Репродуктивный потенциал семенной жидкости

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Семенная жидкость рассматривается как средство переноса сперматозоидов для оплодотворения ооцита, но известна другая функция, влияющая на женскую репродуктивную физиологию. Установлено, что семенная жидкость содержит растворимые сигнальные агенты, происходящие из экзосом, которые взаимодействуют с женскими репродуктивными путями, вызывая иммунный ответ, что имеет последствия для фертильности и исхода беременности [1–3].

Эксперименты на моделях грызунов демонстрируют ключевую роль семенной жидкости в обеспечении надежной имплантации эмбриона и оптимальном развитии плаценты. В частности, семенная жидкость способствует привлечению лейкоцитов и образованию регуляторных Т-клеток, которые облегчают имплантацию эмбриона, подавляя воспаление, способствуя адаптации сосудов матки и поддерживая толерантность к антигенам плода. Появляются доказательства сопоставимых эффектов у женщин, когда семенная жидкость вызывает адаптивный иммунный ответ в тканях шейки матки после контакта во время полового акта, а сперматозоиды, попадающие в верхние отделы тракта, могут непосредственно влиять на эндометрий [4–6].

Перечисленные биологические реакции могут объяснять повышение вероятности беременности в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в зависимости от наличия и количества половых актов у партнеров, а также частоту расстройств беременности воспалительной природы у женщин, которые зачали после ограниченного воздействия семенной жидкости отца ребенка, и увеличение заболеваемости преэклампсией после использования донорских ооцитов или донорской спермы, когда не имелось предыдущего контакта с аллоантигенами концептуальных клеток. Механизмы, посредством которых семенная жидкость взаимодействует с женскими репродуктивными тканями, могут быть применимы в планировании беременности и лечении бесплодия [7–10].

ВЛИЯНИЕ СЕМЕННОЙ ЖИДКОСТИ НА ШЕЙКУ МАТКИ / AN EFFECT OF SEMINAL FLUID ON THE CERVIX

Эктоцервикс является первой тканью, реагирующей на семенную жидкость. Здесь семенная жидкость задерживается при коитусе, велико значение шейки матки для иммунных ответов в женских половых путях как основного индуктивного и эффекторного сайта. Шейка матки играет ключевую роль в защите от инфекции и может иметь решающее значение для инициации и поддержания иммунной толерантности к сперматозоидам и другим антигенным материалам в эякуляте. Доказательства, демонстрирующие реакцию на семенную жидкость у периовуляторных женщин, были получены при донорском осеменении с последующим взятием мазка из шейки матки: рекрутирование лейкоцитов в цервикальную слизь при введении цельной спермы, а не семенной плазмы без спермы [11][12]. Иммуногистохимическими исследованиями доказан лейкоцитарный отток нейтрофилов с меньшим количеством макрофагов и лимфоцитов. Нейтрофилы накапливаются в цервикальной слизи уже через 4 ч после санации, при этом максимальный лейкоцитоз наблюдался через 12 ч до почти полного исчезновения через 24 ч. Получение результатов первых исследований было ограничено искусственным введением семенной жидкости и поверхностным отбором проб [2][13][14].

Первые доказательства того, что оплодотворение при вагинальном половом акте вызывает воспалительную реакцию эктоцервикса, были опубликованы в 2012 г. Были продемонстрированы изменения экспрессии лейкоцитов и генов в многослойном эпителии и более глубоких тканях стромы. Отбор первой пары биоптатов с помощью тонкой иглы был произведен с одной стороны эктоцервикса в периовуляторный период, второй пары – с контралатеральной стороны через 48 ч. Вторая биопсия была проведена за 12 ч у женщин с незащищенным вагинальным коитусом, вагинальным коитусом с использованием презерватива или без коитуса. Наблюдалось проникновение макрофагов и дендритных клеток в оба отдела ткани вместе с обилием Т-клеток памяти при контакте с семенной жидкостью. Рекрутирования лейкоцитов не происходило без полового акта или при использовании презерватива [5][10].

Микроматричный анализ глобальной экспрессии генов показал индукцию семенной жидкостью путей генов, связанных с передачей сигналов цитокинов, воспалением, представлением антигена, миграцией лейкоцитов и клеточным иммунным ответом. Так, при количественной полимеразной цепной реакции было выявлено повышение колониестимулирующего фактора 2 (англ. colony stimulating factor 2, CSF2), экспрессия мРНК интерлейкинами (англ. interleukin, IL) – IL-6, IL-8 и IL-1A [15][16].

