Возможности применения надропарина кальция с целью профилактики тромботических осложнений при риске коагулопатического кровотечения

Введение / Introduction

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у беременных остается одной из самых актуальных тем в современном акушерстве. Венозная тромбоэмболия является одной из ведущих причин прямой материнской смертности. Частота ВТЭО при беременности составляет примерно 1 на 1000 беременных с летальностью 2,4–6,6 % вследствие тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). В развитых странах ВТЭО, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА, является второй распространенной причиной материнской смертности после кровотечения [1]. ВТЭО – наиболее распространенная причина прямой материнской смертности еще и из-за роста основных рисков ВТЭО (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь), часто возникающих в позднем репродуктивном возрасте [2].

Еще одной группой беременных высокого тромботического риска, которая пополняется за счет повышения качества диагностики и нуждается в антикоагулянтной терапии и профилактике ВТЭО, представлены пациентки с генетически обусловленными и приобретенными нарушениями системы гемостаза, следствием которых является гиперкоагуляция [3]. В общей популяции генетические формы тромбофилии (мутация фактора V Leiden, мутация в гене протромбина, дефицит протеинов С и S, антитромбина III) и антифосфолипидный синдром (АФС), как приобретенная тромбофилия, в среднем встречаются у 15–20 % населения, а при венозных тромбозах частота тромбофилий достигает 50 %. При ряде тромбофилических состояний риск ВТЭО повышается более чем в 100 раз, особенно при наличии гомозиготных, мультигенных форм тромбофилии или комбинированных форм [4].

Антифосфолипидный синдром – один из наиболее важных факторов риска тромбоэмболических осложнений во время беременности. На сегодняшний день под АФС понимают симптомокомплекс, сочетающий клинические признаки и лабораторные данные – наличие антифосфолипидных антител (АФА) в сочетании с артериальными и/или венозными тромбозами и/или акушерскими осложнениями. Во время беременности тромбозы манифестируют у 30 % пациенток с АФС. Риск рецидива ВТЭО при АФС значительно выше, чем в общей популяции, и достигает 70 %. Патогенетическими механизмами развития тромбозов при АФС являются взаимодействие с фосфолипидами эндотелиальных клеток и тромбоцитов, нарушение секреции простациклина, нарушение контактной активации фибринолиза, ингибирование тканевого активатора плазминогена (англ. tissue plasminogen activator, t-PA), тромбомодулина/протеина С/протеина S, индукция резистентности к активированному протеину С [5][6].

Говоря о патогенезе тромботических нарушений, беременность сама по себе является состоянием, при котором риск развития венозных тромбозов увеличивается в 5–6 раз [7]. К ведущим факторам повышенного тромбообразования относятся: нарушения кровотока в виде стаза, изменения свертываемости крови в сторону гиперкоагуляции, повреждения сосудистой стенки, ее эндотелия, т. е. вся триада Вирхова. Во время беременности, особенно в III триместре, скорость кровотока в венах нижних конечностей снижается наполовину, а в местах замедления кровотока турбулентные движения образуют наслоения фибринозных масс. При замедлении кровотока в зону завихрения приходит большое количество форменных элементов, особенно тромбоцитов, которые осаждаются на сосудистой стенке [7]. В течение беременности наблюдается прогрессивное увеличение содержания прокоагулянтных факторов (VIII, VII, V, X, XII, фибриногена), снижение активности антикоагулянтной системы за счет развития резистентности к активированному протеину С и снижения уровня протеина S на 40 %. Торможение фибринолиза при беременности связано с продукцией плацентой ингибитора активатора плазминогена 2-го типа (англ. plasminogen activator inhibitor-2, PAI-2), а также с трехкратным увеличением его экспрессии на эндотелии. Состояние гипофибринолиза усугубляется вследствие повышения уровня антиплазмина и ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином [7].

Организм беременной является очень динамично меняющейся системой, и различные клинические факторы (тромбофилии, водный и электролитный дисбаланс, ожирение, курение, возраст и проч.) могут увеличить риск ВТЭО у беременных более чем в 5 раз [8].

