Реальная клиническая практика лечения бесплодия в России: мнение 425 врачей-репродуктологов

Введение / Introduction

Демографическая ситуация в современной России остается крайне напряженной. Устойчивое сокращение численности населения России с небольшим перерывом (2009–2017 гг.) наблюдается с 1993 г. [1]. Даже по самым оптимистичным прогнозам естественная убыль населения будет продолжаться, а его наибольшая относительная величина прогнозируется на 2024–2027 гг. (1,5 на 1000 населения) [2]. Данная тенденция вызывает опасение, подталкивает к поиску путей выхода и требует задействования всех резервов воспроизводства населения, одним из которых являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в том числе основанные на экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО).

Основным фактором сокращения численности населения России является длительное сохранение рождаемости на уровнях ниже простого воспроизводства населения, т. е. кризис рождаемости. У кризиса рождаемости множество причин, среди которых ухудшение репродуктивного здоровья, достигшее к концу XX века высокого уровня, способного ограничить рождаемость в обществе и влиять на демографические показатели. По некоторым данным, масштабы суммарных потерь потенциальных рождений только за счет женского бесплодия в 2021 г. составили 18 % [3].

Эксперты ООН утверждают, что проблема бесплодия касается 17,5 % взрослого населения планеты [4]. Статистические оценки ситуации с бесплодием в России очень вариативны. Демографы, оценивая долю женщин, не имевших ни одного рождения ребенка в течение всех их репродуктивных лет, говорят о 7–8 %. Однако ситуация меняется, и для поколения, рожденного в 1980-х, доля окончательно бездетных может составить уже 15 % [3][4].

Существуют оценки, согласно которым с проблемами бесплодия сталкиваются 15–20 % населения репродуктивного возраста (15–49 лет) или такие, по которым бесплодны 15–17 % браков [4]. Так или иначе, эксперты сходятся в том, что уже сегодня достигнут критический уровень: частота бесплодных браков составляет ≥ 15 % [5]. Учитывая тот факт, что распространенность бесплодия в Российской Федерации (РФ) продолжает расти, проблема приобретает государственное значение.

Наряду с ростом проблемы бесплодия и убывания населения, в большинстве стран мира в последнее десятилетие происходило неуклонное увеличение частоты использования ВРТ. Совокупный вклад всех видов ВРТ в воспроизводство населения на сегодня невелик – в 2018 г. с помощью методов ЭКО в РФ родилось 2 % детей [6], в 2019–2020 гг. – около 2,5 % детей (рассчитано авторами на основании данных о родах после ЭКО и общем количестве родов в РФ), а в Дании, Бельгии, Словении – около 6 % [7]. Несмотря на это, в условиях откладывания рождений на более поздний репродуктивный возраст, изменение отношения к родительству в сторону повышения осознанности в планировании семьи, медицинские методы преодоления бесплодия имеют огромный потенциал, так как помогают нивелировать общественные последствия инфертильности и субфертильности и расширить репродуктивные возможности демографического развития. Кроме того, они позволяют людям реализовать тот стиль репродуктивного поведения, который в наибольшей мере отвечает их ценностям, социально-демографическому статусу и жизненным планам, а также сформировать индивидуальный календарь рождений.

Эффективность ВРТ в России достаточно высока: в 2020 г. в программе ЭКО беременность наступала в расчете на цикл в 28,6 %, на пункцию – в 29,9 %, на перенос эмбрионов – в 34,8 % случаев [8]. По абсолютному числу циклов Россия занимает третье место в мире после США и Японии [9].

Подходы к лечению бесплодия ежегодно и даже ежемесячно прогрессивно изменяются благодаря тому, что область ВРТ является наукоемким симбиозом последних знаний и достижений научных и практических направлений во многих областях естественных и медицинских наук. Однако, системных многоцентровых исследований сложившейся практики лечения бесплодия, включая описание портретов пациентов и подходов к выбору фармакотерапии, в РФ не проводилось. Таким образом, на сегодня существует необходимость оценки реальной клинической практики врача-репродуктолога с точки зрения как ретроспективного анализа развития технологий ЭКО в РФ, так и определения перспективных подходов для лечения бесплодия в будущем.

Цель: анализ текущих тенденций и перспективных трендов в лечении бесплодия в РФ в реальной клинической практике.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

В рамках Всероссийского Исследования Предпочтений врачей-репродуКтологов «Лечение женщИН с бесплодием в реальной клинической практИКе Сегодня» (сокращенно ВИПКЛИНИКС), проведенного Институтом Превентивной и Социальной Медицины и автономной некоммерческой организацией «Национальный альянс по развитию общественного здравоохранения», был выполнен опрос врачей-репродуктологов. Анкетирование проводилось с ноября 2022 г. по апрель 2023 г.

Врачом-репродуктологом считали врача акушера-гинеколога, специализирующегося на вопросах репродуктивного здоровья, в задачи которого входит выявление причин бесплодия и определение путей лечения с применением ВРТ, работающего в лечебно-профилактическом учреждении (ЛПУ), где проводят процедуры ВРТ, включая ЭКО (центры и отделения ВРТ).

Идентификация репродуктологов проводилась из следующих источников: официальные вебсайты центров и отделений ВРТ; тематические конференции в области репродукции и женского здоровья, проводимые в России: научно-информационные конференции по акушерству и гинекологии для практикующих врачей «NOTA BENE!» (https://notabene.su); конференции, организованные Российской ассоциацией репродукции человека (https://rahr.ru); конференции «Краеугольные аспекты репродуктивной медицины» (https://medkarm.ru); подписчики онлайн-версии рецензируемого журнала «Акушерство, Гинекология и Репродукция», указавшие специализацию в области репродуктологии и центр ВРТ в качестве места работы в своем профиле. Идентификация считалась завершенной только после очного визита проводящего опрос сотрудника в центр ВРТ. При визите проводящего опрос сотрудника в центр ВРТ анкета заполнялась самим врачом на бумажном носителе, либо анкета высылалась в электронном варианте на электронную почту врача для заполнения им в удобное для себя время.

