Многоликость и многообразие тромбозов у новорожденного после операций на сердце

Введение / Introduction

Кардиохирургический пациент является достаточно сложной моделью для анализа состояния системы свертывания крови. Во-первых, данная категория больных имеет исходные изменения как плазменного, так и тромбоцитарного гемостаза на фоне хронического эндотелиального повреждения при системной артериальной гипоксемии, недостаточности кровообращения, изменении напряжения сдвига [1]. Во-вторых, условия хирургического вмешательства, помимо непосредственной механической травмы, сопряжены с активацией протеаз коагуляционного и фибринолитического каскадов, активацией тромбоцитов, ишемически-реперфузионным повреждением клеток [2]. В раннем послеоперационном периоде при наличии стандартных условий хирургического лечения нередко наблюдается тромбоцитопения, что обусловлено как периоперационной гемодилюцией, так и потреблением тромбоцитов в рамках хирургического гемостаза [3]. Однако явления длительно персистирующей тромбоцитопении или же тромбоцитопении, возникшей впервые в более поздние послеоперационные сроки, зачастую рассматриваются стереотипно, без учета возможных механизмов ее развития. Данный подход обуславливает ошибки в интерпретации клинического статуса пациента, а следовательно, и ошибки в лечебных подходах. При этом «позднюю» тромбоцитопению зачастую ошибочно связывают с риском возникновения кровотечений и редко рассматривают как проявление тромбообразования.

На фоне активации и повреждения сосудистого эндотелия активность металлопротеазы ADAMTS-13 (англ. a disintegrin and metalloprotease with thrombo-spondin type 1 motif, member 13) не обеспечивает должного и своевременного протеолиза фактора фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF), который в данном случае имеет высокую степень экзоцитоза из телец Вейбеля–Паладе [4]. Мультимер vWF обладает высоким протромботическим потенциалом, который реализуется при участии активированных тромбоцитов, экспрессирующих мембранные гликопротеиновые рецепторы GP1b [5]. Данное взаимодействие, происходящее при относительном дефиците металлопротеазы ADAMTS-13, проводит к адгезии и агрегации тромбоцитов на поверхности эндотелия сосудистой стенки, формированию тромбоцитарного тромба и последующему развитию тромботической микроангиопатии на фоне высокого потребления тромбоцитов и лабораторного явления тромбоцитопении [6].

Учитывая, что частота тромбозов у пациентов кардиохирургического стационара составляет 11–37 %, часть из которых являются фатальными [7], особого внимания заслуживает оценка вероятных клеточно-молекулярных механизмов развития тромбоцитопении в каждом конкретном клиническом случае.

Клинический случай / Clinical case

Клинико-анамнестическая характеристика пациентки / Patient clinical and anamnestic characteristics

Девочка через сутки после рождения была госпитализирована на фоне тяжелой артериальной гипоксемии – насыщение артериальной крови кислородом (англ. arterial blood oxygen saturation, Sat_aO₂) составляло 75 % в связи с наличием атрезии легочной артерии с интактной межжелудочковой перегородкой. C первых часов жизни ей проводилась инфузия алпростадила в дозе 0,005 мкг/кг/мин.

Этические аспекты / Ethical aspects

После разъяснения хода обследования и лечения законными представителями пациента было подписано «Информированное согласие» на проводимое лечение и хирургическую коррекцию порока в объеме паллиативного вмешательства. Взаимодействие с пациентом и законными представителями пациента отвечало принципам, установленным Хельсинской декларацией. В соответствии с положениями Федерального закона №152-ФЗ от 27.07.2006 «О персональных данных» при подготовке статьи использованы обезличенные персональные данные пациента.

Первый эпизод тромбоза / First episode of thrombosis

На 8-й день жизни пациентке выполнен модифицированный системно-легочный анастомоз по Blalock–Taussig протезом из политетрафторэтилена (GORE-TEX^® Stretch, Gore, США) диаметром 3,5 мм. После операции артериальная гипоксемия регрессировала, Sat_aO₂ составило 93 %. В послеоперационном периоде антитромботическая терапия проводилась нефракционированным гепарином (НФГ) путем непрерывной инфузии со скоростью 3 Ед/кг/ч, при этом значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) находились в диапазоне 71–120 секунд.