Исследование образцов цервикального лаважа, собранных у женщин, недавно имевших сексуальную активность с воздействием спермы, показало повышенный уровень IL-6 по сравнению с таковым у воздерживающихся женщин. Результаты биопсии подтвердили иммунорегулирующий эффект и потенциальное влияние семенной жидкости на репродуктивную функцию при воздействии не только на эктоцервикс, но и на более глубокие стромальные ткани шейки матки у женщин (эффект сравним с реакцией у мышей и других животных). Реакция семенной жидкости in vivo согласуется с предыдущими исследованиями, показавшими, что семенная жидкость индуцирует гены цитокинов в эпителиальных клетках шейки матки in vitro. Эпителиальные клетки шейки матки (Ect1) ответили более высокими уровнями экспрессии цитокинов, чем эндоцервикальные клетки (End1) или вагинальные эпителиальные клетки (Vk2), и являются достаточно достоверными моделями, которые воспроизводят цервикальный ответ, поскольку наблюдаются аналогичные паттерны цитокинового ответа по сравнению с первичными эпителиальными клетками шейки матки и сходны с геном изменения экспрессии, происходящие in vivo. Клетки Ect1 реагируют на цельную семенную жидкость, промытые сперматозоиды и семенную плазму с различными паттернами высвобождения цитокинов, предполагая, что и фракция плазмы и сперматозоиды вносят вклад в реакцию in vivo у женщин [15–18].

ВЛИЯНИЕ СЕМЕННОЙ ЖИДКОСТИ НА ЭНДОМЕТРИЙ ЖЕНЩИН / AN EFFECT OF SEMINAL FLUID ON FEMALE ENDOMETRIUM

Степень влияния семенной жидкости (введенной искусственно или во время полового акта) на эндометрий неизвестна. В отличие от мышей, у которых семенная жидкость легко достигает верхних отделов, у женщин семенная жидкость преимущественно остается в шейке матки после полового акта. Однако цервикальная слизь выборочно высвобождает популяции сперматозоидов, которые поднимаются в матку и маточную трубу для оплодотворения ооцита. Исследования микрогранул, покрытых альбумином, демонстрируют, что значительная перистальтическая сократительная активность в матке способствует продвижению сперматозоидов и твердых частиц в верхний тракт, при этом микрогранулы достигают фаллопиевых труб в течение 1 мин после их осаждения в шейке матки. Кроме того, трансформирующий фактор роста бета (англ. transforming growth factor beta, TGF-β) семенной плазмы абсорбируется на поверхности сперматозоидов, показывая, что перенос сперматозоидами является дополнительным механизмом, с помощью которого факторы семенной плазмы могут пересекать шейку матки для доступа к эндометрию. Неизвестно, могут ли другие факторы, кроме TGF-β, переноситься аналогичным образом, как и то, может ли регуляция плотных контактов в эпителиальных клетках эндометрия обеспечивать доступ компонентов семенной жидкости [19–22].

Другой возможный путь заключается в том, что компоненты семенной жидкости, депонированные во влагалище, попадают в матку посредством местного противоточного переноса из вагинальной венозной крови и, возможно, афферентных лимфатических сосудов в маточную артериальную кровь. «Эффект первого прохождения», при котором эякулят, вводимый во влагалище, преимущественно поглощается тканями матки, включает прямой транспорт из влагалищных вен в маточную артерию. Помимо стероидных гормонов, простагландины и пептидные гормоны – ключевые медиаторы эффектов семенной жидкости – легко транспортируются с помощью противоточных механизмов в репродуктивных тканях. Эпителиальные клетки эндометрия и стромальные фибробласты обладают способностью реагировать на семенную плазму при достаточном количестве материала на поверхности эндометрия [23][24].

Эксперименты in vitro демонстрируют, что семенная плазма вызывает дозозависимые изменения в экспрессии генов, кодирующих IL-1β, IL-6, лейкемия-ингибирующий фактор (англ. leukemia inhibitory factor, LIF) и TGF-β в первичных эпителиальных клетках эндометрия, причем клетки, восстановленные во время среднесекреторной фазы, являются наиболее чувствительными. Фрагменты ткани эндометрия реагируют аналогично эпителиальным клеткам, при этом семенная плазма индуцирует синтез макрофагального белка воспаления 1β (англ. macrophage inflammatory protein 1β, MIP-1β), гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора (англ. granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), IL-1β хемокина, выделяемого макрофагами (англ. macrophage-derived chemokine, MDC), IL-10 и онкогена с регулируемым ростом, который связан с повышенной выживаемостью стромальных клеток и пролиферацией ткани эндометрия после передачи семенной жидкости иммунодефицитным мышам [25–27].