Методы исследования / Study methods

Анкета для проведения опроса состояла из 11 вопросов. Бланк анкеты приведен в качестве приложения к данной статье (Приложение 1). Время и продолжительность ответа врача на вопросы анкеты не регламентировались. Все вопросы в анкетах подразумевали ответ врача с указанием числового значения, кроме вопроса про сопутствующую фармакотерапию (гестагены, эстрогены и т. д.), где подразумевался ответ врача «да» или «нет».

Подходы к определению овариального резерва / Approaches to assessing ovarian reserve

Врачам-репродуктологам предлагалось определить на основании своего клинического опыта границы известных критериев или предложить свои по оценке предполагаемого гипер-, гипо- и нормоответа пациентки на овариальную стимуляцию в программе ЭКО, а также оценить овариальный резерв у таких пациенток по другим параметрам. Врачам было предложено количественно определить минимальные (Min) и максимальные (Max) границы критериев для пациенток с различным предполагаемым ответом по следующим параметрам:

(1) анамнестические параметры – возраст, индекс массы тела (ИМТ), продолжительность бесплодия, количество предыдущих попыток ЭКО;

(2) параметры ультразвукового исследования (УЗИ) – количество антральных фолликулов, объем яичников;

(3) клинико-лабораторные параметры – уровни антимюллерова (АМГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов; возможные стартовые дозы вводимого ФСГ для овариальной стимуляции у данных групп пациенток.

Основываясь на данных, полученных для определения портрета пациентки, врачам был далее задан пул вопросов по протоколам овариальной стимуляции, которые используются у данных групп пациенток.

Определение фармакотерапии / Defining pharmacotherapy

Для определения торговых марок лекарственных препаратов, содержащих ФСГ рекомбинантного или мочевого происхождения, введенных в гражданский оборот в РФ на момент проведения анкетирования [10], врачам задавался вопрос о частоте их применения в так называемых чистых протоколах овариальной стимуляции (или монопротоколах) и смешанных протоколах, где используются 2 лекарственных препарата, содержащих ФСГ рекомбинантного и мочевого происхождения. Врачам было предложено выбрать между торговыми марками лекарственных препаратов, зарегистрированных в РФ, имеющих действующее регистрационное удостоверение и введенных в гражданский оборот в 2022 г.: МНН (международное непатентованное наименование): фоллитропин бета – Пурегон^® (Н.В. Органон, Нидерланды); МНН: фоллитропин альфа – Гонал-Ф^® (Мерк Сероно С.п.А., Италия), Примапур^® (АйВиФарма, Россия); МНН: фоллитропин дельта – Рековелль^® (Ферринг Фармасьютикалс А/С, Дания); фиксированная комбинация доз МНН: фоллитропина альфа и лутропина альфа – Перговерис^® (Мерк Сероно С.А., Швейцария); МНН: менотропины – Менопур^® (Ферринг ГмбХ, Германия), Хумог^® (Бхарат Сирамс энд Ваксинс Лимитед, Индия); МНН: корифоллитропин альфа – Элонва^® (Н.В. Органон, Нидерланды).

Для оценки предпочтений использования лекарственных препаратов, содержащих хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) рекомбинантного (МНН: хориогонадотропин альфа – Овитрель^® (Мерк Сероно С.п.А., Италия) и мочевого (МНН: гонадотропин хорионический) происхождения, введенных в гражданский оборот в РФ на момент проведения исследования [10], врачам задавался вопрос о частоте применения в качестве финального триггера овуляции в протоколе овариальной стимуляции. Также врачей опрашивали об использовании в качестве альтернативного триггера агониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или использовании смешанного (двойного) триггера.

Далее врачам задавался вопрос об используемых стартовых минимальных и максимальных дозах лекарственных препаратов, содержащих ФСГ рекомбинантного и мочевого происхождения, для использования у разных групп пациенток.

Этические аспекты / Ethical aspects

Этические принципы проведения исследования соответствуют принципам, изложенным в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), принятой на 18-й Генеральной Ассамблее ВМА (Хельсинки, Финляндия, июнь 1964 г.) с учетом изменений, принятых на 64-й Генеральной Ассамблее ВМА (Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г). В рамках исследования для заполнения анкеты не запрашивалась и не документировалась никакая персонифицированная информация, включая информацию из историй болезни, а также название центра ВРТ, контактные данные, фамилия, имя, отчество и другие персональные данные как врача, так и пациентов.

Методы статистического анализа / Statistical analysis

Для статистического анализа эффективности и безопасности использовали стандартный пакет статистических программ SPSS версии 22.0 (IBM, США). Количественные данные, полученные в ходе исследования, проверяли на нормальность распределения с помощью теста Шапиро–Уилка и F-теста на равенство дисперсий. Для переменных, соответствующих нормальному распределению, рассчитаны средние значения (М) и стандартное отклонение среднего (SD); количественные данные, не соответствующие нормальному распределению, описаны при помощи медианы (Ме) и интерквартильного размаха ([Q₂₅; Q₇₅]). Для сравнения двух групп нормально распределенных количественных данных между собой использовали t-критерий Стьюдента, при отличии распределения от нормального использован U-критерий Манна–Уитни. Уровень статистической значимости принимался равным p < 0,001.

Результаты и обсуждение / Results and Discussion

Анкета была адресована 425 врачам-репродуктологам из 156 центров ВРТ в 42 городах России. Полностью или частично на вопросы анкеты ответили 269 врачей. Согласно последним доступным данным Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ), по состоянию на 2021 г. в РФ имеется 312 центров ВРТ [8]. В них работает около 1500 врачей-репродуктологов. Таким образом, охват исследования ВИПКЛИНИКС составил почти ⅓ от всех врачей-репродуктологов РФ, и 18 % российских репродуктологов ответили на вопросы анкеты. Это дает основание считать исследование ВИПКЛИНИКС самым масштабным проспективным сбором мнения врачей-репродуктологов в России.