На 4-е сутки после операции у больной развился тромбоз системно-легочного анастомоза, сопровождавшийся тромбоцитопенией (наименьшее число тромбоцитов составляло 26×10⁹/л).

Лабораторные данные / Laboratory data

Лабораторные показатели гемостаза на этот момент отражали состояние гипокоагуляции на фоне малых доз НФГ (8 Ед/кг/ч): АЧТВ – 117 секунд, протромбиновое время – 15,2 секунд, международное нормализованное отношение (МНО) – 1,5, содержание фибриногена – 5,76 г/л. Пространственно-временная динамика образования фибрина отражала гипокоагуляционный профиль (рис. 1). Концентрация ADAMTS-13 составляла 0,105 ЕД/мл.

С целью поддержания проходимости открытого артериального протока возобновлено применение алпростадила. При значении активности антитромбина 20 % на фоне инфузии гепарина в дозе 8 Ед/кг/ч и значениях АЧТВ от 89 до 117 секунд произведено введение концентрата антитромбина в дозе 260 Ед/сут.

На 4-е сутки после первой операции в экстренном порядке ребенку выполнен аорто-легочный анастомоз протезом из политетрафторэтилена (GORE-TEX^® Stretch, Gore, США) в условиях искусственного кровообращения. Учитывая персистирующую тромбоцитопению на протяжении 5 послеоперационных суток, с целью снижения риска кровотечения в послеоперационном периоде однократно проводилось переливание концентрата тромбоцитов.

В связи с резидуальным характером межпредсердного сообщения на 26-е сутки жизни выполнена транслюминальная баллонная атриосептостомия.

Второй эпизод тромбоза / Second episode of thrombosis

С 34-х суток жизни у пациентки отмечено увеличение потребности в НФГ более 30 Ед/кг/ч. На 41-е сутки наблюдения на фоне прогрессирования инфекционного процесса (количество лейкоцитов – 15,6×10⁹/л, относительный нейтрофилез – 71,8 %, уровень С-реактивного белка – 4,57 мг/дл, концентрация прокальцитонина – 0,67 нг/мл) отмечено развитие тромбозов подключичной и внутренней яремной вены справа, а с 47-х суток – развитие илеофеморального флеботромбоза, который сопровождался рецидивом тромбоцитопении (89×10⁹/л), а также снижением уровня фибриногена и умеренным увеличением концентрации D-димера (рис. 2).

Лабораторные данные / Laboratory data

Агрегация тромбоцитов с аденозиндифосфатом на момент второго эпизода тромбоза составила 75 %, с ристомицином – 84 %. Активность антитромбина была равна 93 %, содержание vWF – 1,98 ЕД/мл, концентрация ADAMTS-13 – 0,25 ЕД/мл, активность ADAMTS-13 – 0,45 ЕД/мл, активность ингибитора ADAMTS-13 – 2,11 ЕД/мл. Соотношение vWF/ADAMTS-13 составило 7,92. Активность протеина С соответствовала 67 %, уровень синдекана-1 – 4,4 нг/мл.

Антифосфолипидные антитела не обнаружены, за исключением антител к комплексу фосфатидилсерин-протромбин (IgG – 15,5 ммоль/л).

Оценка полиморфизма генов гемостаза / Assessment of hemostasis gene polymorphism

При оценке полиморфизма генов гемостаза исключен полиморфизм С6771 в гене метилентетрагидрофосфатредуктазы (MTHFR), а также мутация G11691A в гене фактора V Leiden. При этом определена гетерозиготная форма полиморфизма 494 С/Т в гене протромбина (Thr 165 Met), гетерозиготная форма полиморфизма 46С/Т в гене фактора XII, гетерозиготная форма полиморфизма 163G/Т в гене XIII, гомозиготная форма полиморфизма гликопротеина Gp-IIIa тромбоцитов.

Терапевтическая тактика / Curative measures

Произведена замена НФГ на низкомолекулярный гепарин (НМГ) – эноксапарин натрия под контролем анти-Ха активности с поддержанием значений более 0,3. НМГ применялся в течение 41 суток, до момента выписки из стационара. Тромбоцитопения в данном случае рассматривалась как тромбоцитопения потребления, заместительной терапии не проводилось. По достижению стабилизации общего состояния и разрешения тромбозов на 110-е сутки после рождения и госпитализации пациентка была переведена в педиатрический стационар для дальнейшего лечения.

