в результате чего проведение исследования было одобрено.

Методы статистического анализа / Statistical analysis

Обработка полученных данных проводилась с использованием следующих статистических пакетов: Jamovi (The jamovi project, Австралия), StatTech v. 3.1.6 (ООО «Статтех», Россия).

Критерий Шапиро–Уилка использовали при числе исследуемых менее 50 для оценки количественных показателей на предмет соответствия нормальному распределению. В случае числа исследуемых более 50 применяли критерий Колмогорова–Смирнова.

В случае отсутствия нормального распределения описание количественных данных производили с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁–Q₃). U-критерий Манна–Уитни использовали для интерпретации значимости различий между исследуемыми группами. Количественные показатели с нормальным распределением описывали с использованием средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95 % доверительного интервала (95 % ДИ), тогда как анализ категориальных данных продемонстрирован с обозначением абсолютных значений и процентных долей. Критерий χ² Пирсона использовали при аналитике многопольных таблиц сопряженности. В случае уровня значимости (p-value) менее 5 % (р < 0,05) различия принимались как статистически значимые. При создании прогностической модели, характеризующей вероятность наступления определённого исхода, использовали метод логистической регрессии. Экзаменационная выборка позволила оценить уровень чувствительности и специфичности предложенного алгоритма. Для оценки качества представленной модели прогнозирования применяли метод анализа ROC-кривых (area under curve, AUC) с 95 % ДИ.

Результаты / Results

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных / Clinical and anamnestic characteristics of patients examined

В группу высокого риска (группа 1) вошли 295 беременных, имевших риск 1:100 и выше, впервые выделенная нами группа среднего риска (группа 2) включала в себя 308 беременных (диапазон риска 1:101–1:250), количество пациенток в группе низкого риска (группа 3) составило 486 (риск 1:251 и ниже).

Группы были сопоставимы по сроку беременности и величине копчико-теменного размера плода. Минимальный возраст пациенток составил 16 лет, максимальный – 45, что соответствовало критериям включения в исследование. Увеличение возраста на каждые 5 лет ассоциируется с большими рисками реализации ПЭ.

В текущем исследовании возраст пациенток, выраженный в медиане, в группе 1 составил 35 (31–38) лет, в группе 2 – 35 (30–37) лет, в группе 3 – 34 (29–37) лет; различия, определяемые как статистически значимые, получены между группами 1 и 2 (p = 0,047), а также группами 1 и 3 (p < 0,001).

Важным аспектом в изучении прогностических маркеров ПЭ и в целом ГРБ является акушерский анамнез. В случаях, где пациенткам предстоят первые роды, шансы попасть в группу высокого и среднего рисков повышаются в 1,8 раза (χ² = 15,9; р < 0,001; отношение шансов (ОШ) = 1,87; 95 % ДИ = 1,37–2,55) и в 2,4 раза (χ² = 34; р < 0,001; ОШ = 2,44; 95 % ДИ = 1,8–3,3) соответственно. При этом в случае беременности, наступившей в результате ЭКО, шансы попасть в группу среднего риска были в 2,1 раза выше, чем в группу низкого риска (χ² = 12,5; p < 0,001; ОШ = 2,14; 95 % ДИ = 1,39–3,27).

Существенные различия присутствовали во всех трех группах при сравнении по показателю «ожирение». Так, у пациенток с ожирением в 4,2 раза повышаются шансы попасть в группу высокого риска (χ² = 65; p < 0,001; ОШ = 4,24; 95 % ДИ = 2,94–6,12) и в 2,5 раза выше – в группу среднего риска (χ² = 24,6; p < 0,001; ОШ = 2,56; 95 % ДИ = 1,751–3,741), нежели в низкую.

Анализ показателей пренатального скрининга I триместра / Analysis of prenatal first trimester screening parameters

Среди показателей, исследуемых в рамках комбинированного пренатального скрининга I триместра, выявлены определенные закономерности (табл. 1).

Что касается исходов беременности, следует отметить, что количество случаев ГРБ в группе высокого риска составило 102 (34,6 %), что ожидаемо выше, чем в других группах: в группе среднего риска – 77 (25,0 %) и в группе с низким риском – 38 (7,8 %) случаев (p < 0,001), данные представлены на рисунке 1.

Дискриминантный анализ / Discriminant аnalysis

Оценка влияния различных факторов на риск развития ГРБ осуществлялась методом бинарной логистической регрессии, были выявлены наиболее значимые из них и построена статистическая модель прогнозирования. В группе из 308 беременных, прошедших скрининг I триместра и попавших в группу среднего риска (1:101–1:250), был произведен перерасчет риска с вычислением прогностического индекса ГРБ (ПрИ_ГРБ) согласно разработанному алгоритму. В прогностическую модель были включены предикторы с высокой степенью значимости (р < 0,05), представленные в таблице 2.