Принять решение о назначении профилактики тромбоза можно единственным способом – рассчитав риск тромботических осложнений согласно шкале стратификации рисков, определив его как высокий, промежуточный и низкий, и далее проводить его документированную переоценку в динамике: при планировании беременности, в раннем сроке гестации, при возникновении осложнений – на всем протяжении беременности, перед родоразрешением и в раннем послеродовом периоде, когда вероятность тромбоэмболии максимальна [9]. Данные литературы свидетельствуют о том, что каждый единичный фактор тромботического риска увеличивает вероятность ВТЭО у беременных в 2,5 раза [10], в то время как профилактическое применение антикоагулянтов снижает его с 2,4–12,2 % до 0–5,5 % [11].

Препаратами выбора для профилактики ВТЭО во время беременности на сегодняшний день являются низкомолекулярные гепарины (НМГ). В ряде работ доказаны их неоспоримые преимущества: легкость управления, лучшая (по сравнению с прочими антикоагулянтами) биодоступность и профиль безопасности, а также возможность более предсказуемого дозирования по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) [8]. Есть исследования, подтверждающие минимальный риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении, крайне низкий – остеопороза (0,04 % беременных, получающих НМГ) [12] и кровотечений, зарегистрированных у беременных, получающих НМГ, по сравнению с НФГ [13].

При беременности и в послеродовом периоде с целью профилактики и терапии тромботических осложнений в основном используют дальтепарин натрия, надропарин кальция, тинзапарин натрия, эноксапарин натрия. Среди них преимущественно надропарин кальция обладает сниженным количеством клинических осложнений, особенно таких важных, как кровотечения [14].

Многочисленные клинические исследования, говорящие об эффективности надропарина кальция по снижению числа ВТЭО, в том числе у женщин с тромбофилиями высокого риска, при низком числе серьезных нежелательных явлений позволяют рекомендовать его ведущими международными и Российскими сообществами акушеров-гинекологов для предупреждения таких серьезных осложнений, как ТГВ и ТЭЛА [8][15][16].

По данным метаанализа (2005) по использованию различных НМГ, основанном на результатах 81 отчета и 2777 беременностей (табл. 1), частота развития ВТЭО и артериальных тромбозов у беременных составила 0,86 % (95 % доверительный интервал (ДИ) = 0,55–1,28 %) и 0,50 % (95 % ДИ = 0,28–0,84 %), соответственно. У одного пациента, получавшего 20 мг/кг эноксапарина, развилась ТЭЛА; ТГВ возник у одного пациента, получавшего 2500 МЕ далтепарина; всем, кому вводили надропарин кальция менее чем за 2 ч до кесарева сечения, имела место раневая гематома; у трех пациентов наблюдались общие аллергические реакции на введение различных НМГ. Максимальная эффективность продемонстрирована у беременных (n = 473), получавших надропарин кальция. В отличие от других НМГ, у беременных и родильниц, которые применяли надропарин кальция, не было зарегистрировано ни тромбозов, ни тяжелых кровотечений [12].

При определении высокого риска ВТЭО у беременной НМГ назначают на весь срок гестации и послеродового периода, поэтому важна не только доказанная эффективность проводимой тромбопрофилактики, но и хорошая переносимость для соблюдения комплаентности терапии. Курсовое лечение НМГ недопустимо [17]. Главная дискуссия при назначении НМГ касается режима дозирования препарата. После определения количества баллов по шкале стратификации риска ВТЭО профилактическая доза препарата рассчитывается акушером-гинекологом при первой явке беременной, исходя из массы тела в раннем сроке [18].

В работах российских исследователей при оценке безопасности терапии НМГ не было выявлено существенных различий в частоте послеродовых кровотечений, в объеме кровопотери при самостоятельных родах и при кесаревом сечении, необходимости в гемотрансфузии в группах беременных, получавших НМГ, и контрольных группах. Однако в некоторых работах отмечается более высокий процент кровотечений, которые в большей степени были связаны с акушерскими осложнениями, протекающими на фоне хронического ДВС-синдрома; при этом существует высокий риск перехода фоновой хронической гиперкоагуляции в субкомпенсированную и декомпенсированную форму ДВС-синдрома, что сопряжено с высоким риском как тяжелых геморрагических, так и тромботических осложнений [6].

В практике акушера-гинеколога порой стоит непростая задача о назначении НМГ пациенткам из группы риска ВТЭО и одновременным коагулопатическим кровотечением. В таком случае решение в пользу необходимости назначения профилактики ВТЭО принимается консилиумом, который должен включать акушера-гинеколога и гематолога.

