Преэклампсия и вопросы венозной тромбоэмболии

Введение / Introduction

Преэклампсия (ПЭ) – это состояние, которое развивается у большого количества беременных и приводит к тяжелым последствиям. Осложнения ПЭ разнообразны, они включают задержку внутриутробного развития плода, гибель плода (1–2 % случаев), преждевременные роды, нарушение функции печени и почек, тромбоз, коагулопатию, эклампсию и т. д. [1]. Во всем мире ежегодно от осложнений ПЭ умирают приблизительно 70 тыс. женщин, при этом венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является ведущим фактором риска материнской смертности [2].

В норме беременность характеризуется развитием гиперкоагулянтного состояния, однако у пациенток с ПЭ происходят существенные изменения в прои антикоагулянтных путях, что приводит к «ненормальному» прокоагулянтному состоянию. Эти нарушения свёртываемости крови приводят к повышенному риску развития ВТЭ, особенно в послеродовом периоде [3]. При этом терапевтические стратегии лечения и предотвращения ПЭ на сегодняшний момент остаются недостаточно определенными, а родоразрешение является единственным эффективным методом лечения. Устранение этих пробелов может привести к снижению заболеваемости и смертности как матерей, так и пострадавших от ПЭ детей.

В данном обзоре рассматриваются возможные патогенетические механизмы таких состояний, как ПЭ и ВТЭ, возникшая на фоне ПЭ, и известные на сегодняшний момент методы профилактики и лечения этих состояний.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ / PATHOGENETIC ASPECTS OF PREECLAMPSIA DEVELOPMENT

Преэклампсия является мультисистемным воспалительным заболеванием, на которое приходится до 15 % материнской смертности во всем мире [2][4]. На развитие ПЭ влияют как материнские, так и плацентарные факторы. Именно плацента играет важную роль в патофизиологии возникновения ПЭ, особенно ранней ПЭ. Это подтверждается экспериментальными данными, которые показывают, что плацентарная ткань необходима для развития заболевания, а вот плод нет [5]. Исследование плаценты человека на различных стадиях гестации у женщин с нормальной беременностью, а также у женщин с ПЭ привело к пониманию нормальной морфологии плаценты и патологических изменений в маточно-плацентарном кровообращении, которые, вероятно, имеют отношение к ПЭ. Ясно, что дефекты ремоделирования спиральных артерий и инвазии трофобласта – два взаимосвязанных, но отдельных процесса, характерны для гипертензивных нарушений беременности и задержки роста плода [6]. Аномалии развития сосудов плаценты на ранних сроках беременности могут привести к относительной плацентарной гипоперфузии/гипоксии/ишемии, что затем способствует выбросу в кровоток матери антиангиогенных факторов, которые приводят к развитию провоспалительного состояния и эндотелиальной дисфункции [7][8].

Во многих исследованиях была показана роль эндотелиальной дисфункции, возникающей при ПЭ [9]. Нарушение функции эндотелия приводит к формированию вазоспазма, увеличению проницаемости стенок сосудов, активации свертывающей системы крови. Именно эти процессы и лежат в основе развития клинических симптомов [10–12]. Например, гипертензия возникает в результате нарушения эндотелиального контроля сосудистого тонуса, протеинурия и отеки – в результате повышенной проницаемости сосудов, а коагулопатия – в результате аномальной эндотелиальной экспрессии прокоагулянтов. Головная боль, судороги, боль в эпигастрии и задержка роста плода являются последствиями эндотелиальной дисфункции в сосудистой сети органов-мишеней, таких как мозг, печень, почки и плацента.

В норме интактный эндотелий имеет отрицательно заряженную поверхность с различными антикоагулянтными свойствами, которые ингибируют образование внутрисосудистых тромбов и активацию тромбоцитов. Отрицательно заряженный слой гликозаминогликанов, образующий гликокаликс, выстилающий эндотелиальную поверхность просвета сосудов, ингибирует образование тромбина за счет взаимодействия с циркулирующими эндогенными антикоагулянтами (такими, как антитромбин), а также ингибирует адгезию лейкоцитов и тромбоцитов. Оксид азота и простациклины также служат для ограничения активации коагуляции путем ингибирования активации тромбоцитов и противодействия вазоконстрикции. Более того, физиологическая эндотелиальная экспрессия белков-антикоагулянтов, таких как тромбомодулин, эндотелиальный рецептор протеина С и таких веществ, как активатор тканевого плазминогена, являются ключевыми для активации протеина С и фибринолитической системы [13][14].

