Влияние различных концентраций порактанта альфа с одинаковой дозой на исходы у недоношенных новорожденных менее 32 недель

Введение. Нами была выдвинута гипотеза, что на прогноз у недоношенных детей может повлиять концентрация вводимого сурфактанта, от которой будет зависеть вязкость субстанции, а следовательно, равномерность распределения в легких.

Цель: оценить влияние низкой концентрации (40 мг/мл) введенного порактанта альфа (ПА) по сравнению со стандартной концентрацией (80 мг/мл) без изменения рекомендуемой дозы (200 мг/кг) на исходы у недоношенных детей с гестационным возрастом (ГВ) менее 32 недель.

Материалы и методы. Проведено проспективное рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование в 5 перинатальных центрах, в которое было включено 325 новорожденных со сроком гестации менее 32 недель. Критериям включения соответствовали 264 ребенка: у них была необходимость проведения респираторной терапии, показания к назначению сурфактанта при рождении в течение первых 30 минут жизни и информированное согласие родителей. Из исследования исключались пациенты, у которых не было показаний к назначению сурфактанта в первые 30 минут жизни, с хромосомными и генетическими аномалиями, врожденными пороками развития, ранним неонатальным сепсисом или грубыми отклонениями от протокола исследования. Сравнивали 2 группы: группу «Низкой концентрации (НК)» – концентрация ПА составила 40 мг/мл (n = 111) и контрольную группу «Стандартной концентрации (СК)» – концентрация ПА составила 80 мг/мл (n = 153). Кроме того, мы дополнительно провели сравнение в двух подгруппах с введением сурфактанта малоинвазивными методами у спонтанно дышащих младенцев (с использованием метода LISA – менее инвазивного метода введения сурфактанта через тонкий катетер или эндотрахеальную трубку): подгруппа НК – концентрация ПА составила 40 мг/мл (n = 27) и подгруппа СК (контроль) – концентрация ПА составила 80 мг/мл (n = 34).

Результаты. В группах НК и СК развитие легочных кровотечений значимо реже наблюдалось у детей, получавших ПА в концентрации 40 мг/мл по сравнению с 80 мг/мл: 3,6 (4/111) % vs. 13,1 (20/153) % (р = 0,008). При сравнении подгрупп с минимально инвазивным введением ПА (LISA или эндотрахеальная трубка) мы обнаружили после лечения 40 мг/мл статистически значимое уменьшение продолжительности общей респираторной терапии – 142 [70,0; 219,0] часа vs. 250 [141,0; 690,0] часов (р = 0,008), частоту случаев бронхолегочной дисплазии – 4,0 (1/27) % vs. 29,0 (10/34) % (р = 0,009), длительность пребывания в отделении реанимации новорожденных и в стационаре – 8,0 [7,5; 13,0] дней vs. 14,0 [8,0; 33,75] дней (р = 0,014) и 38,0 [26,5; 48,5] дней vs. 50,5 [36,25; 62,5] дней (р = 0,014) соответственно.

Заключение. Применение ПА в концентрации 40 мг/мл без изменения рекомендуемой дозы не ухудшило результаты выхаживания недоношенных детей с ГВ менее 32 недель. При малоинвазивном введении ПА в концентрации 40 мг/мл снижался риск бронхолегочной дисплазии, а при применении у детей раннего возраста, находившихся на искусственной вентиляции легких, снижался риск легочного кровотечения. Все обсуждаемые результаты требуют дальнейших крупных проспективных многоцентровых рандомизированных исследований с большим количеством пациентов.

1. Speer C.P., Robertson B., Curstedt T. et al. Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: single versus multiple doses of Curosurf. Pediatrics. 1992;89(1):13–20.

2. Ramanathan R., Rasmussen M.R., Gerstmann D.R. et al. A randomized, multicenter masked comparison trial of poractant alfa (Curosurf) versus beractant (Survanta) in the treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants. Am J Perinatol. 2004;21(3):109–19. https://doi.org/10.1055/s-2004-823779.

3. Cassidy K., Bull J., Glucksberg M. et al. A rat lung model of instilled liquid transport in the pulmonary airways. J Appl Physiol (1985). 2001;90(5):1955–67. https://doi.org/10.1152/jappl.2001.90.5.1955.

4. Anderson J., Molthen R., Dawson C. et al. Effect of ventilation rate on instilled surfactant distribution in the pulmonary airways of rats. J Appl Physiol (1985). 2004;97(1):45–56. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00609.2003.

5. King D., Wang Z., Kendig J. et al. Concentration-dependent, temperature-dependent non-Newtonian viscosity of lung surfactant dispersions. Chem Phys Lipids. 2001;112(1):11–9. https://doi.org/10.1016/s0009-3084(01)00150-5.

6. Espinosa F.F., Kamm R.D. Bolus dispersal through the lungs in surfactant replacement therapy. J Appl Physiol (1985). 1999;86(1):391–410. https://doi.org/10.1152/jappl.1999.86.1.391.

7. Zheng Y., Anderson J.C., Suresh V., Grotberg J.B. Effect of gravity on liquid plug transport through an airway bifurcation model. J Biomech Eng. 2005;127(5):798–806. https://doi.org/10.1115/1.1992529.

8. Zheng Y., Fujioka H., Grotberg J.C., Grotberg J.B. Effects of inertia and gravity on liquid plug splitting at a bifurcation. J Biomech Eng. 2006;128(5):707–16. https://doi.org/10.1115/1.2246235.

9. Copploe A., Vatani M., Choi J.W., Tavana H. A three-dimensional model of human lung airway tree to study therapeutics delivery in the lungs. Ann Biomed Eng. 2019;47(6):1435–45. https://doi.org/10.1007/s10439-019-02242-z.

