Осложнения и исходы беременности у пациенток с носительством антифосфолипидных антител при различных методах лечения

Введение / Introduction

Антифосфолипидные антитела (АФА) влияют на течение беременности и в зависимости от срока гестации, на котором было оказано воздействие, приводят к ранним или поздним потерям беременности, развитию плацента-ассоциированных осложнений. Наиболее частыми проявлениями гестационных осложнений являются синдром привычной потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), преэклампсия (ПЭ), эклампсия, задержка роста плода (ЗРП), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) [1].

Основной мишенью АФА в случае акушерского антифосфолипидного синдрома (АФС) является плацента. АФА, фиксируясь на клеточных мембранах, приводят к активации процессов свертывания, нарушению процессов имплантации и инвазии трофо- бласта, нарушению образования синцитиотрофобласта из цитотрофобласта, уменьшают выработку хорионического гонадотропина и прогестерона, ингибируют механизмы ангиогенеза в эндометрии [2].

Имеются данные, что риск развития осложнений, обусловленных циркуляцией АФА, повышается в случае комбинации их разных видов. Наиболее высокий риск патологии беременности отмечается при тройном положительном тесте на АФА [3–5]. По данным A. Rottenstreich с соавт. (2018), у пациенток с тройным положительным тестом акушерские и сосудистые осложнения развивались достоверно чаще, чем у женщин, имеющих одинарный или двойной положительный тест – 42,3 % против 16,4 % соответственно (р = 0,002) [6]. По другим данным, вероятность рождения живого ребенка у женщин с тройным положительным результатом на АФА составляет всего 30 %, даже несмотря на проводимую терапию [7].

Лечение беременных с циркуляцией АФА представляет сложную проблему. Общепринятые подходы к терапии и профилактике осложнений беременности на сегодняшний день не разработаны, несмотря на активное изучение данной проблемы. По литературным данным, при отсутствии лечения прогноз для беременности неблагоприятный – гибель эмбриона или плода достигает 95–98 % случаев [8].

На современном этапе терапия первой линии женщин с акушерским АФС включает комбинацию низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) в сочетании с профилактическими дозами низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение всего периода беременности и, по крайней мере, в течение 6 нед после родов под контролем показателей системы гемостаза [9–12]. Следует отметить, что такая тактика ведения женщин с наличием АФА является эффективной при условии раннего начала применения препаратов, в I триместре беременности [10].

Антиагрегантная терапия в виде АСК в дозе 75–150 мг/сут назначается совместно с антикоагулянтными препаратами. Метаанализ 5 исследований с участием 334 пациенток с привычным невынашиванием беременности показал, что частота живорождения у женщин, получавших комбинацию нефракционированного гепарина или НМГ с АСК составила 74,3 %, тогда как у женщин, получавших только АСК, 55,9 % [13]. В ряде исследований также продемонстрированы преимущества комбинированной терапии НМГ и АСК по сравнению с монотерапией АСК [13][14].

Одним из методов лечения АФС и носительства АФА, рефракторного к стандартной терапии, является применение внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ) [15][16]. Среди положительных эффектов его применения можно отметить подавление синтеза антител, хорошую переносимость лечения, минимальные побочные эффекты [17].

Перспективным методом лечения является плазмаферез (ПФ). Основой его действия является удаление аутоантител к фосфолипидам, что способствует снижению активности аутоиммунного процесса. По некоторым данным, использование ПФ позволяет снизить уровень АФА в 3–5 и более раз по отношению к исходному уровню, а к концу курса лечения большинство из показателей иммуноглобулинов приближается к физиологической норме [18]. Наиболее целесообразно проводить ПФ перед планируемой беременностью или попыткой ЭКО, либо в I триместре беременности [19][20].

Следует отметить, что в настоящее время ПФ используется не изолированно, а совместно с другими методами лечения АФС и носительства АФА. В литературе приводятся положительные результаты применения ПФ в составе различной комплексной терапии.