Доказано, что семенная плазма усиливает и ускоряет реакцию децидуализации в стромальных клетках эндометрия человека in vitro. Контакт с семенной плазмой вызывает пути экспрессии генов, связанные с привлечением лейкоцитов и миграцией эндотелиальных клеток, а также с пролиферацией и жизнеспособностью как эпителиальных клеток эндометрия, так и стромальных фибробластов. Это сопровождается значительным повышением концентраций провоспалительных цитокинов и хемокиновых белков – CCL2 (англ. C-C motif ligand 2), CSF2, CSF3, IL-6, CXCL8 (англ. IL-8 or C-X-C motif ligand 8), VEGF-A (англ. vascular endothelial growth factor; фактор роста эндотелия сосудов) и хемотаксической активностью Т-клеток и макрофагов, что дополнительно подтверждает воздействие семенной жидкости на эндометрий. Эякулят может вызывать рекрутирование лейкоцитов, подобное наблюдаемому в шейке матки после полового акта [28–30].

Несмотря на то что исследования in vivo реакции цитокинов эндометрия при контакте с семенной жидкостью еще не опубликованы, было исследовано влияние контакта с семенной жидкостью на количество естественных клеток-киллеров матки (англ. uterus natural killer cells, uNK). При исследовании биоптата эндометрия обнаружено заметное увеличение экспрессии маркеров CD16-/CD56 bright (цитокин-продуцирующих) uNK-клеток у женщин, подвергшихся воздействию семенной жидкости перед овуляцией, по сравнению с женщинами, которые имели половой акт после овуляции или полностью воздерживались [31]. Этот результат предполагает влияние контакта семенной жидкости на иммунные клетки эндометрия, однако не исследовано прямое действие семенной жидкости на поверхность эндометрия в отличие от косвенного воздействия на шейку матки [32][33].

ВЛИЯНИЕ СЕМЕННОЙ ЖИДКОСТИ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ У ЖЕНЩИН / AN EFFECT OF SEMINAL FLUID ON FEMALE IMMUNE RESPONSE

На сегодняшний день представлены убедительные доказательства влияния семенной жидкости на иммунный ответ шейки матки, в то время как таковое на эндометриальный ответ остается менее изученным. Экспериментами на животных показано влияние семенной жидкости на фертильность, восприимчивость к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП), и предполагается, на другие гинекологические состояния. Однако точную роль и значение реакции на семенную жидкость у женщин лишь предстоит тщательно изучить [8][32–34].

Отток нейтрофилов в цервикальный канал после контакта с семенной жидкостью имеет важное значение для удаления поврежденных и лишних сперматозоидов и, возможно, также для отбора сперматозоидов на основе дифференциально выраженных характеристик поверхности. Иммунные клетки также фагоцитируют микробы и клеточный дебрис, попадающий во время полового акта, и поэтому играют важную роль в защите от ИППП. Т-клетки с фенотипом памяти входят в число тех, которые повторно попадают в шейку матки через 12 ч после полового акта, но неизвестно, приводит ли этот ответ к увеличению количества T-reg-клеток (регуляторные Т-клетки; англ. regulatory T-cells), доступных для рекрутирования эндометрия [35][36].

Цервикальный ответ с его высоким содержанием дендритных клеток, по-видимому, идеально подходит для управления ответом T-reg-клеток против антигенов семенной жидкости, потенциально включая трансплантационные антигены лейкоцитов человека (англ. human leukocyte antigens, HLA), которые присутствуют в растворимой форме в семенной плазме. Это будет способствовать толерантности к антигенам сперматозоидов и таким образом подавлять антиспермальный иммунитет, что в противном случае могло бы привести к иммуноопосредованному бесплодию. Если также индуцируются T-reg-клетки, реагирующие с отцовскими антигенами HLA, это может облегчить имплантацию и развитие эмбрионов, зачатых тем же партнером, повышая шансы на репродуктивный успех. Низкая частота рекомбинации в локусе MHC (англ. major histocompatibility complex; главный комплекс гистосовместимости) и экспрессия MHC в определенных клетках плаценты повышают гомологию между отцовскими антигенами MHC в семенной жидкости и ткани концептуса. Поскольку шейка матки и эндометрий имеют общие дренирующие лимфатические узлы, T-reg-клетки, активированные в шейке матки, будут доступны для рекрутирования на слизистую оболочку эндометрия и расположены для поддержания толерантности в тканях гестации [16–18][20][32][35].