В данной статье приведен клинический случай пациентки с рисками ВТЭО и иммунной тромбоцитопенией, поэтому перед рассмотрением клинического случая следует привести краткий литературный обзор по данному заболеванию.

Иммунная тромбоцитопения как фактор риска кровотечения при беременности и в родах / Immune thrombocytopenia as a bleeding risk factor in pregnancy and delivery

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) или первичная иммунная тромбоцитопения – это патологический процесс, обусловленный синтезом аутоантител к мембранам мегакариоцитов и тромбоцитов, что сопровождается неадекватным гемопоэзом тромбоцитов и их разрушением под действием клеток ретикулоэндотелиальной системы. В общем анализе крови выявляется изолированная тромбоцитопения менее 100×10⁹/л, что характеризует возможность развития геморрагического синдрома различной степени выраженности [19]. Распространенность данного заболевания составляет 5–21 случай на 10 тыс. человек. Соотношение между заболеваемостью мужчин и женщин составляет в среднем 2,3:3,92, однако в репродуктивном возрасте соотношение возрастает до 1:7,5 [20].

Причины ИТП до конца не установлены. Существуют данные о влиянии стрессовых факторов, нарушения питания, вирусных инфекций, воздействии ионизирующего излучения на возникновение заболевания. Также провоцирующими факторами могут быть беременность, роды и искусственное прерывание беременности [21].

По степени тяжести выделяют 3 формы тромбоцитопении [21]:

• легкая – уровень тромбоцитов составляет (100–150)×10⁹/л;
• среднетяжелая – уровень тромбоцитов составляет (50–100)×10⁹/л;
• тяжелая – уровень тромбоцитов составляет менее 50×10⁹/л.

Патогенез иммунной тромбоцитопении заключается в том, что к гликопротеинам мембраны тромбоцитов типа IIb/IIIa (реже Ib-IX-V, Ia/IIa, IV, VI) синтезируются антитела класса IgG1. В результате происходит образование комплекса «антиген-антитело» с последующей фиксацией Fс-фрагментом IgG к Fс-рецепторам дендритных клеток и макрофагов ретикулоэндотелиальной системы, которые осуществляют цитотоксический и комплемент-независимый лизис. Разрушение иммунных комплексов происходит в селезенке, реже в печени и лимфатических узлах. Мегакариоциты в своем составе также имеют гликопротеины типов IIb/IIIa и Ib, что вызывает лизис и этих клеток. Также в патогенезе ИТП участвуют Т-лимфоциты, что проявляется дисбалансом между Т-хелперами 1-го и 2-го типов, СD8-клетками и регуляторными Т-лимфоцитами, цитокинами. Данный патологический процесс относится к аутоиммунному [22].

Основным клинически значимым синдромом у данных пациентов является геморрагический. Он проявляется возникновением сыпи (единичной/генерализованной, петехиальной), экхимозов на слизистых оболочках и коже, эпистаксиса, десневых кровотечений, метроррагий, кровотечений из желудочно-кишечного тракта, гематурией. Субарахноидальные кровоизлияния встречаются в 1 % случаев [23].

При беременности таких женщин относят к группе высокого риска ВТЭО. Это обусловлено возможным ростом развития осложнений беременности в 3 раза. К ним относятся в 20 % случаев самопроизвольные выкидыши, в 30 % – угроза прерывания беременности в I триместре, в 17 % – угроза прерывания беременности во II триместре, в 19 % – преждевременные роды, в 20 % – гипертензивные расстройства [24].

При этом риск развития кровотечений составляет 22 %, что обусловлено компенсацией тромбоцитарного звена гемостаза плазменным; в то же время в 32 % случаев необходима терапия, направленная на восстановление нормального уровня тромбоцитов в крови. В результате гормональной перестройки организма, снижения иммунной резистентности организма, сдвига тромбоцитарного и плазменного компонентов гемостаза, развивающихся вследствие наступления беременности, у 30 % женщин диагностируются обострение и ухудшение клинических проявлений ИТП, что чаще всего наблюдается в I триместре беременности, реже – в последнем триместре и в послеродовом периоде, в течение 1–2 мес. Кровотечения зачастую вызваны отсутствием адекватной терапии ИТП на прегравидарном этапе; на них также влияют неправильный подбор доз и длительность использования гормональных препаратов, отказ женщины от спленэктомии при наличии показаний, специфические или неспецифические воспалительные заболевания половых органов в хронической стадии, беременность в момент клинического обострения ИТП. Массивные кровотечения встречаются лишь в 4 % случаев [24][25].