По данным Е.С. Орловой и соавт. (2019), при сочетанном применении ПФ и иммунотерапии ВВИГ у беременных происходит более значительное снижение титра АФА по сравнению с пациентками, получавшими изолированно терапию только ВВИГ, или только ПФ, или только стандартную терапию НМГ в сочетании с низкими дозами АСК [21].

A. Ruffatti с соавт. (2016) наблюдали 18 беременностей у 14 женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и циркуляцией АФА [22]. Все женщины получали ПФ еженедельно или иммуноадсорбцию каждые 2 нед в дозе 1 г/кг. В 17 (94,4 %) случаях беременность закончилась рождением живого новорожденного между 26-й и 37-й неделей гестации; одна женщина (5,5 %), родившая преждевременно в 24 нед, умерла от сепсиса через неделю после родов. Тяжелых осложнений беременности было всего 2 (11,1 %) случая; побочных эффектов лечения не зарегистрировано.

Цель: провести сравнительный анализ осложнений и исходов беременности при носительстве АФА в зависимости от метода терапии.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

В период 2019–2021 гг. проведено проспективное исследование вступивших в беременность 150 пациенток, имевших отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, циркуляцию АФА в крови. Учитывая риски развития акушерских (ПЭ) и тромботических осложнений, всем пациенткам назначали профилактические дозы НМГ (эноксапарин натрия 40 мг 1 раз в сутки) и низкие дозы АСК (150 мг 1 раз в сутки).

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: женщины репродуктивного возраста с носительством АФА и волчаночного антикоагулянта (ВА); отягощенный тромботический или акушерско-гинекологический анамнез (ранние и поздние репродуктивные потери, ЗРП, антенатальная гибель плода, ПОНРП, бесплодие, неудачи ЭКО, ПЭ); I триместр беременности; подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: тяжелая сопутствующая соматическая патология (декомпенсированная почечная недостаточность, печеночная недостаточность, сердечно-сосудистая недостаточность, сахарный диа- бет 1-го и 2-го типа); наличие эндокринных, генетических, инфекционных и анатомических факторов невынашивания беременности.

Группы обследованных / Study groups

Беременные пациентки с носительством АФА были разделены на 3 группы с помощью генератора случайных чисел. В дополнение к назначенной терапии НМГ (эноксапарин натрия 40 мг 1 раз в сутки) и АСК (150 мг 1 раз в сутки) группа 1 (n = 50) в 6–8 нед, 12–14 нед и 22–24 нед беременности получала курсы мембранного ПФ. Курс состоял из 4 сеансов, за 1 сеанс объем плазмафильтрата составлял 30 % от объема циркулирующей плазмы пациентки, объем инфузионной терапии составлял в 2 раза больше полученного плазмафильтрата. В качестве антикоагулянтов использовали нефракционированный гепарин (3500–5000 ЕД), а также 4 % раствор цитрата натрия в объеме до 100 мл (в зависимости от необходимого объема плазмафильтрата). Группа 2 (n = 50) в аналогичные сроки беременности получала курсы ВВИГ в курсовой дозе 300 мл (15 г); группа 3 (n = 50) не получала дополнительных методов терапии (рис. 1).

Методы обследования / Study methods

Все женщины проходили комплексное клинико- лабораторное обследование, включавшее сбор анамнеза, лабораторные методы: иммуноферментный анализ определения АФА, ВА, клинический и биохимический анализ крови, а также инструментальное исследование, в частности, ультразвуковое исследование, включавшее в себя ультразвуковую фетометрию и доплерометрическое исследование плодовоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока (систоло-диастолическое отношение, индекс резистентности, пульсационный индекс).

