Роль генетических исследований при отягощенном акушерском анамнезе: клиническое наблюдение

Введение / Introduction

На современном уровне развития медицинской науки и практики генетические исследования являются практическим инструментом персонифицированного подхода к пациенту и обладают огромным потенциалом. Так, для большинства моногенных заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецессивному механизму, определены и охарактеризованы основные мутации. Выявление данных мутаций у будущих родителей позволяет установить статус носительства и предложить варианты репродукции для обеспечения здорового потомства. Также продолжается изучение полиморфизма генов, влияющих на течение и исходы беременности, в первую очередь предрасположенности к тромбозам. Например, наследственные тромбофилии являются одной из частых причин невынашивания беременности. Например, мутация гена протромбина F2(20210)A встречается у 1–6 % лиц в общей популяции [1]. Выявить тромбофилию до первого тромботического эпизода крайне сложно, так как её клинические проявления, как правило, минимальны и неспецифичны [2]. Кумулятивная пожизненная вероятность возникновения тромбоза (пенетрантность) среди носителей наиболее часто встречающихся наследственных тромбофилий составляет лишь около 10 % [3]. Выявление носительства наследственных факторов тромбогенного риска без их реализации в виде тромбозов крайне затруднено. Поэтому на сегодняшний день достаточно остро стоит вопрос необходимости расширения рутинного обследования пациенток без тромбозов, отягощенного акушерского анамнеза или с одним невынашиванием беременности. Такие женщины далеко не всегда попадают в поле зрения акушеров-гинекологов и тем более генетиков. Более высокие шансы встретиться с такой пациенткой имеет терапевт или врач общей практики, к которым женщина может обратиться по поводу смежной нозологии. Акцентировав внимание на определённых особенностях анамнеза, соматического и клинико-лабораторного статуса, врач первичного звена может рекомендовать дополнительное обследование не только женщине, но и её партнёру, что в итоге приведёт к постановке верного диагноза и назначению правильного лечения. Возможности современных лабораторий, таких как лаборатория «Гемотест», позволяют не только уточнять важнейшие клинико-лабораторные параметры, но и с высокой скоростью и точностью выявлять наличие генетической предрасположенности к тромбофилиям, определять риск рождения детей с моногенными заболеваниями и многое другое. Это подтверждает приведенное ниже наблюдение из реальной клинической практики.

Клинический случай / Clinical case

Пациентка А., 29 лет. Обратилась к терапевту первичного звена с жалобами на общую слабость, утомляемость, эпизоды головокружения по типу несистемного, бледность кожи. Направлена гинекологом на консультацию, планирует беременность через несколько месяцев. Вредные привычки, приём оральных контрацептивов отрицает. Вегетарианка. Соматический и гинекологический анамнез не отягощены, менструации с 12 лет, регулярные, через 28 дней, по 5 дней. Акушерский анамнез отягощен – первая беременность 2 года назад завершилась самопроизвольным прерыванием с гибелью плода на сроке 8–9 нед. Семейный анамнез отягощён – у матери в возрасте 45 лет имел место рецидивирующий тромбоз глубоких вен правой голени.

Физикальное исследование / Physical examination

Рост пациентки А. 169 см, масса тела 67 кг. Обычного телосложения, умеренного питания. Оволосение по женскому типу. Кожа и видимые слизистые чистые. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 75 в минуту, частота дыхательных движений (ЧДД) – 18 в минуту.

Данные лабораторных исследований / Laboratory data

Общий анализ крови / Сomplete blood cell count

В общем анализе крови: количество эритроцитов – 4,1×10¹²/л, значение гемоглобина – 10⁷ г/л, показатель гематокрита – 38 %, средний объем эритроцита – 73 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците – 20 пг, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 18 мм/ч, количество тромбоцитов – 350×10⁹/л. Биохимический анализ крови / Biochemical blood test В биохимическом анализе крови: уровень сывороточного железа – 11 мкмоль/л, общая железосвязывающая способность (ОЖСС) – 74 ммоль/л, насыщение трансферрина железом – 10 %, содержание ферритина – 15 нг/мл, С-реактивного белка (СРБ) – 7 мг/л, D-димера – 360 нг/мл, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) положительные. В коагулограмме: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 19 с, протромбин по Квику – 176 %.

Консультация гематолога / Hematologist's consultation

Заключение: железодефицитная анемия алиментарного генеза, легкое течение. Переливание крови и её компонентов не показано. Рекомендовано: препарат железа в пероральной форме, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), колоноскопия после подготовки кишечника.

Консультация невролога / Neurologist's consultation

Заключение: доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение. Рекомендовано: вестибулярная гимнастика, коррекция анемии.

Данные инструментальных исследований / Instrumental examination data

ЭГДС, колоноскопия: без особенностей.