Действительно ли семенная жидкость вызывает индуцируемые T-reg-клетки с реактивностью в отношении мужских антигенов HLA, неизвестно. Существуют эксперименты in vitro, которые подтверждают влияние семенной плазмы на ответ Т-клеток: в недавнем исследовании было показано, что семенная плазма индуцирует экспрессию маркера активации CD25 в Т-клетках, при этом антигенпрезентирующие клетки необходимы для передачи эффекта. Семенная плазма способствует росту эндометриальных желез и стромальных клеток, полученных от женщин с эндометриозом in vitro, а фрагменты эндометрия от бесплодных женщин аналогичным образом реагируют более агрессивным развитием поражения в модели эндометриоза у мышей, что допускает влияние компонентов спермы на стойкость аберрантных тканей при эндометриозе [12].

В настоящее время проводятся исследования на предмет иммунорегуляторных эффектов семенной плазмы у ВИЧ-инфицированных, доказано высокое содержание TGF-β и простагландинов, что способствует передаче и подавлению иммунной защиты против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и других ИППП, которые потенциально эволюционировали благодаря функциям семенной плазмы, вызывающим толерантность [3].

Другие данные свидетельствуют о том, что онкогенные процессы, посредством которых опухолевые клетки прогрессируют до рака шейки матки, усугубляются под воздействием семенной жидкости, включая ангиогенез, клеточную пролиферацию и регуляцию иммунных клеток [11].

Семенная жидкость (сперма и семенная плазма), контактирующая с эктоцервиксом, вызывает отток нейтрофилов; изменения экспрессии матричной РНК (мРНК) широкого спектра цитокинов, хемокинов и других иммунных регуляторов; отток нейтрофилов в просвет просвета; привлечение и активацию иммунных клеток (макрофагов, дендритных и Т-клеток) в эпителиальном и стромальном компартментах. Сопровождается ли это измененной экспрессией микроРНК и увеличением генерации T-reg-клеток (как предсказано моделями грызунов), пока неизвестно. Фрагменты сперматозоидов и семенной плазмы, переносимые спермой, получают доступ к эндометрию, изменяют экспрессию мРНК и микроРНК, повышают синтез эмбриотрофных цитокинов и влияют на популяции иммунных клеток, включая T-reg-клетки (как предсказано моделями грызунов и экспериментами in vitro). Происходит ли это in vivo, пока неизвестно. Последствия контакта с семенной жидкостью у женщин включают повышенную частоту имплантации после ЭКО и снижение частоты преэклампсии и ограничения внутриматочного роста. Основываясь на данных модели на животных, кажется вероятным, что это результат активации иммунного ответа на адаптацию к беременности, способствующего устойчивому развитию плаценты [22].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ/ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ / EXPERIMENTAL AND CLINICAL DATA OF ASSISTED REPRODUCTIVE TECHNOLOGIES/IN VITRO FERTILIZATION

Несмотря на то что половой акт в цикле зачатия не является обязательным для беременности после ЭКО, отсутствие стимуляции иммунного ответа семенной жидкостью может быть одним из факторов, ограничивающих восприимчивость эндометрия и показатель успешной имплантации.

Первое наблюдение, связывающее контакт семенной жидкости и исход родов, было демонстрацией того, что частота живорождений после ЭКО или лечения внутрифаллопиевым переносом гамет увеличивается после интравагинального введения семенной плазмы во время переноса эмбриона или гамет. Сообщалось, что лечение женщин, перенесших повторный выкидыш, пессариями из объединенной донорской семенной плазмы улучшило успешность беременности [1][2][18].

Впоследствии было показано, что уровень живорождений после применения ЭКО улучшается, когда пары вступают в половую связь либо непосредственно перед, либо сразу после переноса эмбриона. В настоящее время известно преимущество воздействия семенной жидкости, подтвержденное метаанализом 2204 пациентов в 7 рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), в которых оценивались эффекты воздействия семенной жидкости либо при вагинальном половом акте, либо при ее интравагинальном, внутрицервикальном или внутриматочном введении. Метаанализ показал улучшение частоты клинической беременности на 23 %. Данные о коэффициенте живорождения были доступны только в 2 из 7 РКИ (менее четверти пациентов).