10. Halpern D., Jensen O.E., Grotberg J.B. A theoretical study of surfactant and liquid delivery into the lung. J Appl Physiol (1985). 1998;85(1):333–52. https://doi.org/10.1152/jappl.1998.85.1.333.

11. Gilliard N., Richman P.M., Merritt T.A., Spragg R.G. Effect of volume and dose on the pulmonary distribution of exogenous surfactant administered to normal rabbits or to rabbits with oleic acid lung injury. Am Rev Respir Dis. 1990;141(3):743–7. https://doi.org/10.1164/ajrccm/141.3.743.

12. Ведение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Клинические рекомендации. Под ред. академика РАН В.В. Володина. М., 2016. 48 с. Режим доступа: https://www.volgmed.ru/uploads/files/2018-4/82939vedenie_novorozhdennyh_s_respiratornym_distress-sindromom_2016_http_www_raspm_ru.pdf. [Дата обращения: 15.09.2023].

13. Robertson B., Curstedt T., Johansson J. et al. Structural and functional characterization of porcine surfactant isolated by liquid gel chromatography. In: Basic Research on Lung Surfactant. Progress in Respiration Research. Eds. P. von Wichert, B. Muller. Basel: Karger, 1990. Vol. 25. 237–46.

14. Мостовой А.В., Жакота Д.А., Карпова А.Л. и др. Анатомические параметры трахеи у недоношенных новорожденных с массой тела менее 1000 г для эффективного и безопасного малоинвазивного введения сурфактанта. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;66(5):60–6. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2021-66-5-60-66.

15. Reynolds P., Bustani P., Darby C. et al. Less-invasive surfactant administration for neonatal respiratory distress syndrome: a consensus guideline. Neonatology. 2021;118(5):586–92. https://doi.org/10.1159/000518396.

16. Swartz D., Klein W., Row S. et al. Comparison of dynamic viscosities of lung surfactant drugs. Hot Topics in Neonatology, 2017. Available at: https://infasurf.com/about/the-science/viscosity. [Accessed: 15.09.2023].

17. King D.M., Wang Z., Palmer H.J. et al. Bulk shear viscosities of endogenous and exogenous lung surfactants. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2002;282(2):L277–84. https://doi.org/10.1152/ajplung.00199.2001.

18. Garland J., Buck R., Weinberg M. Pulmonary hemorrhage risk in infants with a clinically diagnosed patent ductus arteriosus: a retrospective cohort study. Pediatrics. 1994;94(5):719–23.

19. Lewis M.J., McKeever P.K., Rutty G.N. Patent ductus arteriosus as a natural cause of pulmonary hemorrhage in infants: a medicolegal dilemma. Am J Forensic Med Pathol. 2004;25(3):200–4. https://doi.org/10.1097/01.paf.0000136444.09294.75.

20. Kappico J.M., Siassi B., Ebrahimi M., Ramanathan R. Pulmonary venous congestion and pulmonary hemorrhage in an extremely premature neonate with a large patent ductus arteriosus and closed patent foramen ovale: a case report. J Investig Med High Impact Case Rep. 2020;8:2324709620982430. https://doi.org/10.1177/2324709620982430.

21. Hagadorn J.I., Shaffer M.L., Tolia V.N., Greenberg R.G. Covariation of changing patent ductus arteriosus management and preterm infant outcomes in pediatrix neonatal intensive care units. J Perinatol. 2021;41(10):2526–31. https://doi.org/10.1038/s41372-021-01170-y.

22. Ngo S., Profit J., Gould J.B., Lee H.C. Trends in patent ductus arteriosus diagnosis and management for very low birth weight infants. Pediatrics. 2017;139(4):e20162390. https://doi.org/10.1542/peds.2016-2390.

23. Hagadorn J.I., Brownell E.A., Trzaski J.M. et al. Trends and variation in management and outcomes of very low-birth-weight infants with patent ductus arteriosus. Pediatr Res. 2016;80(6):785–92. https://doi.org/10.1038/pr.2016.166.

24. Harkin P., Marttila R., Pokka T. et al. Survival analysis of a cohort of extremely preterm infants born in Finland during 2005-2013. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021;34(15):2506–12. https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1668925.

25. Kong X., Xu F., Wu R. et al. Neonatal mortality and morbidity among infants between 24 to 31 complete weeks: a multicenter survey in China from 2013 to 2014. BMC Pediatr. 2016;16(1):174. https://doi.org/10.1186/s12887-016-0716-5.

26. Hines D., Modi N., Lee S.K. et al.; International Network for Evaluating Outcomes (iNeo) of Neonates. Scoping review shows wide variation in the definitions of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants and calls for a consensus. Acta Paediatr. 2017;106(3):366–74. https://doi.org/10.1111/apa.13672.

27. Zheng Y., Fujioka H., Bian S. et al. Liquid plug propagation in flexible microchannels: a small airway model. Phys Fluids (1994). 2009;21(7):71903. https://doi.org/10.1063/1.3183777.

28. Мостовой А.В., Карпова А.Л., Межинский С.С., Володин Н.Н. Состояние проблемы организации оказания респираторной помощи новорожденным детям в России сегодня: результаты опроса врачей-неонатологов и анестезиологов-реаниматологов. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2021;100(5):209–19. https://doi.org/10.24110/0031-403X2021-100-5-209-219.

29. De Luca D., Minucci A., Gentile L., Capoluongo E.D. Surfactant inadvertent loss using feeding catheters or endotracheal tubes. Am J Perinatol. 2014;31(3):209–12. https://doi.org/10.1055/s-00331345262.