Диагноз / Diagnosis

Таким образом, у пациентки была диагностирована железодефицитная микроцитарная анемия легкой степени алиментарного генеза, рекомендованы сбалансированная диета и приём железосодержащих препаратов, согласованных с гематологом. Также с учетом семейного анамнеза тромбозов в относительно молодом возрасте и наличия факта невынашивания беременности у самой пациентки терапевтом рекомендовано проведение молекулярно-генетического обследования на наследственные тромбофилии.

Генетические исследования / Genetic studies

Результаты генетического обследования (комплекс) / Genetic examination results (integrated)

У пациентки выявлена F2(20210) G/A гетерозиготная мутация [4].

Полиморфизм прочих генов в составе панели исследования [4] на тромбофилию (фактор Лейдена, проконвертин, фактор XIII, фибриноген, интегрины, ингибитор активатора плазминогена, MTHFR, MTR, MTRR) не выявлен.

Консультация генетика / Genetic consultation

Заключение: генотип по гену F2 G/A, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гетерозиготной форме. Повышен риск развития венозных тромбозов. Рекомендовано: оценить сопутствующие факторы риска, генетическое исследование F2(20210) у ближайших родственников (1-я и 2-я линия), панель исследований на рецессивные моногенные заболевания у женщины и партнёра. Цитогенетическое исследование (кариотип), в случае повторения невынашивания беременности – хромосомный микроматричный анализ абортивного материала.

Результаты генетического обследования (кариотип) / Genetic examination results (karyotype)

Заключение: по результатам у пары кариотип – нормальный мужской и нормальный женский.

Результаты генетического обследования родственников 1-й линии / Genetically examined first-degree relatives

У матери выявлена F2(G20210) G/A гетерозиготная мутация [5].

Генетическое исследование на носительство моногенных заболеваний / Genetically examined monogenic disease carriage

При генетическом исследовании на носительство моногенных заболеваний (панель, скрининг на носительство 25 моногенных аутосомно-рецессивных заболеваний базовый, 188 мутаций, женщина + партнер) [6] носительство мутаций не выявлено.

Тактика ведения и дифференциальный диагноз / Management strategy and differential diagnosis

По результатам рекомендована повторная консультация гинеколога для определения дальнейшей тактики прегравидарной подготовки. В ходе дообследования с помощью комплексного анализа «Невынашивание беременности» были исключены другие возможные причины невынашивания беременности, в том числе [7]:

• антифосфолипидный синдром (определены антитела к кардиолипину, β2-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт в крови) – в пределах нормы;
• гипо- и гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит (тиреотропный гормон, антитела к тиреопероксидазе в крови); сахарный диабет (глюкоза крови) – в пределах нормы; консультация эндокринолога: патологии эндокринной системы не выявлено;
• поликистоз яичников, гиперандрогения (общий тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны, индекс свободных андрогенов, 17-гидроксипрогестерон в крови) – в пределах нормы.

Для уточнения этиологических причин невынашивания беременности партнёру пациентки было рекомендовано исследование спермограммы [8], значимых отклонений от нормы не выявлено.

Обсуждение / Discussion

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует пример интегративного подхода к диагностике и лечению пациентки с привлечением мультидисциплинарной команды, отражающего передовой тренд в современной медицине. Показано, что клинико-лабораторные отклонения, свойственные тромбофилии, можно выявить при рутинном обследовании на уровне первичного звена. Это, в частности, повышение содержания D-димера, РФМК, укорочение АЧТВ, повышение уровня протромбина при нормальном числе тромбоцитов. Однако они носят неспецифический характер, для правильной интерпретации показано дополнительное обследование. Генетическое исследование может назначить врач первичного звена практически любой специальности, оно не является нагрузочным или финансово обременительным для пациентов [4]. Кроме того, согласно действующим клиническим рекомендациям по ведению пациенток с привычным невынашиванием беременности, на прегравидарном этапе с целью исключения сбалансированных хромосомных перестроек рекомендовано направлять пациентку и ее партнера на цитогенетическое исследование (кариотип) после оценки факторов риска [9]. Следует подчеркнуть, что обследование показано именно обоим партнёрам.

Генетические причины во многих случаях могут являться причиной невынашивания беременности (до 6–7 % бесплодных пар с привычным выкидышем) [10]. Расширенный пренатальный генетический скрининг позволяет выявить риск рождения детей с моногенными заболеваниями, и в случае выявления носительства одинаковых мутаций у обоих партнеров рекомендуется консультация генетика. Это дает возможность выявлять ведущий фактор риска и таргетно применять вспомогательные репродуктивные технологии, предупреждая рождение ребёнка с тяжелыми генетическими патологиями.

