История антифосфолипидного синдрома

Введение / Introduction

Антифосфолипидный синдром (АФС) имеет большое значение в акушерской практике, поскольку возникающие в организме аутоиммунные реакции влияют на такие процессы, как имплантация эмбриона, его рост и развитие, а также на течение беременности и исход родов. Благодаря изучению этого синдрома удалось снизить количество случаев прерывания беременности, также значительно поменялись подходы к ведению таких пациенток. В данной статье мы поделимся с вами историей исследования этого синдрома.

Открытие волчаночного антикоагулянта / Discovery of lupus anticoagulant

Одним из основоположников в изучении АФС стал известный немецкий ученый, микробиолог и иммунолог Август Вассерман (рис. 1), который родился в 1866 г. в Баварии. Все мы знаем это имя по реакции, выявляющей сифилис.

В 1906 г. Август Вассерман разработал новый экспресс-метод для диагностики сифилиса. В своих исследованиях он использовал экстракт из печени плода с врожденным сифилисом в качестве антигена и обнаружил антитела, которые он назвал реагинами. Было установлено, что у некоторых людей реакция Вассермана дает положительный результат, несмотря на отсутствие клинических и эпидемиологических признаков сифилитической инфекции. Это явление было названо биологической ложноположительной реакцией Вассермана (Б-ЛПРВ) [1].

Истоки синдрома восходят к открытию волчаночного антикоагулянта (ВА) профессором медицины, микробиологии и инфекционных заболеваний Джоном Конли в 1953 г., признанию связи между биологическим ложноположительным тестом на сифилис (Б-ЛПРВ) и аутоиммунными заболеваниями в 1950-х годах [2].

Последующие исследования в течение двух десятилетий доказали, что у многих пациентов, получавших ВА, часто были Б-ЛПРВ. Первоначально считалось, что ВА вызывает кровотечение, но в 1964 г. Уолтер Боуи (рис. 2), одна из самых ярких фигур в современной гематологии, сообщил о парадоксальной связи с тромбозом. Наблюдение было расширено шведским иммунологом Гунаром Йоханссоном и его коллегами в 1974 г., которые выявили связь между наличием ВА, Б-ЛПРВ и тромбозом у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) [3].

Открытие антифосфолипидного синдрома / Discovery of antiphospholipid syndrome

В 1975 г. свершился прорыв в роли АФС в акушерстве и гинекологии. Профессор И.М. Нильсон сообщил о связи ВА с внутриутробной гибелью плода. Интерес к этой теме с каждым годом становился все больше и больше, и в период с 1980 по 1983 гг. поступило несколько сообщений о группах пациенток с венозным и артериальным тромбозом, циркуляцией ВА и повторным невынашиванием беременности [3].

Самым захватывающим периодом в истории развития АФС было десятилетие между 1980 и 1990 гг. Профессор в области ревматологии Грэм Р.В. Хьюз (рис. 3), возглавлявший Медицинский госпиталь Хаммерсмит в Лондоне, проявил особый интерес к данному состоянию [4]. Впервые в 1980 г. профессор Хьюз подробно описал АФС. Значительный прогресс в понимании АФС был достигнут с внедрением твердофазного иммуноанализа на антикардиолипин в 1983 г. Доктор Азуддин Гарави, участник исследовательской группы в госпитале, сделал предположение о том, что антитела, которые играют роль в тесте на ВА, могут связываться с кардиолипином – отрицательно заряженным фосфолипидом. Он также предложил, что твердофазный радиоиммунологический анализ может быть более чувствительным методом для обнаружения таких антител.

Исследовательская группа Хьюза пригласила Найджела Харриса (рис. 4), гайано-американского врача-ученого, для проверки гипотезы о том, что анализ на антикардиолипины был бы более чувствительным методом выявления таких пациентов [5]. За 2 месяца им удалось разработать прототип для радиоиммунологического анализа на антикардиолипин. Как и предполагалось, у подавляющего большинства пациентов, у которых был положительный результат на ВА, также был положительный тест на антикардиолипин. Была выявлена достоверная связь положительного кардиолипинового теста с венозным и артериальным тромбозом, тромбоцитопенией, но не было четкой связи с потерей беременности – эти захватывающие результаты были опубликованы в выпуске Lancet от 26.11.1983 [6].

Была отмечена прямая корреляция между концентрацией антикардиолипиновых антител и вероятностью развития тромбоза и других сопутствующих клинических симптомов. Это наблюдение подчеркнуло важность создания надежного метода определения уровня этих антител для стандартизации тестирования. После того, как анализ на антикардиолипиновые антитела был внедрен, Грэм Хьюз предложил, что клинические проявления такого «расстройства» могут включать тромбоцитопению, тромбоз и потерю беременности, а также иные симптомы, включая кровоизлияние в сетчатку и мигрени [6].