Из числа ответивших на вопросы анкеты 206 врачей работали в коммерческих клиниках, 63 – в отделениях ВРТ государственных ЛПУ. Распределение врачей по федеральным округам: Центральный федеральный округ – 148, Приволжский федеральный округ – 15, Южный федеральный округ – 23, Уральский федеральный округ – 14, Северо-Западный федеральный округ – 46, Северо-Кавказский федеральный округ – 11, Северный федеральный округ – 10, Дальневосточный федеральный округ – 2. Средний стаж работы врачей в области ВРТ составил 11,0 ± 6,5 лет.

Портрет пациентки с нормо-, гипо- и гиперответом на овариальную стимуляцию / Portrait of a female patient with a normal, hypo- and hyperresponse to ovarian stimulation

Определение портрета вступающей в программу ЭКО пациентки, основанного на анамнестических и клинико-лабораторных данных, является важным подходом в клинической практике репродуктолога для выбора правильной подготовки к программе ЭКО, а также персонифицированному подходу к выбору стратегии овариальной стимуляции [11][12]. В основном, пациентки на первичном приеме в центре ВРТ могут относиться к трем основным группам с предполагаемым нормо-, гипо- и гиперответом на предполагаемую овариальную стимуляцию [11][12]. Согласно мнению практикующих врачей-репродуктологов, в российской популяции женщин с бесплодием, обратившихся в центры ВРТ, доля женщин с нормоответом составляет до 40 %, с гипоответом – до 40 %, данные группы являются статистически значимо равными (p = 0,885). Пациенток с предполагаемым гиперответом оказалось статистически значимо меньше в 2 раза в сравнении с нормо- и гипоответчиками (p < 0,001), их доля составила 20 % клинических случаев (табл. 1). Таким образом, женщины с предсказуемым ответом на овариальную стимуляцию и, соответственно, с предполагаемым количеством получаемых ооцитов к оплодотворению, каковыми являются пациентки с нормо- и гиперответом, составляют до 60 % клинических случаев.

Определение овариального резерва / Assessing ovarian reserve

Нормоответчики vs. гиперответчики / Normal responders vs. hyperresponders

Минимальные (Min) и максимальные (Max) границы у пациенток с предполагаемым нормо- и гиперответом на овариальную стимуляцию схожи по большинству проанализированных анамнестических параметров, но имеются статистически значимые отличия в ряде значений. Так, минимальная граница возраста у гиперответчиков – 21,3 ± 2,9 года, что статистически значимо ниже, чем у нормоответчиков, у которых она составила 23,9 ± 4,0 года (p < 0,001); максимальная граница ИМТ также статистически значимо ниже у гиперответчиков (26,7 ± 5,7) в сравнении с нормоответчиками, у которых она составила 27,6 ± 4,4 (p < 0,001); максимальное количество предыдущих попыток ЭКО ниже (p < 0,001) у гиперответчиков (3,2 ± 2,2), чем у нормоответчиков (4,2 ± 2,6), соответственно (табл. 2). Максимальная продолжительность бесплодия у гиперответчиков составила 6,3 лет, что статистически значимо меньше, чем для нормоответчиков – 7,2 лет (p < 0,001).

Идентифицированы отличия по всем проанализированным параметрам УЗИ (табл. 2). Количество антральных фолликулов (Min–Max) у нормоответчиков статистически значимо ниже, чем у гиперответчиков: 7,2–12,9 и 13,5–30,0, соответственно (p < 0,001). Это также отражается в меньшем объеме яичников у нормоответчиков в сравнении с гиперответчиками: 5,4–9,9 см³ и 8,9–17,4 см³, соответственно (p < 0,001).

Клинико-лабораторные параметры нормоответчиков и гиперответчиков также статистически значимо отличаются (табл. 2). Диапазон значений (Min–Max) гормона АМГ значительно выше (p < 0,001) у гиперответчиков (3,8–15,0 нг/мл) в сравнении с нормоответчиками (1,5–3,7 нг/мл), что также характерно и для уровня ЛГ, диапазон которого для гиперответчиков составил 5,6–12,4 МЕ/л (МЕ – международная единица активности), а для нормоответчиков – 3,6–8,1 МЕ/л (p < 0,001). Базальный уровень ФСГ незначительно выше (p < 0,001) у нормоответчиков (4,4–8,7 МЕ/л) в сравнении с гиперответчиками (3,7–7,7 МЕ/л).

Таким образом, исходя из описанного выше портрета пациентки с нормоответом в сравнении с гиперответом, врачи обоснованно предполагали к назначению различные стартовые дозы препаратов, содержащих ФСГ (табл. 2): для нормоответчиков данный диапазон значений составил 153,3–216,4 МЕ, который был статистически значимо выше (p < 0,001), чем для назначения у гиперответчиков – 110,0–167,2 МЕ.

Нормоответчики vs. гипоответчики / Normal responders vs. hyporesponders

Минимальные (Min) и максимальные (Max) границы анамнестических параметров у пациенток с предполагаемым нормо- и гипоответом на овариальную стимуляцию статистически значимо отличаются практически по всем проанализированным параметрам (табл. 2). Так, у пациенток с гипоответом более старшего возраста (31,2–44,3 года) в сравнении с пациентками с нормоответом (23,9–37,7 лет) нижняя граница ИМТ статистически значимо ниже (p < 0,001) у нормоответчиков (19,4) в сравнении с гипоответчиками (21,9); продолжительность бесплодия дольше (p < 0,001) у гипоответчиков (3,1–12,0 лет) в сравнении с нормоответчиками (1,4–7,2 лет); количество предыдущих попыток ЭКО больше (p < 0,001) у гипоответчиков (1,5–6,9) в сравнении с нормоответчиками (0,7–4,2).

