Эффективность реабилитации после радикального хирургического лечения рака эндометрия

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Рак эндометрия (РЭ) является наиболее распространенным видом рака матки, оказывающим значительное влияние на здоровье женщин во всем мире. По данным Американского онкологического общества (англ. American Cancer Society, ACS), статистический прогноз заболеваемости и смертности от рака тела матки в США на 2023 г. выглядит следующим образом: заболеет 66200 женщин; смертность при этом составит около 13030 женщин. Данный прогноз свидетельствует о том, что РЭ представляет собой серьезную проблему для здоровья населения США. Заболеваемость РЭ увеличилась за последние несколько десятилетий, возможно, из-за растущего уровня ожирения и гормонального дисбаланса в популяции [1–3].

Заболеваемость и распространенность РЭ довольно сильно различается от страны к стране. По данным GLOBOCAN 2020, стандартизированный по возрасту уровень заболеваемости (англ. age-standardized incidence rates, ASIR) РЭ на 100 тыс. женщин в год был самым высоким в Европе (15,3) и Северной Америке (12,9), за которыми следуют Океания (10,6), Азия (6,2), Африка (5,1), Южная и Центральная Америка (4,9) [2][4].

Рак эндометрия представляет собой серьезную проблему для здравоохранения и в России, где РЭ занимает второе место (7,0 % больных) по распространенности в структуре всех злокачественных новообразований [5][6]. Заболеваемость РЭ в России увеличивается в течение последних двух десятилетий, что, вероятно, связано с изменением факторов образа жизни и старением населения. Важно отметить, что распространенность РЭ в России может быть недооценена из-за заниженных данных и несовершенной системы регистрации заболеваемости раком. Улучшение системы регистрации и мер по раннему выявлению может помочь лучше понять истинное бремя РЭ в России.

В целом, заболеваемость РЭ в мире неуклонно растет на протяжении последних нескольких десятилетий, составив к 2020 г. 417 тыс. новых случаев, при этом от РЭ умерли 97 тыс. женщин [4][5][7].

Основным подходом к лечению РЭ является хирургическое вмешательство. В нескольких исследованиях оценивалось использование минимально инвазивных хирургических методов, таких как лапароскопическая или роботизированная хирургия, для лечения РЭ. Эти исследования показали, что минимально инвазивная хирургия ассоциируется с более коротким пребыванием в больнице, более низким уровнем осложнений и сопоставимой эффективностью по сравнению с традиционной открытой хирургией [8–11]. Однако радикальные хирургические вмешательства остаются методом выбора независимо от стадии РЭ как самостоятельно, так и в комбинации с другими методами, в том числе при сочетанной патологии, при реализованной фертильной функции и опухолях с метастазами вне шейки и тела матки (за исключением лимфоузлов), что указано и в клинических рекомендациях [12–14].

Поскольку радикальное хирургическое лечение РЭ сопряжено с резким снижением уровня эстрогенов, развитием постовариоэктомического синдрома (ПОЭС), что может проявляться генитоуринарным менопаузальным синдромом (ГУМС), нарушением сексуальной функции и широким спектром иных симптомов и состояний, включая хроническую боль, дистресс, тревогу, депрессию, таким пациенткам показана реабилитация [15–18]. Между тем в российских клинических рекомендациях подходы к медицинской реабилитации не определены [13][14][19][20]. Поэтому представляется актуальным объективными методами оценить эффективность реабилитационных программ у таких пациенток.

Цель: оценить эффективность медицинской реабилитации после радикального хирургического лечения РЭ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ / MATERIALS AND METHODS