Этические аспекты / Ethical aspects

Все процедуры, выполненные в данном исследовании, соответствовали этическим стандартам Хельсинской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям и сопоставимым нормам этики. Все женщины были проинформированы о характере исследования и подписали информированное согласие на его проведение.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием методов биостатистики, реализованных в пакетах программ Statistica  6.1 (StatSoft Inc., США). Качественные переменные описаны абсолютными и относительными частотами (процентами), минимальными и максимальными значениями, рассчитывали среднее арифметическое и статистическую ошибку среднего (M ± m). Для межгрупповых сравнений по качественным приз- накам использован точный критерий χ² или точный критерий Фишера. Гипотезу о равенстве двух значений отвергали при уровне значимости p < 0,05.

Результаты и обсуждение / Results and Discussion

Клиническая характеристика обследованных пациенток / Clinical characteristics of patients examined

В исследование были включены 150 пациенток, имевших в анамнезе невынашивание беременности, плацента-ассоциированные и тромбоэмболические осложнения, циркуляцию АФА в крови. Средний возраст женщин составил 30,5 ± 2,8 лет.

Частота осложнений беременности в анамнезе у женщин, вступивших в исследование, представлена в таблице 1. Как можно видеть, наиболее часто встречались невынащивание беременности в I триместре, неудачные попытки ЭКО и антенатальная гибель плода.

По наличию сопутствующей экстрагенитальной патологии получены следующие данные, представленные в таблице 2.

Статистически значимых различий между группами не выявлено, таким образом все группы женщин были сопоставимы по возрасту, частоте выявления акушерских осложнений и сопутствующей экстрагенитальной патологии.

Структура и частота осложнений беременности / Pattern and frequency of pregnancy complications

Структура и частота осложнений беременности в группах обследованных пациенток представлена в таблице 3 и на рисунке 2.

Малый для гестационного возраста плод наиболее часто диагностировался в группе 3 при сравнении с группой 2 (р_2,3 = 0,0002); при сравнении с группой 1 статистически значимых различий не установлено (р_1,3 = 0,170); при сравнении групп 1 и 2 чаще малый для гестационного возраста плод встречался в группе 1 (р_1,2 = 0,018).

Встречаемость ЗРП значимо различалась между группами (р < 0,0001). Наиболее часто осложнение выявлено в группе 3 при сравнении с группой 2 (р_2,3 = 0,003); при сравнении с группой 1 статистически значимых различий не наблюдалось (р_1,3 = 0,150); при сравнении групп 1 и 2 ЗРП чаще встречалась в группе 1 (р_1,2 = 0,024).

Развитие гестационной артериальной гипертензии (АГ) значимо различалось между группами (р < 0,0001). Наиболее часто гестационная АГ встречалась в группе 3 при сравнении с группой 2 (р_2,3 < 0,0001); при сравнении с группой 1 статистически значимых различий не наблюдалось (р_1,3 = 0,089); при сравнении групп 1 и 2 гестационная АГ чаще встречалась в группе 1 (р_1,2 = 0,0008).

Развитие умеренной ПЭ значимо различалось между группами (р = 0,007). Наиболее умеренная ПЭ встречалась в группе 3 при сравнении с группами 1 и 2 (р_1,3 = 0,071; р_2,3 = 0,0019); при сравнении групп 1 и 2 статистически значимых различий не наблюдалось (р_1,2 = 0,064). При оценке осложнения беременности в виде тяжелой ПЭ статистически значимых различий между группами беременных не наблюдалось (р = 0,422).

Развитие внутрипеченочного холестаза при беременности значимо различалось между группами (р = 0,007). Наиболее часто осложнение встречалось в группах 2 и 3 при сравнении с группой 1 (р_1,2 = 0,013; р_1,3 = 0,003); при сравнении групп 2 и 3 статистически значимых различий не наблюдалось (р_2,3 = 0,987).

Развитие анемии при беременности значимо различалось между группами (р < 0,0001). Наиболее часто анемия встречалась в группе 1 по сравнению с группами 2 и 3 (р_1,2 < 0,0001; р_1,3 < 0,0001); при сравнении групп 2 и 3 статистически значимых различий не наблюдалось (р_2,3 = 0,897).