Обнаружены достоверные отличия по всем проанализированным параметрам УЗИ (табл. 2), а именно, количество антральных фолликулов (Min–Max) у нормоответчиков статистически значимо выше (p < 0,001), чем у гипоответчиков (7,2–12,9 и 1,7–5,4, соответственно), что также отражается в большем объеме яичников (p < 0,001) у нормоответчиков в сравнении с гипоответчиками (5,4–9,9 см³ и 2,7–6,3 см³, соответственно).

Клинико-диагностические параметры нормоответчиков и гипоответчиков статистически значимо также отличаются (табл. 2). Диапазон значений (Min–Max) АМГ значительно ниже у гипоответчиков в сравнении с нормоответчиками – 0,3–1,4 нг/мл и 1,5–3,7 нг/мл, соответственно (p < 0,001). Базальный уровень ЛГ статистически значимо выше у гипоответчиков, чем у нормоответчиков – 5,3–12,5 МЕ/л и 3,6–8,1 МЕ/л, соответственно (p < 0,001). Базальный уровень ФСГ статистически значимо выше у гипоответчиков в сравнении с нормоответчиками – 8,8–18,3 МЕ/л и 4,4–8,7 МЕ/л, соответственно (p < 0,001).

Исходя из описанного выше портрета пациентки с нормоответом в сравнении и гипоответом, врачи обоснованно предполагали к назначению различные стартовые дозы препаратов, содержащих ФСГ (табл. 2): для нормоответчиков данный диапазон значений составил 153,3–216,4 МЕ, который был статистически значимо (p < 0,001) ниже, чем для гипоответчиков (202,0–290,3 МЕ).

Гиперответчики vs. гипоответчики / Hyperresponders vs. hyporesponders

Минимальные (Min) и максимальные (Max) границы анамнестических параметров у пациенток с предполагаемым гипер- и гипоответом на овариальную стимуляцию также статистически значимо отличаются по большинству проанализированных параметров (табл. 2). У пациенток с гипоответом более старшего возраста (31,2–44,3 года), чем у пациенток с гиперответом (21,3–34,3 года; p < 0,001), нижняя граница ИМТ статистически значимо (p < 0,001) ниже у гиперответчиков (18,4) в сравнении с гипоответчиками (21,9). Верхняя граница ИМТ статистически значимо не отличается между сравниваемыми группами (p = 0,041). Продолжительность бесплодия дольше у гипоответчиков (3,1–12,0 лет) в сравнении с гиперответчиками (1,4–6,3 лет) и количество предыдущих попыток ЭКО больше у гипоответчиков (1,5–6,9) в сравнении с гиперответчиками (0,6–3,2) (везде p < 0,001).

Наблюдаются отличия по всем проанализированным параметрам УЗИ (табл. 2), а именно, количество антральных фолликулов (Min–Max) у гиперответчиков статистически значимо выше, чем у гипоответчиков (13,5–30,0 и 1,7–5,4, соответственно; p < 0,001), что также отражается в большем объеме яичников у гиперответчиков в сравнении с гипоответчиками (8,9–17,4 см³ и 2,7–6,3 см³, соответственно; p < 0,001).

Клинико-диагностические параметры гиперответчиков и гипоответчиков также статистически значимо отличаются (табл. 2). Диапазон значений (Min–Max) гормона АМГ значительно ниже у гипоответчиков в сравнении с гиперответчиками (0,3–1,4 нг/мл и 3,8–15,0 нг/мл, соответственно; p < 0,001). Базальный уровень ФСГ статистически значимо выше у гипоответчиков в сравнении с гиперответчиками (8,8–18,3 МЕ/л и 3,7–7,7 МЕ/л, соответственно; p < 0,001). Границы базального уровня ЛГ статистически значимо не отличаются: минимальный уровень у гипоответчиков в сравнении с гиперответчиками – 5,3 МЕ/л и 5,6 МЕ/л, соответственно (p = 0,410), максимальный уровень у гипоответчиков в сравнении с гиперответчиками – 12,5 МЕ/л и 12,4 МЕ/л, соответственно (p = 0,500).

Исходя из описанного выше портрета пациентки с гиперответом в сравнении с гипоответом, врачи обоснованно предполагали к назначению различные стартовые дозы препаратов, содержащих ФСГ (табл. 2): для гиперответчиков данный диапазон значений составил 110,0–167,2 МЕ, что было статистически значимо ниже, чем для назначения гипоответчикам – 202,0–290,3 МЕ (p < 0,001).

Полученные результаты позволили создать портрет пациенток, обращающихся в центр ВРТ в РФ (табл. 2), провести их сегментацию в зависимости от предполагаемого ответа на овариальную стимуляцию с учетом определенного овариального резерва. Наши результаты соотносятся с международными и российскими данными и дополняют их [11][12], тем более что в последнее время ведутся оживленные научные дискуссии по изменению классификации Всемирной организации здравоохранения нарушений овуляции [13][14], так как введенная в 1972 г. классификация не отражает текущего развития как клинико-лабораторных методов, так и, возможно, существующих современных подходов к терапии бесплодия [15]. Также в настоящем исследовании было обнаружено, что минимальное количество ответов было получено по критериям «объем яичников» и «базальный уровень ЛГ», что может косвенно указывать либо на клиническую незначимость данных критериев, либо на сложность интерпретации практикующими репродуктологами данных критериев для оценки предполагаемого ответа на стимуляцию в реальной клинической практике. В проведенном анкетировании не содержалось вопросов о причинах женского бесплодия, опосредованных маточным и трубным фактором, которые, в основном, не влияют на предполагаемый ответ яичников на проводимую овариальную стимуляцию гонадотропинами. Кроме этого, не рассматривались более подробно иные вопросы эндокринного бесплодия – эндометриоз, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и т. д., а также неуточненное женское бесплодие и мужской фактор.