Деградация эндотелиального гликокаликса была описана при раннем начале ПЭ и, по-видимому, связана со снижением перфузии микрососудов. Снижение эндотелиальной экспрессии тромбомодулина (как следствие отщепления от клеточной поверхности лейкоцитарными протеазами и металлопротеазами) является хорошо известным маркером эндотелиальной дисфункции в ответ на острое воспаление [15][16]. Важно отметить, что при ПЭ происходит снижение физиологической плацентарной экспрессии тромбомодулина, что коррелирует с уровнями антиангиогенных факторов. Различные проангиогенные (VEGF, PlGF) и антиангиогенные (sFlt-1) факторы вырабатываются развивающейся плацентой, и баланс между этими факторами важен для нормального развития плаценты. При ПЭ развивается дисбаланс, который характеризуется избыточным уровнем антиангиогенных факторов [17], включая растворимую fms-подобную тирозинкиназу 1 (англ. soluble fmslike tyrosinekinase 1, sFlt-1) и растворимый эндоглин (англ. soluble endoglin, sEng), в сочетании со снижением физиологических уровней проангиогенных белков, таких как фактор роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF) и плацентарный фактор роста (англ. placental growth factor, PlGF). Эти маркеры используются клинически во время скрининга в I триместре в качестве диагностических/ прогностических биомаркеров [18][19]. Международная федерация гинекологии и акушерства (англ. The International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO) рекомендует использовать эти биомаркеры в стратегии «скрининг и профилактика» развития ПЭ в I триместре.

Растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 представляет собой природный циркулирующий антагонист VEGF, который является эндотелиально-специфическим митогеном, играющим ключевую роль в стимулировании ангиогенеза [20]. Его активность опосредована, главным образом, взаимодействием с высокоаффинными рецепторными тирозинкиназами. Растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 противодействует проангиогенной активности циркулирующих VEGF, связывает их и предотвращает их взаимодействие с их эндогенными рецепторами. Повышенная плацентарная экспрессия и секреция sFlt-1, по-видимому, играют центральную роль в патогенезе ПЭ [20–23]. Этиология эндотелиальной дисфункции при ПЭ является многофакторной, тем не менее факторы плацентарного происхождения, по-видимому, являются ключевыми для индукции повреждения эндотелиальных клеток, включая sFlt-1. Так, в исследовании, где беременным крысам вводили sFlt-1, отмечались альбуминурия, гипертензия и клубочковые патологические изменения [24].

Вызванная ПЭ эндотелиальная дисфункция, в свою очередь, приводит к повышенному высвобождению эндотелиальных внеклеточных везикул (характерный признак повреждения эндотелиальных клеток), и эти везикулы, как было показано, также опосредуют провоспалительные и протромботические эффекты. Популяция внеклеточных везикул активирует патологические сигнальные пути на тромбоцитах, нейтрофилах и других лейкоцитах [25]. В частности, они способны при ПЭ индуцировать нетоз (форма регулируемой гибели нейтрофильных клеток, характеризующаяся высвобождением внеклеточных ловушек нейтрофилов в ответ на воспалительные сигналы), который, по-видимому, представляет собой важный механизм, способствующий активации коагуляционного и воспалительного путей [26]. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (англ. neutrophil extracellular traps, NETs) представляют собой сети из ДНК, гистонов и белков, продуцируемых активированными нейтрофилами. Уже доказана их ключевая роль в инициации иммунного ответа нейтрофилов, в патогенезе таких аутоиммунных состояний, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориаз, а также в патогенезе других неинфекционных процессов, таких как нарушения свертывания, тромбозы, диабет, атеросклероз, васкулиты и онкологические заболевания. NETs способствуют активации свертывания путем активации тромбоцитов и прямой активации циркулирующих факторов свертывания крови [27][28].

АНОМАЛЬНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СПИРАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ / ABNORMAL SPIRAL ARTERY REMODELING

При нормальной беременности клетки цитотрофобласта мигрируют через децидуальную оболочку и часть миометрия, проникая как в эндотелий, так и в мышечную оболочку спиральных артерий матери, конечных ветвей маточной артерии, которые снабжают кровью развивающуюся плаценту. В результате эти сосуды претерпевают трансформацию из мелких мышечных артериол в «большие сосуды» с низким сопротивлением, что значительно облегчает приток крови к плаценте по сравнению с другими областями матки. Для сравнения, при ПЭ клетки цитотрофобласта инфильтрируют децидуальную часть спиральных артерий, но не проникают в сегмент миометрия, вследствие этого спиральные артерии не могут превратиться в крупные извилистые сосудистые каналы. Некоторые ученые полагают, что именно дефектная дифференцировка трофобласта является одним из возможных механизмов, ответственных за неправильную инвазию цитотрофобласта в спиральные артерии [35].