Дизайн исследования / Study design

Проспективное интервенционное сравнительное рандомизированное исследование проводилось с 2018 по 2022 гг. на клинических базах Сеченовского Университета. Время наблюдения составило 12 мес после хирургического лечения РЭ, визиты осуществлялись на 1-й неделе, через 3, 6 и 12 мес после операции.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: возраст ≥ 18 лет; репродуктивный период, -4, -3b, -3a стадии по основным критериям STRAW +10 (сохранность менструального цикла либо незначительные изменения по объему и/или продолжительности кровопотери); гистологически верифицированный диагноз «эндометриальная аденокарцинома» 1-й или 2-й стадии по классификации Международной федерации гинекологии и акушерства (англ. International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO); наличие одного или сочетание следующих заболеваний – доброкачественные овариальные кисты, патология шейки матки – цервикальная интраэпителиальная неоплазия CIN (англ. Cervical Intraepithelial Neoplasia) II–III, миома матки, аденомиоз при реализованной фертильной функции и/или нежелании сохранения фертильности; гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией; подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: другие гистологические варианты опухолей тела матки (низкодифференцированная эндометриальная аденокарцинома, недифференцированный, светлоклеточный, плоскоклеточный, железисто-плоскоклеточный рак); наследственные формы рака (синдром Линча); экстрагенитальная онкологическая патология; общесоматические заболевания в стадии обострения; психические расстройства, снижение когнитивных функций, значимо влияющее на комплаентность; послеоперационные осложнения; отказ от участия в исследовании.

Группы обследованных / Study groups

Для разделения на группы применялась рандомизация при помощи конвертов. Больным основной группы предлагали разработанную исследователями программу комплексной «активной» реабилитации, группе сравнения – стандартное ведение послеоперационного периода согласно утвержденным Минздравом России клиническим рекомендациям [13]. В группу сравнения были распределены также женщины, определенные в ходе рандомизации в основную группу, но отказавшиеся от «активной» реабилитации по финансовым, бытовым и иным причинам. Таким образом, в основную группу вошли 29 женщин, в группу сравнения – 32 пациентки.

Программа реабилитации / Rehabilitation program

Программа комплексной активной медицинской реабилитации составлялась междисциплинарной реабилитационной командой в ходе консилиума. В нее входили меры по модификации образа жизни – отказ от вредных привычек, дозированная физическая нагрузка, «противораковая диета», ведение дневника самоконтроля для соблюдения режима труда и отдыха; индивидуальная и групповая психотерапия; терренкур; климато- и ландшафтотерапия. Также в нее входили мероприятия, направленные на укрепление мышц тазового дна – упражнения Кегеля, БОС-терапия (метод биологической обратной связи), физиотерапия – гипербарическая оксигенация, электросон, магнитотерапия, ксенонотерапия.

По показаниям применялась фитотерапия и медикаментозная поддержка, включая органические соли магния, витамины и микроэлементы для восполнения их дефицита; мелатонин при нарушениях сна, орлистат, сибутрамин или лираглутид при немедикаментозном снижении массы тела < 5 % от исходного в течение 3 мес, а также местно эстриолсодержащие препараты. Для контроля проявлений ГУМС применялись лубриканты, увлажняющие средства и препараты для профилактики дисбиоза влагалища.

Методы обследования / Study methods

На каждом визите при помощи шкал и опросников оценивали качество жизни (КЖ), результаты субъективной оценки частично опубликованы ранее [15][16]. Оценка эффективности программы реабилитации объективными методами физикального обследования с оценкой антропометрических данных и лабораторной диагностики включала расчет индекса массы тела (ИМТ), измерение объема талии и бедер, оценку микроэлементного состава крови, в том числе содержания магния, глюкозы, лептина, липидного профиля с использованием биохимического анализатора Konelab 20 (ThermoFisher Scientific, Финляндия) и расчетом индекса атерогенности, фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor alpha, TNF-α) и интерлейкина-6 (англ. interleukin-6, IL-6) в сыворотке методом иммуноферментного анализа на спектрофотометре Sunrise (Tecan Austria GmbH, Австрия).

Этические аспекты / Ethical aspects

Исследование выполнялось в соответствии с принципами, установленными на 18-й Генеральной ассамблее Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинки, 1964), включая все последующие изменения. Все пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Сеченовского Университета (протокол № 10-18 от 07.11.2018).

Методы статистического анализа / Statistical analysis

Использовали Excel (Microsoft, США) и программу Statistica 10.0 (StatSoft Inc, США). Результаты описательной статистики представлены в виде M ± σ, где М – среднее значение и σ – стандартное отклонение. С учетом того, что все исследуемые показатели имели нормальное распределение (тест Шапиро–Уилка), в работе были использованы параметрические методы статистики. Для определения различий между полученными результатами лечения в различные сроки наблюдения относительно исходных значений применяли t-критерий Стьюдента для повторных измерений (зависимых выборок). Для оценки достоверности различий результатов в исследуемых группах и подгруппах между собой на каждом сроке наблюдения использовали t-критерий Стьюдента для независимых переменных. Статистическая значимость различий была принята за p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ/ RESULTS AND DISCUSSION

Средний возраст включенных в исследование женщин составил 44,46 ± 3,84 года. Группы сравнения были сопоставимы по возрасту, трудовому и семейному статусу, уровню образования, гинекологической и соматической патологии, объему оперативного лечения.