ИДЕНТИФИКАЦИЯ КЛЮЧЕВЫХ СИГНАЛЬНЫХ АГЕНТОВ В СЕМЕННОЙ ЖИДКОСТИ / IDENTIFICATION OF KEY SIGNALING AGENTS IN SEMINAL FLUID

Семенная жидкость человека содержит богатый набор цитокинов, хемокинов и других клеточно-клеточных сигнальных факторов, которые могут действовать как сигнальные агенты в тканях женского репродуктивного тракта. Среди них изоформы млекопитающих: TGF-β, IL-1A, IL-1β, IL-2, IL-7, IL-10, IL-17, CXCL8, GM-CSF (или CSF2), фактор некроза опухоли и VEGF-А, а также простагландины и стероидные гормоны. Разнообразный спектр цитокинов в семенной жидкости возникает из ряда участков и типов клеток в мужском тракте, включая клетки Сертоли и Лейдига и лейкоциты. Вторичные мужские дополнительные половые железы, включая придаток яичка, предстательную железу и семенной пузырь, являются основным источником нескольких цитокинов. Используя модели in vitro с первичными эктоцервикальными эпителиальными клетками или иммортализованной эктоцервикальной клеточной линией Ect1, были исследованы молекулярные основы передачи сигналов семенной жидкости. Были идентифицированы ключевые факторы семенной плазмы, которые регулируют гены иммунного ответа в клетках шейки матки, включая TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3, простагландины серии E (англ. prostaglandins series E, PGE); лиганды толл-подобных рецепторов (англ. toll-like receptors, TLR) TLR4, такие как бактериальный липополисахарид. Все 3 изоформы TGF-β присутствуют в семенной жидкости в очень высоких концентрациях и, вероятно, являются ключевыми медиаторами посткоитального воспалительного ответа у женщин. Используя культивированные первичные эпителиальные клетки шейки матки и иммортализованные клетки Ect1, обнаружено, что TGF-β в семенной жидкости необходим для индукции CSF2 и IL-6 – двух цитокинов, играющих ключевую роль в иммунной адаптации во время беременности. TGF-β также участвует в возникновении аналогичных изменений в экспрессии генов в эпителиальных клетках эндометрия in vitro. Дополнительные члены суперсемейства TGF-β, включая активин А и фоллистатин, также присутствуют в семенной жидкости человека и могут играть роль в разрешении посткоитального воспалительного ответа шейки матки. Фактор дифференцировки роста-15 (англ. growth differentiation factor 15, GDF-15) представляет собой дивергентный белок TGF-β, присутствующий в семенной жидкости в микрограммовых концентрациях. Его изобилие не связано с качеством спермы или статусом мужской фертильности, и предполагается его роль регулятора иммунитета. Исследованиями микрочипов данных биопсии шейки матки in vivo и экспериментами in vitro предсказано, что, как и у мышей, пути передачи сигналов TGF-β и TLR4 контролируют большинство дифференциально регулируемых генов самок. Из многих других цитокинов в семенной плазме некоторые, такие как CXCL8, присутствуют в количествах, достаточных для прямого воздействия на женские лейкоциты после полового акта, в то время как другие не оказывают заметного воздействия на женские клетки. Семенная жидкость также богата PGE в концентрациях, которые в 10 тыс. раз превышают наблюдаемые в очагах хронического воспаления, причем наиболее распространенными являются гидроксилированные формы (19-OH PGE1 и 19-OH PGE2). PGE является ключевым агентом, вызывающим толерантность в женском тракте, и считается важным для защиты мужских гамет от окислительного и воспалительного повреждения [1].

В эксплантатах ткани шейки матки простагландины стимулируют продукцию CXCL8, причем гидроксилированные формы PGE проявляют наибольший стимулирующий потенциал. Показано, что PGE в семенной жидкости индуцирует регуляторный фенотип в CD4+CD25 Т-клетках, увеличивая супрессивную активность T-reg-клеток за счет повышения экспрессии CD25 и транскрипционного фактора FOXP3 (англ. forkhead box P3). PGE2 также, вероятно, участвует в этом ответе, и доказана роль PGE2 в семенной жидкости ключевого индуктора экспрессии простагландин-эндопероксид-синтазы 2 (англ. prostaglandin-endoperoxid synthase 2, PTGS2) в эпителиальных клетках влагалища и цервикальных эксплантатах in vitro посредством активации транскрипционного ядерного фактора каппа В (англ. nuclear transcription factor kappa B, NF-kB) [2].