Современная история антифосфолипидного синдрома / The contemporary timeline of antiphospholipid syndrome

С 1983 по 1987 гг. во всем мире возросла заинтересованность в этом необычном расстройстве. В 1984 г. группа Хьюза организовала Международный симпозиум по антифосфолипидным антителам в больнице Хаммерсмит. Он стал первым из «антифосфолипидных симпозиумов», которые проводятся 1 раз в 2–3 года и по сей день.

В этот же период в процессе изучения синдрома ученые пришли к выводу, что «антикардиолипиновые» антитела лучше было бы называть «антифосфолипидными антителами». Они расширили этот термин, включив в него ВА. Группа Хьюза также работала над совершенствованием метода тестирования; некоторые исследователи заметили, что использование фетальной телячьей сыворотки или сыворотки крупного рогата скота в качестве разбавителей в антикардиолипиновом тесте значительно увеличивало положительный сигнал, будто усиливая связывание антикардиолипиновых антител. С использованием этих разбавителей анализ оказался более стабильным и воспроизводимым.

После того, как тест для выявления антител к кардиолипину был внедрен во всем мире, ученые из группы Хьюза обеспокоились тем, что методы, используемые для выявления антител к кардиолипину, значительно различались в разных лабораториях. Это побудило их провести первый Международный семинар по стандартизации теста на антикардиолипиновые антитела, в котором приняло участие 43 лаборатории из 13 стран. Пришли к выводу, что использование эмбриональной телячьей или взрослой бычьей сыворотки в качестве разбавителей образцов пациентов является одной из очень важных особенностей проведения теста [2].

К середине 80-х годов XX века становилось понятно, что АФС является не проявлением СКВ, а отдельным заболеванием. Изначально было предложено назвать это состояние «антикардиолипиновым синдромом»; однако, учитывая факт, что антитела относятся к более широкой группе «антифосфолипидных антител», был введен термин «антифосфолипидный синдром». В 1987 г. Найджел Харис предложил критерии классификации данного синдрома, которые были опубликованы в Британском журнале ревматологии. Если у пациенток наблюдался один из следующих симптомов – венозный или артериальный тромбоз, привычное невынашивание и/или тромбоцитопения, а также один из лабораторных тестов на ВА или тест на антитела к кардиолипину со средним или высоким положительным результатом, то им ставился диагноз АФС [6].

В 1990 г. Найджел Харрис выявил небольшую группу пациентов с агрессивной формой тромбоза. Он предложил назвать данное проявление как «острая диссеминированная васкулопатия – коагулопатия», но оно уступило место термину «катастрофический антифосфолипидный синдром» [2].

Катастрофический антифосфолипидный синдром / Catastrophic antiphospholipid syndrome

Рональд Ашерсон (рис. 5) – известный во всем мире авторитет в области АФС и его различных проявлений; именно он ввел понятие «катастрофический антифосфолипидный синдром» (КАФС), который впоследствии стал носить его имя [7].

Впервые в России в 2002 г. на кафедре акушерства и гинекологии Сеченовского Университета под руководством профессора Александра Давидовича Макацария была подготовлена монография «Антифосфолипидный синдром в акушерской практике» [8], где были изложены и проанализированы вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и принципы лечения АФС в акушерской практике (рис. 6).

Также впервые в мире, в 2006 г., кафедрой акушерства и гинекологии Сеченовского Университета совместно с Р.Э. Ашерсоном была опубликована статья, в которой была описана роль генетических форм тромбофилии в патогенезе КАФС [9]. Эта концепция была расширена в 2007 г. в монографии «Антифосфолипидный синдром – иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии» под редакцией А.Д. Макацария; книга была переиздана и в 2013 г. (рис. 7) [10].

АФС в настоящее время принято рассматривать как тромбовоспалительное заболевание, ассоциированное с хотя бы одним тромботическим эпизодом или плаценто-ассоциированным заболеванием. Последние критерии классификации АФС основываются на устойчивом выявлении одного или нескольких следующих аутоантител: антител к кардиолипину, β₂-гликопротеину 1 или волчаночного антикоагулянта; эти тесты необходимо повторить через 12 недель. Также потенциально рассматриваются новые классы антител, связанных с АФС: антитела к фосфатидилсерину/протромбину, антитела к рецептору лизобисфосфатидного/эндотелиального протеина C, а также антинейтрофильные внеклеточные ловушки-антитела (англ. neutrophil extracellular traps, NETs). NETs – это внеклеточные сетчатые структуры, способные вызывать микротромбоз путем активации факторов свертывания, эндотелиальных клеток, тромбоцитов и системы комплемента. Было обнаружено, что у больных АФС циркулируют высокие титры NETs, даже при отсутствии активного тромбоза [11].

Таким образом, исследование АФС остается актуальной проблемой, требующей глубокого знания молекулярных и иммунобиологических механизмов патогенеза.

Заключение / Conclusion

То, о чем мы рассказали, лишь малая часть истории изучения АФС. Ученые продолжают исследовать молекулярные и генетические основы заболевания, пытаясь лучше понять его механизмы и определить оптимальные стратегии лечения.