Протоколы овариальной стимуляции у пациенток с нормо-, гипо- и гиперответом в реальной клинической практике: агонист или антагонист ГнРГ, естественный цикл, двойная стимуляция и Random-start протокол / Protocols for ovarian stimulation in female patients with normal, hypo- and hyperresponse in real-world clinical practice: GnRH agonist or antagonist, natural cycle, double stimulation and Random-start protocol

Превалирующим протоколом стимуляции у всех групп пациенток, независимо от овариального резерва, является протокол с использованием антагониста ГнРГ, статистически значимо (p < 0,001) чаще всего применяемый у пациенток с гипер- (95 %), нормо- (75 %) и гипоответом (45,5 %). Данные результаты соответствуют последним рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (англ. European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) и Минздрава России, где для пациенток с гипер- и нормоответом рекомендован именно протокол с антагонистами ГнРГ для предотвращения возникновения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [11][12]. Также у нормоответчиков используется агонист ГнРГ в коротком (5 %) и длинном (8 %) протоколе дозирования, что вероятно является следствием необходимости использования данного аналога ГнРГ по медицинским показаниям или при планировании программы ЭКО.

У пациенток с гипоответом также статистически значимо чаще применяются протоколы с антагонистами ГнРГ (45,5 %) в сравнении с протоколами с агонистами ГнРГ (13 %), из них 5 % протоколов проводится в коротком протоколе с агонистом ГнРГ, а 8 % – в длинном (p < 0,001), что также соответствует рекомендациям ESHRE и Минздрава России по овариальной стимуляции гипоответчиков, где оба протокола с антагонистами и агонистами равнозначны и рекомендуются к использованию [11][12].

Естественный (или модифицированный) цикл статистически значимо больше используется у пациентов с гипоответом (10 % случаев) в сравнении с нормо- и гиперответом (табл. 3). Хотя, согласно рекомендациям ESHRE, ввиду отсутствия контролируемых исследований хорошего качества, протокол в естественном цикле не рекомендуется для использования у гипоответчиков, он достаточно часто используется в РФ [11].

Протокол двойной стимуляции в 5 % случаев используется у гипоответчиков и практически не используется у нормо- и гиперответчиков, что является статистически значимым результатом (p < 0,001), и согласно существующим рекомендациям и международной клинической практике используется только в научно-исследовательских целях и ургентных протоколах ЭКО ввиду отсутствия данных по сравнению эффективности данного протокола с существующими в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях [11].

Так называемые Random-start протоколы используются в единичных случаях у пациенток с гипоответом или не используются практически у нормо- и гиперответчиков, что отражает как текущие рекомендации по овариальной стимуляции, не рекомендующие использование данного протокола в общей популяции пациенток с бесплодием [11], но, вероятно, находящий свое применение в конкретных случаях, где это клинически обосновано, например, при ургентной овариальной стимуляции.

Протоколы овариальной стимуляции у пациенток с нормо-, гипо- и гиперответом в реальной клинической практике: рекомбинантный или мочевой ФСГ, чистый или смешанный протокол / Ovarian stimulation protocols for female patients with normal, hypo- and hyperresponse in real-world clinical practice: recombinant or urinary FSH, single or combined protocol

Далее врачам был задан вопрос о том, какой гонадотропин – рекомбинантный ФСГ, мочевой ФСГ, ФСГ пролонгированного действия используется в чистом протоколе (монопротокол), или их совместное использование (смешанный протокол) в реальной клинической практике у пациентов с разным предполагаемым ответом (табл. 4).

Было получено, что так называемый чистый протокол, где используется только один лекарственный препарат, содержащий ФСГ, наиболее часто выполняется с применением любого рекомбинантного ФСГ у нормоответчиков и гиперответчиков в 60 % и 80 % случаев, соответственно, и частота применения данного протокола статистически не отличается у данных групп пациенток (p > 0,001). У пациенток с гипоответом чистый протокол только с рекомбинантным ФСГ используется лишь в 10 % случаев. Чистый протокол только с ФСГ мочевого происхождения используется у нормоответчиков в 10 % случаев, в 20 % случаев у гипоответчиков и в единичных случаях у гиперответчиков. Таким образом, чистый протокол с использованием любого рекомбинантного ФСГ является статистически более часто используемым протоколом овариальной стимуляции у женщин с нормо- и гиперответом в сравнении с чистым протоколом только с мочевым ФСГ (p < 0,001). В то же время чистый протокол с рекомбинантным ФСГ также применяется и у гипоответчиков (10 % протоколов), но статистически значимо меньше (p < 0,001).

Смешанный протокол с использованием любого представленного на рынке рекомбинантного ФСГ и любого ФСГ мочевого происхождения (табл. 4) статистически значимо чаще используется у женщин с гипоответом (50 % протоколов овариальной стимуляции; p < 0,001). Интересно, что смешанный протокол с применением рекомбинантного и мочевого ФСГ также используется и у гиперответчиков в 5 % случаев, у нормоответчиков – в 20  % случаев, у которых, видимо, либо было необходимо добавление мочевого ФСГ с ЛГ-активностью по клиническим показаниям, либо это было обусловлено другими причинами, в том числе наличием того или иного препарата в клинике или экономическими аспектами.

Смешанный протокол с рекомбинантным ФСГ пролонгированного действия (корифоллитропин альфа) и любым другим ФСГ используется чаще всего у нормоответчиков (в 1 % случаев). У других групп пациентов медиана ответов равна «0 %» случаев использования, но ненулевой разброс интерквартильных значений ответов указывает на случаи использования данного протокола и у данных групп пациенток (табл. 4).

Сопутствующая фармакотерапия в протоколах овариальной стимуляции / Concomitant pharmacotherapy in ovarian stimulation protocols

Далее анкетирование включало вопросы врачам по использованию дополнительной, или сопутствующей овариальной стимуляции, гормональной терапии перед проведением любого протокола стимуляции у всех групп пациенток, включая использование лекарственных препаратов, содержащих гестагены, эстрогены, андрогены, и использование иной заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Результаты представлены в таблице 5.