Повышенная экспрессия PTGS2 происходит в шейке матки у женщин после контакта с семенной жидкостью во время полового акта, где, как ожидается, он регулирует толерогенные фенотипы макрофагов в посткоитальном воспалительном ответе. Известно, что индукция PTGS2 увеличивает восприимчивость нижних отделов женского тракта к ВИЧ и другим ИППП. Это подтверждается исследованиями in vitro, показывающими, что контакт эпителиальных клеток шейки матки с семенной жидкостью приводит к повышенной экспрессии CD4 и CCR5 – ключевых рецепторов ВИЧ-инфекции шейки матки [30].

C использованием модели клеток Ect1 продемонстрированы различия в стимулирующей способности семенной жидкости между фертильными мужчинами по способности каждого из отдельных образцов стимулировать выработку и секрецию цитокинов, таких как CSF2, IL-1A, IL-6, CXCL8, CCL2 и CCL20 в иммортализованных эпителиальных клетках шейки матки. Это, вероятно, объясняется относительным балансом сигнальных агентов в семенной плазме, учитывая, что разные женские цитокины по-разному регулируются с помощью TGF-β, PGE и TLR4-лигандов. Однако сами по себе эти агенты не учитывают все продуцируемые цитокины или различия в реактивности женских клеток, что позволяет предположить существование дополнительных сигнальных факторов. Семенная плазма также содержит растворимую форму CD38 (sCD38), которая продуцируется в семенных пузырьках. CD38 увеличивает емкость сперматозоидов за счет специфического взаимодействия с CD31 и является мощным индуктором толерогенных CD4+FOXP3+ T-reg-клеток. Дополнительным растворимым фактором в семенной плазме является HLA-G, который продуцируется яичками и придатком яичка и участвует в развитии толерантности в женских тканях. Некоторые агенты в семенной плазме могут подавлять реакцию женского тракта, например, интерферон гамма (англ. interferon gamma, IFN-γ) является мощным ингибитором передачи сигналов TGF-β в клетках шейки матки [33].

Первоначальные исследования предполагают, что помимо семенной плазмы, сперма несет в себе сигнальные агенты, влияющие на репродуктивные ткани женщин. В частности, сперма, по-видимому, важна для выявления острого экзоцитоза нейтрофилов, наблюдаемого в шейке матки после контакта с семенной жидкостью. Идентичность факторов, связанных со спермой, которые взаимодействуют с клетками женского тракта, собираются ли они во время спермиогенеза, во время созревания в придатке яичка или после эякуляции и смешивания с жидкостями дополнительных желез, неизвестна. Интересным кандидатом на сигнальную активность семенной жидкости является большой набор небольших некодирующих РНК, присутствующих в семенной жидкости. Их много в сперматозоидах, а также потенциально они доставляются через экзосомы, чтобы оказывать влияние на иммунную регуляцию в женском тракте. Эти очень многочисленные субклеточные микровезикулы продуцируются простатой, а также придатками яичек и семенными пузырьками и обогащены биологически активными компонентами, включая цитокины и мРНК.

ПОТЕНЦИАЛ СЕМЕННОЙ ЖИДКОСТИ / SEMEN POTENTIAL

Нормальные сперматозоиды не являются гарантией фертильности, и сигнальные агенты цитокинов могут, по крайней мере, частично составлять необходимую компетентность для семенной жидкости. Некоторые цитокины семенной жидкости могут снижать качество и функцию сперматозоидов, например, CXCL8 обычно повышается в случае бактериальной или вирусной инфекции, присутствует в высоких концентрациях в семенной жидкости мужчин с лейкоцитоспермией и отрицательно влияет на подвижность сперматозоидов. У мужчин с лейкоцитоспермией также возможно снижение TGF-β в семенной жидкости, хотя связь с недостаточной фертильностью остается неясной. В нескольких исследованиях не удалось выявить значимых взаимосвязей между цитокинами и параметрами сперматозоидов, что позволяет предположить, что в основе их синтеза лежат разные регуляторные пути [31][32].