Прогностический индекс гипертензивных расстройств беременности рассчитывается по формуле: ПрИ_ГРБ = 1/(1 + е^–Z), где e = 2,718 (константа Эйлера);

Z = –0,1×Х₁–0,05×Х₂+2,53×Х₃–12,5×Х₄+0,12×Х₅+0,34×Х₆+14,29,

где X₁ – ИМТ (кг/м²), Х₂ – уровень AЛT в I триместре (ЕД/л), Х₃ – уровень PLGF в 11–13,6 нед (МоМ), Х₄ – уровень среднего АД в 11–13,6 нед (МоМ), Х₅ – порядковый номер беременности, Х₆ – количество родов, константа = 14,29.

При значении ПрИ_ГРБ ≥ 0,5 – риск высокий, при < 0,5 – риск низкий. По результатам исследования принимается решение о назначении профилактики.

Показатели эффективности представленной модели, рассчитанные с помощью скользящего анализа, указаны в таблице 3.

Суммарная эффективность модели составила 81,82 (76,64–86,19) %, что соответствует хорошему качеству модели прогнозирования.

Для оценки качества прогностической модели проведен ROC-анализ (рис. 2). Площадь под кривой (AUC) составила 0,856.

Среднее значение ПрИ_ГРБ составило в группе ГРБ 0,54 (0,42–0,75), в группе без ГРБ – 0,29 (0,13–0,45) (рис. 3). Различия статистически значимы (р < 0,001; U = 3539).

Обсуждение / Discussion

Неопровержимым является факт, основанный на том, что прогнозирование гипертензивных расстройств при беременности, как и других осложнений группы «больших акушерских синдромов», возможно лишь при использовании комбинации факторов. Но в силу различных патогенетических причин развития ранней и поздней ПЭ, прогнозирование ранней формы данного осложнения беременности имеет более высокую чувствительность, нежели при поздней, что хорошо продемонстрировано не только в исследовании FMF, но и при валидации на российской популяции [27].

Частота развития ГРБ в группе среднего риска или «серой» зоне (1:101–1:250) оказалась существенно ниже, чем в группе высокого риска, но тем не менее составила внушительную когорту в 25 % обследованных пациенток. Это свидетельствует о необходимости дополнительных расчетов степени риска у данного контингента беременных для обоснования необходимости и целесообразности начала профилактических мероприятий.

По данным литературы, большинство пациентов и медицинского персонала положительно относятся к профилактическим мероприятиям; в данном контексте речь идет о препарате ацетилсалициловой кислоты (АСК), который демонстрирует достаточно высокие показатели снижения случаев ПЭ у пациенток высокого риска [22].

Однако любой метод не должен усложняться большим объёмом исследований, он должен быть как и эффективен, так и экономически обоснован, а также легко воспроизводим на большой популяции. Разработанная нами прогностическая модель риска формирования ГРБ может использоваться в качестве теста второй линии в этой группе беременных.

Представленный метод прогнозирования риска ГРБ базируется на результатах расчетов, полученных в ходе проведения обычного комбинированного скрининга I триместра. Охват беременных данным видом скрининга высок в целом и по Российской Федерации; в Свердловской области этот показатель ежегодно составляет 86–88 % среди рано вставших на учет, поэтому представленный тест позволит провести дообследование достаточно большой когорты беременных.

В изученной нами научно-медицинской литературе не обнаружено способа стратификации риска развития ГРБ у беременных, вошедших в группу среднего риска. Тем самым предлагаемый метод прогнозирования является на сегодняшний день единственным способом стратификации рисков гипертензивных расстройств при беременности и может использоваться в клинической практике в качестве теста второй линии.

Сильные и слабые стороны исследования / Study advantages and limitations

По нашему мнению, сильными сторонами предложенной нами прогностической модели являются простота исполнения, доступность включенных в нее показателей, воспроизводимость результатов, отсутствие значимых экономических затрат. Отрицательная сторона представленной прогностической модели состоит в её относительно невысокой специфичности. Однако следует отметить, что хотя алгоритмы программного обеспечения «Astraia» и обладают достаточно высокой заявленной ложноотрицательной прогностической ценностью, на деле не позволяют выявить достаточно большое количество пациенток с ГРБ, помещая их в низкие риски. Предложенный способ, как второй этап обследования, позволит стратифицировать риски у беременных, попавших в зону ложноотрицательных результатов [15][28].

Заключение / Conclusion

В представленном прогностическом алгоритме используются анамнестические, биохимические и инструментальные параметры. Показатели чувствительности и специфичности метода составили соответственно 91,2 и 53,6 %, эффективность – 81,8 %. Предложенный нами тест позволяет охватить большое количество пациенток и своевременно стратифицировать беременных «серой» зоны в группу высокого риска для проведения дополнительных методов обследования и профилактических мероприятий, в частности, таргетного применения препаратов ацетилсалициловой кислоты.