Так, чаще всего используются лекарственные препараты, обладающие андрогенным эффектом и ЗГТ, реже гестагены и эстрогены. Врачам не задавался вопрос о торговых наименованиях и клинической обоснованности применения тех или иных препаратов. Известно, что на сегодняшний день не обнаружено клинически значимого эффекта по использованию эстрогенсодержащих препаратов в циклах с антагонистами ГнРГ на частоту развивающихся беременностей и родов, и их применение на сегодняшний момент требует убедительных доказательств [11]. В то же время недостаточно сведений по использованию данной терапии и повышению эффективности цикла ЭКО у женщин с СПКЯ и яичниковой недостаточностью, где требуются дополнительные исследования [16]. Также известно, что препараты прогестерона и эстрогенов применяются в протоколах ЭКО с целью планирования цикла ЭКО [11]. Различные комбинированные оральные контрацептивы часто применяются в протоколах ЭКО на 12–28-й день менструального цикла, но ввиду наличия различий в активных составляющих и, соответственно, фармакокинетики, невозможно на сегодняшний день сделать однозначное заключение об их эффективности в программах ЭКО, кроме как помощи в планировании начала овариальной стимуляции [11]. Также было показано, что использование данных препаратов приводит к возможному снижению эффективности в протоколах с антагонистами ГнРГ [11]. Известно, что использование андрогенов у пациенток с гипоответом может способствовать увеличению родов живым плодом, в то же время уровень доказательности невысок ввиду отсутствия исследований с хорошим дизайном [17]. Также применение тестостерона не рекомендовано женщинам с плохим предполагаемым ответом на стимуляцию в качестве пре-терапии [11][17]. Исходя из описанного выше, а также полученного в настоящем исследовании мнения практикующих врачей-репродуктологов, вопрос по применению сопутствующей гормональной терапии в программах ЭКО является, с одной стороны, перспективным, но с другой стороны, достаточно дискутабельным и требующим дополнительной доказательной базы, что подтверждается, в частности, большим количеством ответов врачей в настоящем анкетировании в графе «Нет» (табл. 5).

Протоколы овариальной стимуляции у пациенток в чистых циклах: тип лекарственного препарата / Ovarian stimulation protocols in female patients in pure cycles: type of medication

Лидерами использования в чистых протоколах являются 3 лекарственных препарата, содержащих только рекомбинантный ФСГ человека: Гонал-Ф^®, Примапур^® и Пурегон^® (табл. 6). Количество назначений препаратов Гонал-Ф^® и Примапур^® статистически значимо не отличается в чистых протоколах и составляет по 20 % (p = 0,467). Препарат Пурегон^® применяется в 17 % циклов, и количество его назначений статистически не отличается от назначений Гонал-Ф^® (p = 0,009) и Примапур^® (p = 0,025). Таким образом, до 57 % чистых протоколов ЭКО проводятся с использованием только лекарственных препаратов с рекомбинантным ФСГ (фоллитропином альфа и фоллитропином бета). Это соответствует международным и российским рекомендациям по использованию рекомбинантного ФСГ в чистых протоколах с антагонистами ГнРГ у нормоответчиков [11][12]. Интересно, что первый российский биоаналогичный рекомбинантный ФСГ [18][19] используется также часто, как и другие рекомбинантные ФСГ зарубежного производства, так называемые оригинальные фоллитропины. Также полученные данные соотносятся с ранее опубликованными данными С.Г. Перминовой с соавт. (2022) об одинаковой эффективности в чистых протоколах биоаналогичного рекомбинантного ФСГ и оригинального ФСГ у пациенток с различным ответом на овариальную стимуляцию [20].

Мочевой гонадотропин Менопур^® применялся одинаково часто с Перговерисом^® – в 10 % чистых протоколов (табл. 6). Согласно международным рекомендациям, в циклах с агонистами ГнРГ препараты ФСГ как рекомбинантного, так и мочевого происхождения не имеют клинических преимуществ друг перед другом [11].

Другие гонадотропины – рекомбинантный Рековелль^® и мочевой Хумог^® использовались значительно реже – медианы значений во всех случаях равны 0 %, хотя на препарат Хумог^® имеются ответы в 0–10 % протоколов овариальной стимуляции в интерквартильном диапазоне ответов 25–75 %. Такое незначительное использование препаратов ФСГ данных торговых марок может свидетельствовать как о недоступности их в момент проведения нашего исследования на рынке, так и о возможном другом аспекте их использования.

Так как препарат Перговерис^® является так называемой фиксированной комбинацией доз, представляющий собой смесь рекомбинантного фоллитропина альфа (150 МЕ) и лутропина альфа (75 МЕ), выпускаемой в виде лиофилизата [21][22], что ограничивает его персонифицированное дозирование, врачам задавался вопрос о количестве флаконов данного препарата на один протокол овариальной стимуляции, которое врач использует у женщин с различным предполагаемым ответом (табл. 7). Так, у женщин с предполагаемым нормальным ответом нижняя и верхняя границы (медианы) назначения Перговериса^® соответствуют 10 флаконам и статистически не отличаются (p = 0,092), у женщин с гипоответом – 15 и 16 флаконам и статистически не отличаются (p = 0,113), у женщин с гиперответом – 9,5 и 10 флаконам, что также статистически не различается (p = 0,242). Таким образом, независимо от протокола овариальной стимуляции у женщин с нормоответом и гиперответом препарат Перговерис^® применяется в количестве 10 флаконов на протокол, а с гипоответом – до 16 флаконов. Интересно, что препарат Перговерис^® благодаря содержанию ЛГ-составляющей и, следовательно, возможному моделированию действия мочевого гонадотропина с ЛГ-активностью, предполагается в основном для использования у женщин с гипоответом; но исходя из полученных ответов, данный препарат также находит широкое применение у женщин с нормо- и гиперответом, что является интересным результатом, полученным из реальной клинической врачебной практики, и, видимо, обусловлен применением у пациенток с эндокринным бесплодием, не рассматривавшемся в настоящем опросе (табл. 7). Так как препарат Перговерис^® разрабатывался для терапии сложных случаев и в первую очередь применяется у гипоответчиков и при отсутствии ответа яичников на повторные стимуляции высокими курсовыми дозами монопрепаратов, содержащими ФСГ [22], то такое применение у других групп пациенток может быть объяснено либо наличием дефицита препаратов с рекомбинантным ФСГ зарубежного производства в анализируемый период времени, либо другими медицинскими причинами, а также аспектами экономического характера.