У партнеров рассматриваемого клинического кейса значимым отклонением от нормы явилось наличие гетерозиготной мутации F2(G20210)A у женщины. Носительство моногенных заболеваний выявлено не было. Кариотип в норме у женщины и партнера. Обнаруженный в обсуждаемом клиническом случае патологический генотип F2(G21210)A ассоциирован с развитием ранних репродуктивных потерь, которые обусловлены повышением как уровня, так и активности протромбина в плазме крови [11]. В качестве механизма повышения уровня протромбина при мутации протромбина предполагают активацию транскрипции гена протромбина при наличии аллеля А, а также повышение стабильности протромбина [12]. Вследствие увеличения концентрации протромбина усиливается образование тромбина, который, в свою очередь, по принципу положительной обратной связи активирует коагуляционный каскад, стимулируя образование других факторов свертывания [10]. Гиперкоагуляционный сдвиг, обусловленный избыточной активностью фактора II у носителей генетических тромбофилий, может препятствовать имплантации эмбриона, приводить к микротромбозам сосудов плацентарного ложа и инициировать выкидыш [13]. Мутация в гене F2 наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена (генотип G/A), и выделяют гомозиготное и гетерозиготное носительство мутации G20210A в гене протромбина. Среди гетерозиготных носителей мутации G20210A в гене протромбина преобладает промежуточный протромботический фенотип [14], наличием которого, наиболее вероятно, и характеризуется пациентка А.

Железодефицитная анемия (ЖДА), выявленная у рассматриваемой пациентки, также может сама по себе становиться причиной привычного невынашивания. При ЖДА в плаценте и матке запускаются дистрофические процессы, которые могут привести к плацентарной недостаточности, гипотонии беременных, слабости родовой деятельности, задержке роста плода [15]. Раннее обследование и выявление анемии способствует своевременной терапии и снижению риска ранних потерь беременности и негативных перинатальных исходов [9].

Наличие этиопатогенетической взаимосвязи между тромбофилией и акушерскими осложнениями обусловливает необходимость углубленного медикогенетического обследования пациенток при выявлении косвенных признаков наличия наследственных гиперкоагуляционных синдромов. К таким признакам можно отнести в первую очередь наличие семейного анамнеза ранних тромбозов/тромбоэмболий у родственников 1-й линии, личный анамнез невынашивания беременности, соответствующие сдвиги показателей свертывающей системы крови.

Носительство тромбогенных аллелей верифицируется с помощью генетических исследований, которые рекомендовано проводить в рамках прегравидарной подготовки обоим партнёрам [9]. Параллельно оценивают другие факторы риска невынашивания беременности, такие как ЖДА и прочие соматические заболевания. Своевременное выявление наличия генетической предрасположенности к тромботическим осложнениям позволяет:

• определить риски для матери и плода;
• подобрать подходящую патогенетическую терапию;
• предупредить тромботические осложнения у матери и плода;
• предупредить акушерские осложнения.

Интеграция генетических, иммунологических, биохимических исследований в алгоритмы обследования на этапе первичного звена позволяет реализовать персонифицированный подход в медицине. В лаборатории «Гемотест» имеются все необходимые комплексы исследований, которые позволят быстро (при однократном посещении лаборатории!) установить возможные причины выкидыша и сформировать подходящую тактику лечения для предотвращения риска осложнений [7]. В частности, комплекс «Невынашивание беременности» представляет собой расширенное обследование с включением основных параметров, которые отражают состояние женского репродуктивного здоровья именно при данном состоянии. Это гормональные показатели, полный биохимический анализ крови, показатели свертываемости крови, генетические факторы бесплодия и невынашивания беременности, антифосфолипидные антитела, анализ на опасные инфекции, внутриутробные инфекции, состояние урогенитального тракта и цитологическое исследование шейки матки и цервикального канала. Биоматериалом для исследований комплекса «Невынашивание беременности» является венозная кровь, мазок из урогенитального тракта и соскоб из шейки матки и цервикального канала [7].

Комплексный подход к обследованию пациенток с невынашиванием, отягощенным акушерским анамнезом имеет первостепенное значение, особенно при наличии коморбидных состояний. Ведь даже на современном уровне развития медицинской науки и практики нет возможности радикально повлиять на генетическую программу матери и будущего потомства. С 2006 г. в России проводится массовое обследование новорожденных (неонатальный скрининг) на 5 наследственных и врожденных заболеваний [16], однако этого явно недостаточно. Очевидно, что редкие заболевания не входят в существующие программы неонатального скрининга. Отсутствие «генетической карты» семьи не позволяет своевременно предложить альтернативные подходы к зачатию. Решением проблемы представляется тщательное генетическое обследование пары ещё на этапе подготовки к зачатию.

Заключение / Conclusion

Учитывая рассмотренный в данном материале клинический пример, определение тромбофилического генотипа и соотнесение его с фенотипическими проявлениями в комплексе с другими факторами риска представляется оптимальной возможностью для предупреждения привычного невынашивания, тромботических осложнений, повышения качества жизни пар в ключе реализации репродуктивного потенциала и обеспечения здоровья будущих поколений.