И снова возвращаясь к профилактике ВТЭО, следует сказать, что физиологические изменения, свойственные беременности и послеродовому периоду, в значительной степени повышают риск ВТЭО, что сопряжено с материнской и неонатальной заболеваемостью и смертностью. Своевременная стратификация факторов риска тромботических событий в период прегравидарной подготовки, на протяжении беременности и послеродового периода, опираясь на разработанные Российские клинические рекомендации, позволяет минимизировать ВТЭО. Оправданной является динамическая оценка рисков и реализуемой стратегии антитромботической терапии у беременных в силу меняющейся клинической картины и гематологического профиля на разных сроках гестации и в послеродовом периоде [7].

Клинический случай / Clinical case

Клинический случай характеризует возможность применения профилактики ВТЭО надропарином кальция у пациентки с иммунной тромбоцитопенией.

Повторнородящая пациентка К., 38 лет, поступила в СПбГБУЗ РД № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева (Санкт-Петербург) в плановом порядке в доношенном сроке для выбора метода родоразрешения.

У пациентки К. имеется хронический пиелонефрит на фоне неполного удвоения левой почки. Семейный тромботический и геморрагический анамнез не отягощен. Наблюдается у гематолога с 2017 г. по поводу иммунной тромбоцитопении, которая дебютировала в детском возрасте в виде носовых кровотечений, требующих хирургического гемостаза.

Этические аспекты / Ethical aspects

Все процедуры, выполненные в данном исследовании, соответствовали этическим стандартам Хельсинской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям и сопоставимым нормам этики. Пациенткой было подписано добровольное информированное согласие на отбор биоматериала для анализов и проведение медицинских вмешательств.

Акушерский анамнез / Obstetric history

В 2008 г. были роды в доношенном сроке через естественные родовые пути без осложнений, с физиологической кровопотерей, масса тела ребенка составила 3960 г.

В 2013 г. в сроке 39 нед беременность закончилась антенатальной гибелью плода, причина не установлена, роды проходили через естественные родовые пути, масса тела ребенка составила 3900 г.

В 2014 г. в доношенном сроке беременности родоразрешена путем операции кесарева сечения по поводу начавшейся гипоксии плода; учитывая тромбоцитопению тяжелой степени и геморрагический синдром, перед и во время родоразрешения проводилось переливание тромбоконцентрата.

В ходе обследования исключена генетическая тромбофилия. Определение АФА не установило повышения их уровня, волчаночный антикоагулянт был отрицательным.

Течение настоящей беременности / Ongoing pregnancy

Данная беременность наступила самостоятельно, состояла на учете в женской консультации с 8/9 нед беременности. Общая прибавка массы тела за беременность составила 12 кг, артериальное давление в динамике при беременности 125/80–110/80–115/80 мм рт. ст.

При сроке беременности 22 нед имело место обострение хронической герпетической инфекции, лабиальная форма, при сроке 25 нед – острая респираторная вирусная инфекция, легкое течение, без повышения температуры тела, проводилась симптоматическая терапия. При беременности получала поливитамины. Биохимический скрининг на риски преэклампсии, задержки роста плода, хромосомные аномалии – низкий риск.

Впервые при беременности попала к гематологу при женской консультации в сроке 21 нед, уровень тромбоцитов при первой явке составил 98×10⁹/л, геморрагического синдрома не наблюдалось.