Протоколы овариальной стимуляции пациенток в смешанных циклах: тип лекарственного препарата / Ovarian stimulation protocols for female patients in mixed cycles: type of medication

Лекарственный препарат Менопур^® совместно с любым другим рекомбинантным ФСГ используется практически в половине смешанных протоколов стимуляции (46,3 %), на втором месте по частоте использования следует Перговерис^® совместно с любым другим рекомбинантным ФСГ (11,5 %) (p < 0,001). Комбинации препаратов Перговерис^® и Менопур^®, Хумог^® и любой другой рекомбинантный ФСГ использовались в единичных протоколах. ФСГ пролонгированного действия (лекарственный препарат Элонва^®, МНН: корифоллитропин альфа) в сочетании с любым другим гонадотропином использовался в 5 % смешанных протоколов.

Таким образом, в смешанных протоколах овариальной стимуляции, в основном применяемых у женщин с гипоответом (табл. 8), используются препараты с так называемой ЛГ-активностью, либо опосредованной содержанием ХГЧ как в препарате Менопур^®, либо с добавлением рекомбинантного ЛГ. Стоит отметить, что на сегодняшний день возможно изменение ассортимента доступных на рынке лекарственных препаратов, и оправданно предположить, что в настоящее время могут быть на рынке другие торговые наименования мочевых гонадтропинов; но выявленные тенденции в использовании ФСГ рекомбинантного и мочевого происхождения или фиксированной комбинации доз четко прослеживаются в зависимости от предполагаемого ответа на овариальную стимуляцию.

Протоколы овариальной стимуляции: текущие предпочтения по финальному триггеру овуляции / Ovarian stimulation protocols: current preferences for final ovulation trigger drugs

Лекарственный препарат Овитрель^® (хориогонадотропин альфа) используется в качестве единственного триггера овуляции в 40 % протоколах стимуляции, а ХГЧ мочевого происхождения – в 20 % протоколах, разница статистически значима (p < 0,001) (табл. 9). Согласно клиническим руководствам в области ЭКО, рекомендуется использовать ХГЧ любого происхождения в качестве финального триггера овуляции, так как оба препарата сравнимы по эффективности [11]. Только агонист ГнРГ используется в качестве триггера в 20 % случаев, что статистически не отличается от частоты использования мочевого ХГЧ (p = 0,956). Двойной триггер с использованием агониста ГнРГ и ХГЧ как рекомбинантного, так и мочевого происхождения используется редко, что и не рекомендуется у пациенток с нормальным ответом на стимуляцию [11].

Таким образом, в 60 % случаев на момент опроса использовались в качестве финального триггера овуляции лекарственные препараты, содержащие ХГЧ, более редко использовался только агонист ГнРГ и еще реже – смешанные индукторы овуляции.

Протоколы овариальной стимуляции пациенток с нормо-, гипо- и гиперответом в реальной клинической практике: выбор стартовых доз ФСГ рекомбинантного и мочевого происхождения / Protocols for ovarian stimulation of female patients with normal, hypo- and hyperresponse in real-world clinical practice: selection of starting doses for recombinant and urinary FSH preparations

Минимальные и максимальные дозы в пределах рассмотрения одной группы препаратов – рекомбинантного или мочевого ФСГ статистически значимо не различаются и принадлежат диапазону от 125 до 300 МЕ в день (табл. 10) при назначении у каждой конкретной группы пациенток (p > 0,001). Это соответствует данным метаанализов и текущим клиническим рекомендациям [11][12].

Также не обнаружено статистически значимых отличий между минимальными и максимальными стартовыми дозами ФСГ рекомбинантного и мочевого происхождения у всех групп пациенток (p > 0,001), кроме группы пациенток с гиперответом, у которых предпочитаемая стартовая дозировка мочевого ФСГ оказалась статистически значимо выше на 25 МЕ (табл. 10, группа пациенток с ожидаемым гиперответом; p < 0,001), что, видимо, может объясняться присутствующей на рынке дозировкой мочевого ФСГ, кратной только 75 МЕ ФСГ.

При назначении комбинированного лекарственного препарата Перговерис^®, содержащего в своем составе фиксированную комбинацию доз рекомбинантного ФСГ (150 МЕ) и ЛГ (75 МЕ) в одном флаконе, стартовая дозировка ФСГ по ответам врачей для пациенток всех групп была одинакова, и медиана ответов составляла 150 МЕ рекомбинантного ФСГ, что соответствует дозировке одного флакона. В то же время увеличенная доза ЛГ-компонента предполагалась врачами для назначения у женщин с гипоответом (медиана ответов – 150 МЕ), что может соответствовать двум флаконам лекарственного препарата, и, судя по всему, клинические назначения у данной группы пациенток базировались именно на ЛГ-компоненте препарата.

Также у пациенток с гиперответом, у которых в реальной клинической практике применяется комбинированный лекарственный препарат Перговерис^® (табл. 7), требуются, согласно мнению врачей, статистически значимо более высокие стартовые минимальные и максимальные дозы на 25 МЕ по сравнению с препаратами, содержащими только рекомбинантный ФСГ (p < 0,001). Это также может быть следствием неделимости фиксированной дозировки двух гонадотропинов, содержащейся в одном флаконе данного препарата. Такая же зависимость наблюдается и у пациенток с СПКЯ, где минимальная стартовая доза для препарата с только рекомбинантным ФСГ ниже на 25 МЕ, чем у комбинированного препарата (p < 0,001).