Недавнее исследование, сравнивающее содержание цитокинов в семенной плазме здоровых мужчин из контрольной группы и мужчин из субфертильных пар, несмотря на нормальные параметры сперматозоидов, включая партнеров женщин с повторным невынашиванием беременности, выявило снижение уровня IL-1β и повышение ингибирующего IFN-γ в семенной плазме [33]. Учитывая отсутствие связи с параметрами сперматозоидов, аналогичные исследования по изучению связи между составом семенной жидкости и преэклампсией или другими гестационными расстройствами кажутся оправданными. Подобные исследования потребуют установления адекватных нормальных диапазонов для мужчин с нормальной фертильностью, а также потребуют более одного образца семенной жидкости. Относительное содержание TGF-β и других цитокинов в семенной плазме значительно варьирует от человека к человеку, а также колеблется в зависимости от индивидуума с течением времени, хотя о биологических факторах и факторах окружающей среды, контролирующих это, известно мало. Являются ли эти различия в стимулирующей способности физиологически значимыми или имеют важные последствия для контекста передачи сигналов семенной жидкостью между мужчинами и женщинами, в настоящее время неизвестно [34–41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

В технологиях искусственного оплодотворения, ЭКО и интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов сперматозоиды являются единственным материалом эякулята, необходимым для достижения жизнеспособной беременности. Однако выяснилось, что семенная жидкость может играть определенную роль в улучшении исходов беременности и потенциально предотвращать некоторые патологии беременности.

Эксперименты на мышах продемонстрировали, что отсутствие воздействия семенной жидкости во время спаривания приводит к замедленному развитию эмбриона, худшей плацентации и метаболическим нарушениям у потомства. Отсутствие семенной жидкости приводит к снижению секреции индуцированных ей эмбриокинов в яйцеводе, ремоделированию тканей, приводящих к худшей плацентации, и нарушению материнской толерантности к аллогенному концептусу, что ведет к изменению фенотипа потомства. Данные показывают, что воздействие спермы на конкретного партнера может быть полезным для снижения риска развития преэклампсии, патологии с подозрением на иммунную этиологию. Уменьшение воздействия спермы с помощью барьерных контрацептивов или краткосрочного совместного проживания увеличивало риск развития преэклампсии у женщин. Еще более убедительным было то, что РКИ с участием 87 женщин с привычным самопроизвольным выкидышем показало, что частота наступления беременности может быть значительно увеличена путем приема вагинальных капсул, содержащих семенную жидкость.

Свидетельств для любого из этих сценариев в настоящее время недостаточно. Дальнейшие исследования потребуют установления адекватных нормальных диапазонов для фертильных мужчин, а также отбора более одного образца семенной жидкости. Так, относительное содержание TGF-β и других цитокинов в семенной плазме значительно варьирует от человека к человеку, а также колеблется с течением времени вне контроля биологических факторов и факторов окружающей среды. В конечном итоге, лучшее понимание роли семенной жидкости в формировании репродуктивного успеха может предоставить новые возможности для диагностики и лечения бесплодия в парах, улучшить рекомендации парам, планирующим беременность, и в условиях вспомогательной репродукции. В частности, парам рекомендуется избегать барьерных методов контрацепции и увеличивать вагинальные половые контакты в месяцы, предшествующие запланированному зачатию, чтобы в полной мере использовать эффекты прайминга семенной жидкости.

Вопросы, касающиеся изучения репродуктивного поведения, затрагивают предметные области многих научных дисциплин: демографии, социологии, экономики, географии, психологии и др. Исследование фертильности (взаимодействия между мужской семенной жидкостью и женскими тканями во время полового акта и влияния на фертильность, беременность и здоровье ребенка) выходит за рамки простого обеспечения мужскими гаметами при зачатии. У позвоночных механизм передачи сексуальных сигналов может быть опосредован тестостероном, который одновременно подавляет часть иммунной системы. Таким образом, половой орнамент может отражать микробные инфекции в репродуктивном тракте или способность мужчины бороться с патогенными репродуктивными микробами.

Отсутствие единой методологии анализа репродуктивных потерь также является причиной недооценки роли невынашивания беременности как важнейшего фактора потери репродуктивного потенциала. В недостаточной мере рассмотрена роль семенной жидкости в развитии нормальной беременности. В то же время снижение риска невынашивания беременности представляет собой сегодня главный резерв повышения рождаемости, составляя альтернативу применению вспомогательных репродуктивных технологий и запрещению искусственного аборта.