Большая часть больных РЭ страдали ожирением: 63,9 % имели ожирение 1-й степени, еще 23,0% – 2-й степени, 2 женщины имели ожирение 3-й степени и 5 пациенток – избыточную массу тела, нормальный вес имела только одна больная. ИМТ на 1-й неделе после оперативного вмешательства в обеих исследуемых группах достоверно не различался, составив в среднем 33,60 в основной и 33,37 в группе сравнения, соответственно. Через 3 мес имела место тенденция к снижению ИМТ в основной группе, хотя различия еще не были достоверными. Начиная с 6 мес после оперативного лечения РЭ, в основной группе ИМТ продолжал снижаться, достигнув в среднем значений 31,14, в то время как в группе сравнения он увеличился до 35,07. Различия в ИМТ были статистически значимыми на 6-м и 12-м месяцах наблюдения (рис. 1).

Больные РЭ часто недооценивают повышение ИМТ и не знают о связи между ожирением и РЭ [21]. Снижение массы тела способно не только улучшить самочувствие, но и снизить риск рецидива РЭ, поскольку повышенный ИМТ и ожирение сами по себе тесно связаны с заболеваемостью и смертностью от РЭ [21–23]. Так, было продемонстрировано, что пациентки с избыточным весом, ожирением или диабетом имели более высокую вероятность рецидива, более низкую вероятность полной ремиссии и худший прогноз [24][25].

Данные оценки объема талии и бедер приведены на рисунках 2 и 3, соответственно. Не различаясь на сроке 1 неделя после оперативного вмешательства, оба показателя демонстрировали разнонаправленную динамику: увеличение объема талии и бедер у женщин, которых вели в соответствии с клиническими рекомендациями, и уменьшение их значений в основной группе. Различия в объеме талии приобретали статистическую значимость к 6 мес и бедер – к 12 мес после оперативного вмешательства. Это закономерно, поскольку женщины основной группы имели диету, контролируемую регулярную физическую активность, и согласуется с результатами оценки ИМТ. Снижение объема талии и бедер у пациенток основной группы является маркером снижения степени ожирения, а также способствует снижению выраженности сексуальной дисфункции.

Достоверное снижение уровня глюкозы в сыворотке крови было зафиксировано в обеих исследуемых группах. Однако в большей степени содержание глюкозы уменьшалось у пациенток, составляющих основную группу. При норме в 3,3–5,5 ммоль/л уровень глюкозы в крови на первой неделе после оперативного лечения РЭ составлял 6,16 ± 0,24 ммоль/л в основной и 6,16 ± 0,33 ммоль/л в группе сравнения (гипергликемия). Далее уровень глюкозы в крови у женщин основной группы снизился до нормальных значений, составив 5,09 ± 0,30 ммоль/л через 12 мес после операции, в то время как в группе сравнения он по-прежнему превышал норму, составляя на этом же сроке 5,87 ± 0,27 ммоль/л (рис. 4).

При гипергликемии происходит ухудшение кровоснабжения и уменьшение увлажнения слизистой оболочки половых органов, повышается риск вагинальных инфекций. Таким образом, гипергликемия негативно влияет на сексуальную функцию, расстройство которой способствует снижению качества жизни. Взаимосвязь между уровнем глюкозы в сыворотке крови и нарушением сексуальной функции влечет необходимость к более тщательному его контролю и информированию пациенток с РЭ и диабетом по данным вопросам [25][26].

Уменьшение индекса атерогенности у представительниц основной группы по сравнению с находящимся на «плато» индексом атерогенности в группе сравнения становилось достоверным на сроках 6 и 12 мес после оперативного лечения РЭ, что способствует снижению риска развития рецидива (рис. 5).