Таким образом, использование лекарственного препарата с фиксированной комбинацией доз рекомбинантного ФСГ и рекомбинантного ЛГ (Перговерис^®), производящегося в виде флакона, где не предполагается иного режима дозирования, кроме как кратного одному флакону (150 МЕ ФСГ и 75 МЕ ЛГ), может приводить к возможному неудобству и неопределенности в одновременном подборе баланса стартовой дозы рекомбинантного ФСГ и ЛГ-компонента у различных групп пациенток с предполагаемым ответом на стимуляцию. Как следствие, это отражается в повышении стартовой дневной дозы ФСГ-компонента на 25 МЕ, в первую очередь у пациенток с гиперответом и СПКЯ, что впоследствии может как повышать риск возникновения СГЯ, так иметь и негативный экономический эффект из-за необоснованного увеличения дневной, а следовательно, и курсовой дозы ФСГ и сопутствующей терапии СГЯ. Полученные выводы подтверждают данные таблицы 7, где мнение врачей основано на реально назначаемом количестве флаконов лекарственного препарата Перговерис^®, а не на количестве каждого активного компонента в МЕ комбинированного препарата, как в данном случае. В то же время известно, что международные руководства рекомендуют использовать ФСГ мочевого происхождения в протоколах с агонистом ГнРГ, а не препарат, содержащий рекомбинантный ФСГ и ЛГ, именно ввиду меньшего риска развития СГЯ с использованием мочевого ФСГ [11]. Это может косвенно свидетельствовать о возможном завышении требуемой дозы ФСГ-компонента, выявленном в текущем исследовании, ввиду неделимости содержимого флакона.

На сегодняшний день известны проведенные в 2021 г. и 2022 г. Центром экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России фармакоэкономические исследования, которые ставили перед собой цель оценить применение лекарственного препарата Перговерис^® только у женщин с гипоответом согласно действующей инструкции по применению данного лекарственного препарата, а также на основании 20 анкет анонимного опроса врачей-репродуктологов [22–24]. Отталкиваясь от полученных в текущем исследовании данных реальной клинической практики, где выявлено, что Перговерис^® широко применяется как у пациенток с гипоответом, так и нормо- и гиперответом, а также с учетом неделимости одного флакона для персонифицированного применения, приводящего к завышению дневной дозы на 25 МЕ ФСГ-компонента, назрела необходимость проведения отдельного фармакоэкономического исследования для обновления доказательной базы расчета экономической целесообразности использования данной фиксированной комбинации доз ФСГ и ЛГ для овариальной стимуляции у всех групп пациенток.

Перенос эмбриона в свежем и криоцикле, проведение программ преимплантационного генетического тестирования у пациенток с нормо-, гипо- и гиперответом в реальной клинической практике / Embryo transfer in fresh and cryocycles, conducting preimplantation genetic testing programs in female patients with normal, hypo- and hyperresponse in real-world clinical practice

Для определения текущих тенденций в выборе стратегии переноса полученного эмбриона в свежем и криопротоколе были проанализированы данные о количестве таких переносов у пациенток с нормо-, гипо- и гиперответом (табл. 11). Таким образом, у нормоответчиков, как и гипоответчиков, по 50 % переносов эмбриона приходится как на свежий цикл, так и на криопротокол (разница статистически незначима; p > 0,001). У пациенток с гиперответом до 100 % переносов проводится в криопротоколах (p < 0,001). Полученные данные соотносятся с действующими руководствами, когда не рекомендуется, например, перенос эмбриона в свежем цикле как в протоколе с финальным триггером овуляции агонистом ГнРГ, как у нормоответчиков, так и у всей популяции в целом [11]. Также результаты ответов на данный вопрос отражают тенденцию к заморозке всех полученных эмбрионов (freeze-all стратегия) в протоколах с антагонистами и агонистами ГнРГ для максимального исключения любых рисков наступления СГЯ, а также осуществления переноса в более благоприятных условиях гормонального фона [11].

Программы преимплантационного генетического тестирования без градации по используемому методу применяются в 30 % протоколов у нормоответчиков, в 60 % у гипоответчиков и в 10 % у гиперответчиков, полученные различия статистически значимы (p < 0,001) (табл. 12), что является объяснимым, исходя из портрета и анамнеза пациенток, составляющих данные группы и описанные в таблице 2 ранее.

Полученные результаты отражают мировую тенденцию развития как эффективных и безопасных сред для культивирования ооцитов и эмбрионов, методик для витрификации получаемых половых клеток в программах ЭКО, так и широкого внедрения современных методов генетического тестирования, которые становятся все более экономически доступны пациентам. Данные тенденции приводят к развитию стратегии freeze-all и переносу криоконсервированного эмбриона в менструальном цикле, отличном от стимулированного.

Заключение / Conclusion

Проведенное исследование реальной клинической практики с участием 425 врачей-репродуктологов является самым масштабным и детальным проспективным сбором мнения врачей, реализованным в России в области репродуктивного здоровья человека.

Анализ позволяет сделать следующие выводы:

1. полученные результаты отражают текущую клиническую практику врача-репродуктолога в России, которая соответствует международным и российским рекомендациям в области ВРТ;
2. впервые был описан портрет пациентки в РФ с предполагаемым овариальным резервом и предполагаемым ответом на овариальную стимуляцию гонадотропинами;
3. впервые были определены тенденции и перспективные тренды по выбору протокола овариальной стимуляции, основной и сопутствующей фармакотерапии;
4. полученные данные являются важным статистически значимым срезом текущих практических подходов в реальной клинической практике врачей-репродуктологов в РФ и могут служить достоверной базой для развития как методов ВРТ в РФ в дальнейшем, так и использоваться для оценки и прогнозирования экономической составляющей одного цикла ЭКО.