Оценка гемостазиологического статуса / Hemostatic status assessment

При оценке риска ВТЭО получено 4 балла (возраст 38 лет, тяжелая варикозная болезнь, ожирение 1-й степени – индекс массы тела (ИМТ) = 31,5), тромботическая наследственность (инфаркт миокарда у отца в возрасте 49 лет); ежедневно до родов беременная начала получать профилактику ВТЭО низкомолекулярным гепарином – надропарином кальция (фраксипарин, «Аспен»)* в профилактической дозировке 0,3 мл. Динамика уровня тромбоцитов при настоящей беременности: в I триместре – 98×10⁹/л, во II триместре – 104×10⁹/л, в III триместре – 98×10⁹/л. Геморрагического синдрома на протяжении всей беременности не наблюдалось. По данным коагулограммы в III триместре: протромбиновый индекс (ПТИ) составил 91,5 %, международное нормализованное отношение (МНО) – 0,94, уровень фибриногена – 4,8 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 31 сек, что свидетельствовало о нормокоагуляции.

При беременности была госпитализирована в отделение патологии беременности СПбГБУЗ РД № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева в сроке 32/33 нед с признаками угрозы преждевременных родов, проводилась терапия микронизированным прогестероном, токолитическая терапия, нейропротективная терапия, профилактика ВТЭО.

Родоразрешение / Delivery

Повторно поступила в СПбГБУЗ РД № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева в плановом порядке в доношенном сроке в 38/39 нед для выбора метода и срока родоразрешения.

По данным лабораторного обследования: уровень тромбоцитов – 109×10⁹/л (по Фонио – 121×10⁹/л), показатель гемоглобина – 119 г/л, ПТИ – 110 %, АЧТВ – 31,2 сек, содержание фибриногена – 4,8 г/л, МНО – 0,9. По данным тромбоэластометрии – нормокоагуляция.

По данным наружного акушерского осмотра и ультразвукового исследования предполагаемый вес плода составил 4100 г и, учитывая предполагаемые крупные размеры плода у повторнородящей с рубцом на матке после кесарева сечения, в сроке 38 нед 6 дней пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения в плановом порядке.

На этапе госпитализации пациентка была осмотрена гематологом – рекомендована отмена надропарина кальция за 12 ч до родоразрешения с последующим возобновлением через 24 ч после родоразрешения и, учитывая тромбоцитопению, показано введение антифибринолитика – транексамовой кислоты 1000 мг перед началом операции. Родилась живая доношенная девочка массой тела 4090 г, ростом 52 см, 8/9 баллов по шкале Апгар. Операция прошла без технических сложностей. Общая кровопотеря составила 580 мл.

Течение послеродового периода / Course of postpartum period

Через 24 ч возобновлена терапия НМГ – надропарином кальция 0,3 мл (учитывая риски ВТЭО в 5 баллов) на 6 нед послеродового периода с последующим контролем показателей свертывающей системы крови и консультацией гематолога.

После операции показатель гемоглобина составил 106 г/л, уровень тромбоцитов – 101×10⁹/л. По данным коагулограммы и тромбоэластометрии наблюдалась нормокоагуляция.

Послеоперационный период у матери протекал без осложнений. Пациентка была выписана с ребенком на 5-е сутки послеоперационного периода.

Действие надропарина кальция было направлено на плазменное звено гемостаза, связываясь с белком плазмы крови антитромбином III и приводя к ускоренному ингибированию фактора Ха, чем был обусловлен высокий антитромботический потенциал при беременности и в послеродовом периоде. Дополнительно надропарин обеспечивает следующие эффекты: активацию ингибитора пути тканевого фактора (англ. tissue factor pathway inhibitor, TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения t-PA из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов) [26].

Заключение / Conclusion

Мы нередко встречаемся с ситуациями, когда у беременной есть и геморрагические и тромботические риски, в таких случаях необходимо проводить консилиумы, включающие смежных специалистов (акушеров-гинекологов и гематологов) для выбора оптимального метода профилактики, лечения и ведения этих пациентов.

Основные постулаты, которые необходимо помнить при рациональном и персонифицированном подходе к назначению НМГ, это:

• раннее выявление и комплексная оценка факторов риска ВТЭО четырехкратно: при первой явке, в 11–13, 18–20 и 30–34 нед беременности до окончания послеродового периода;
• стратификация риска с использованием стандартизированных инструментов оценки риска ВТЭО (системы оценки Королевского колледжа акушеров и гинекологов; англ. Royal College of Obstetricians and Gynecologists, RCOG);
• антенатальная и послеродовая тромбопрофилактика НМГ с учетом риска, подбор НМГ и коррекция дозировки при необходимости, а также продление профилактики в соответствии с индивидуальным риском пациента.