Похожие результаты были продемонстрированы ранее в зарубежных исследованиях. Y.Z. Luo с соавт. показали, что у женщин с РЭ уровень общего холестерина составлял 5,06 (4,49–5,61) ммоль/л в группе РЭ и 4,72 (4,27–5,08) ммоль/л в группе сравнения (p < 0,001). Индекс атерогенности также был значительно выше в группе РЭ и составил 1,55, в то время как в группе сравнения – 1,00 (p < 0,001). При этом у женщин с индексом атерогенности ≥ 1,52 шансы развития РЭ были в 4,123 раза больше [27]. Связь индекса атерогенности с риском развития РЭ у женщин в возрасте ≥ 25 лет и старше была продемонстрирована и в более раннем шведском исследовании [28].

Снижение уровня провоспалительных маркеров имело место в основной группе, но не в группе сравнения. При нормальном сывороточном содержании для женщин старше 20 лет 7–27 нг/мл концентрация лептина в сыворотке крови женщин основной группы снизилась с 26,83 ± 6,14 нг/мл на первой неделе до 17,99 ± 3,12 нг/мл к 12 мес наблюдения, в то время как в группе сравнения в течение всего периода наблюдения средний уровень лептина не снижался менее 26,02 нг/мл, хотя и не превышал верхнюю границу референтного интервала (рис. 6).

Уровень TNF-α на первой неделе в крови у женщин основной группы составил 23,29 ± 5,60 пг/мл, в группе сравнения – 25,57 ± 5,25 пг/мл, показатели значимо не различались. Далее в группе сравнения после снижения на 3-м месяце после оперативного лечения РЭ происходило его увеличение до 23,82 ± 4,67 пг/мл и 23,97 ± 5,05 пг/мл на 6-м и 12-м месяцах наблюдения, соответственно, в то время как в основной группе сывороточная концентрация TNF-α продолжала снижаться, достигая на указанных сроках статистически значимых различий с группой сравнения (рис. 7).

Похожая динамика отмечалась и для IL-6. Если в норме концентрация IL-6 в сыворотке крови не должна превышать 7 пг/мл, в течение всего срока наблюдения его уровень оставался повышенным у представительниц обоих групп. Статистически значимые различия отсутствовали на первой неделе, 3-м и 6-м месяцах наблюдения: на 1-й неделе уровень IL-6 составил 25,74 ± 9,62 пг/мл в основной и 25,87 ± 10,91 пг/мл в группе сравнения; на 3-м месяце – 24,70 ± 9,39 пг/мл и 25,09 ± 10,74 пг/мл; на 6-м месяце – 22,81 ± 7,96 и 25,04 ± 10,01 пг/мл, соответственно. Однако через 12 мес после оперативного лечения РЭ в основной группе концентрация IL-6 в сыворотке крови уменьшилась до 17,52 ± 5,18 пг/мл, в то время как в группе сравнения она продолжала оставаться практически на прежнем уровне (24,96 ± 9,98 пг/мл), при этом различия были статистически значимы (рис. 8).

Содержание IL-6 в сыворотке крови также было значительно выше при РЭ типа I (24,1 ± 11,5 пг/мл), чем при РЭ типа II (18,3 ± 10,7 пг/мл; p < 0,0001). У пациентов с РЭ типа II, кроме этого, отмечалась линейная корреляция между уровнями лептина и IL-6 [30][31]. Однако феномен динамического снижения уровня провоспалительных маркеров при комплексной «активной» медицинской реабилитации женщин после радикального хирургического лечения РЭ впервые продемонстрирован в рамках нашего исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Эффективность предложенной нашей исследовательской группой программы медицинской реабилитации женщин после радикального оперативного лечения РЭ подтверждена объективными методами физикального осмотра, антропометрического исследования и лабораторной диагностики. Снижение ИМТ, снижение объема талии и бедер, уменьшение индекса атерогенности, содержания глюкозы и провоспалительных маркеров в сыворотке крови женщин, получающих комплексную «активную» реабилитацию, является объективным подтверждением улучшения их качества жизни, продемонстрированного ранее с использованием опросников и шкал, а также отражает существенное снижение воспалительного потенциала, что уменьшает вероятность рецидива. Поэтому комплексную активную реабилитацию можно рекомендовать всем женщинам с РЭ в восстановительном периоде после хирургического лечения.