При оценке латентного дефицита железа группы значимо различалось между собой (р < 0,0001). Наиболее часто осложнение встречалось в группе 1 по сравнению с группами 2 и 3 (р_1,2 < 0,0001; р_1,3 < 0,0001); при сравнении групп 2 и 3 статистически значимых различий не наблюдалось (р_2,3 = 0,727).

Таким образом, в группе 3 наиболее часто встречались малый для гестационного возраста плод и ЗРП, умеренная ПЭ и гестационная АГ по сравнению с группами 1 и 2.

Сравнение групп 1 и 2 установило, что в группе 1 чаще встречались малый для гестационного возраста плод и ЗРП, гестационная АГ, анемия и латентный дефицит железа, в группе 2 чаще встречался внутрипеченочный холестаз при беременности.

Оценка исходов родов / Assessment of birth outcomes

При оценке исходов родов у пациенток с носительством АФА получены следующие результаты.

В группе 1 роды в срок случились у 47 (94 %) пациенток, 3 (6 %) пациентки родоразрешены путем операции кесарева сечения по поводу тяжелой ПЭ (один случай) и по поводу отсутствия эффекта от лечения умеренной ПЭ (2 случая).

В группе 2 роды в срок случились у 49 (98 %) пациенток: преждевременные роды после 34 нед беременности оперативным путем закончились в одном (2 %) случае по поводу тяжелой ПЭ.

В группе 3 роды в срок случились у 46 (92 %) женщин, у 3 (6 %) пациенток произошли преждевременные роды после 34 нед, показанием явилась тяжелая ПЭ. У одной пациентки случился самопроизвольный выкидыш в сроке 14/15 нед, причиной явился инфекционный фактор (острый метроэндометрит по данным гистологического исследования), пациентка была исключена из исследования.

Статистических различий при преждевременных родах в антропометрических показателях и оценке по шкале Апгар новорожденных не получено, кровопотеря была в пределах физиологических значений.

В таблице 4 представлены данные пациенток, у которых случились срочные роды; значимых различий ни по одному из показателей не обнаружено.

В таблице 5 представлены данные по пациенткам, родоразрешенных через естественные родовые пути и путём операции кесарева сечения. В группе 3 чаще встречалось оперативное родоразрешение по сравнению с группой 1; статистически значимых различий между другими группами не получено.

На сегодняшний день нет единых рекомендаций по лечению пациенток с носительством АФА, что вызывает сложности при выборе тактики ведения беременности у данной группы женщин.

В нашем исследовании в группе пациенток, получавших курсы ВВИГ, частота развития умеренной и тяжелой ПЭ, ЗРП была значимо ниже относительно других групп, что свидетельствует о более высокой эффективности комплексной терапии, использованной у этой группы пациенток. Также следует отметить отсутствие венозных тромбоэмболических осложнений в нашем исследовании, что говорит об эффективной профилактике назначения профилактических доз НМГ.

В литературных источниках имеется мало данных по исследуемой теме. В ряде исследований продемонстрированы преимущества комбинированной терапии НМГ и АСК по сравнению с монотерапией АСК [13][14]. Имеются данные о высокой эффективности и низкой частоте осложнений беременности при применении ВВИГ. По мнению ряда авторов, ВВИГ в последние несколько лет получили широкое распространение в терапии АФС при беременности, особенно в комплексной терапии АФС, рефрактерного к стандартной терапии, и при катастрофическом АФС [22–24].

Заключение / Conclusion

Таким образом, в группе пациенток, получавших курсы ВВИГ в дополнение к профилактическим дозам НМГ и низким дозам АСК, риски развития плацента-ассоциированных осложнений и железодефицитных состояний оказались ниже относительно других групп, что свидетельствует о более высокой эффективности комплексной терапии при носительстве АФА. Однако развитие внутрипеченочного холестаза при беременности реже встречалось в группе пациенток, получавших курсы мембранного ПФ, что может быть объяснено дополнительным эффектом эфферентных методов терапии и может быть учтено при дифференцированном подходе к ведению пациенток с наличием патологии печени и желчного пузыря.