Обсуждение / Discussion

В представленном клиническом случае на примере первых дней жизни пациента с врожденным пороком сердца показано развитие двух эпизодов послеоперационных тромбозов, имеющих различные механизмы.

Первый эпизод формирования тромба в области системно-легочного анастомоза, по-видимому, обусловлен индуцированной напряжением сдвига секрецией и трансформацией vWF на участке выполненного соустья [8]. Это неминуемо вызвало потребление ADAMTS-13, что и зафиксировано у больной. Изменение соотношения vWF/ADAMTS-13 в пользу vWF сопровождалось адгезией и активацией тромбоцитов в области анастомоза и привело к его тромбозу [9]. Можно предполагать, что развитие данного тромбоза произошло на фоне повышенной агрегационной способности тромбоцитов и риском иммунной тромбоцитопении на фоне генотипа T/C по маркеру T1565C гена ITGB3. При этом тромбоз был ограничен только зоной вмешательства, а лабораторно характеризовался тромбоцитопенией до 26×10⁹/л. Стандартные лабораторные методы оценки гемостаза и пространственно-временная динамика образования фибринового сгустка отражали гипокоагуляционный профиль на фоне проводимой антитромботической терапии. Применение концентрата тромбоцитов на этом этапе лечения было обусловлено необходимостью проведения оперативного вмешательства в условиях ИК.

Применение концентрата антитромбина не позволило достичь увеличения активности антитромбина в плазме крови, а также обеспечить большую предсказуемость терапии НФГ: отсутствовала связь между его дозой и концентрацией (анти-Xа активностью), активностью антитромбина и АЧТВ. Эффект применения НФГ находится в тесной связи с его клиренсом, который у больного в критическом состоянии сильно зависит от изменения белкового состава плазмы и адсорбции гепарина на эндотелии, а также степени участия в угнетении гемостаза отличных от антитромбина систем антикоагуляции: ингибитора пути тканевого фактора и кофактора II гепарина [10]. Не следует также игнорировать истощение антитромбина при длительном применении гепарина или использовании его высоких доз [11].

Второй эпизод тромбоза с локализацией в системах верхней и нижней полых вен развился на фоне эскалации инфекционного процесса, который характеризовался не только тромбоцитопенией, но и снижением концентрации фибриногена. Нельзя исключить участие системы комплемента [12], которая, с одной стороны, обуславливала активацию и повреждение эндотелия, выражавшиеся в возрастании содержания синдекана-1 и vWF, с другой, истощение ADAMTS-13 и, как следствие, нарушение соотношения vWF/ADAMTS-13 [13–15]. На этом этапе лечения поддержание целевых значений АЧТВ достигалось нарастающими дозами НФГ. Несмотря на физиологическую активность антитромбина и высокие дозы НФГ, обеспечить его терапевтическую концентрацию удавалось с большим трудом, что может быть связано с ускорением его клиренса на фоне повреждения эндотелия и высокой концентрации белков острой фазы воспаления [16]. У больного, находящегося в критическом состоянии, лучший фармакологический профиль, большую эффективность и безопасность антитромботической терапии можно ожидать при использовании НМГ, что и отмечено в данном случае [7].

Отдельного внимания заслуживает концентрация D-димера на высоте формирования венозного тромбоза менее ожидаемой, что отражает низкую скорость фибринолиза в условиях высокого тромбинового потенциала и возрастающей активности тромбин-зависимых ингибиторов, например, тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза. С другой стороны, нельзя исключить и высокую активность нетоза при системном воспалительном ответе с формированием резистентности к действию плазмина [17][18].

В данной клинической ситуации разрешение инфекционного процесса, а также применение адекватной антитромботической терапии привело к выздоровлению пациентки.

Заключение / Conclusion

Данное клиническое наблюдение наглядно показывает многообразие клеточно-молекулярных механизмов развития тромбозов у новорожденного с многочисленными послеоперационными осложнениями, отсутствие линейных связей между различными звеньями гемостаза, сложность интерпретации лабораторных показателей системы свертывания крови, что предопределяет необходимость поиска истинных причин и последующих вторичных нарушений в каждом конкретном случае.