ВЕНОЗНАЯ ТРОМБОЭМБОЛИЯ У БЕРЕМЕННЫХ / VENOUS THROMBOEMBOLISM IN PREGNANCY

В норме беременность характеризуется развитием гиперкоагуляционного состояния, повышением активности прокоагулянтного фактора и подавлением эндогенных антикоагулянтных и фибринолитических путей. Считается, что состояние гиперкоагуляции развивается для ограничения риска больших кровотечений, связанных с родами [36]. Гиперкоагуляция, связанная с беременностью, может снизить риск больших перинатальных кровотечений, однако сдвиг в сторону прокоагулянтного фенотипа также увеличивает шансы на ВТЭ.

Риск ВТЭ во время беременности увеличивается примерно в 6 раз по сравнению с небеременными того же возраста [37]. Венозная тромбоэмболия осложняет примерно 1–2 из 1000 беременностей. Так, в США ВТЭ является шестой по значимости причиной материнской смертностии и первой в Великобритании и Ирландии [38][39]. Риск выше у женщин с предшествующими эпизодами ВТЭ, известной наследственной или приобретенной тромбофилией, а также у женщин с семейным анамнезом ВТЭ. Величина риска зависит от того, была ли предшествовавшая беременности ВТЭ неспровоцированной (3,6 %), спровоцированной (1,1 %) или связанной с приемом экзогенных гормонов (6,4 %) [40]. Женщины с наследственной тромбофилией имеют в 15 раз более высокий риск развития ВТЭ по сравнению с другими беременными (95 % доверительный интервал (95 % ДИ) = 10,8–22,0), а абсолютный риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) составляет 146 на 10 тыс. и 43 на 10 тыс. соответственно [41]. Приблизительно 80 % связанных с беременностью эпизодов ВТЭ проявляются симптомами ТГВ, тогда как остальные 20 % представляют собой ТЭЛА или комбинацию ТГВ и ТЭЛА. Учитывая потенциальное влияние тромбофилии на продолжительность лечения, дородовой уход и связанные с этим осложнения, рекомендации Американского колледжа акушеров и гинекологов (англ. American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG), Общества акушеров и гинекологов Канады (англ. Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada, SOGC) и Королевского колледжа акушеров и гинекологов (англ. Royal College of Obstetricians and Gynecologists, RCOG) поддерживают вопрос о тестировании всех беременных с ВТЭ в анамнезе на антифосфолипидный синдром и наследственные тромбофилии, включая фактор V Лейден (англ. Factor V Leiden, FVL) и ген протромбина G20210A (PT G20210A), а также на недостаточность антитромбина III, протеина С и протеина S [42][43].

Надо помнить, что риск ВТЭ увеличивается с возрастом, при наличии ожирения и/или сопутствующих заболеваний (например, гипертензивных нарушений, системной красной волчанки) и при родоразрешении путем операции кесарева сечения [44][45]. Вспомогательные репродуктивные технологии, включающие стимуляцию яичников, также увеличивают риск ВТЭ в 2–3 раза по сравнению с общей популяцией беременных. Это связано с супрафизиологическими уровнями эстрадиола, которые приводят к гемоконцентрации и активации свертывающей и фибринолитической систем [46].

РИСК РАЗВИТИЯ ВЕНОЗНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ / RISK OF VENOUS THROMBOEMBOLISM IN PREGNANT WOMEN WITH PREECLAMPSIA

Преэклампсия осложняет большое количество беременностей и является ведущей причиной материнской и младенческой смертности. Повышенный исходный риск ВТЭ, связанный с беременностью, увеличивается за счет дополнительных факторов, таких как, например, ПЭ [47–49]. Важно отметить, что у женщин с диагнозом ПЭ риск развития ВТЭ варьируется в зависимости от «стадии» беременности (фаза наивысшего риска – послеродовой период; около 50 % случаев ВТЭ, связанных с беременностью, происходят в течение первых 6 нед после родов) и тяжести ПЭ (вероятнее всего, это происходит из-за изменений в прои антикоагулянтных путях) [50][51]. Это наблюдение было наиболее четко проиллюстрировано несколькими крупными исследованиями, которые показали, что риск ВТЭ, связанный с ПЭ, сохраняется в течение всего послеродового периода и возникает в 3–4 раза чаще [28][52].Это подчеркивает важность оценки риска развития ВТЭ для того, чтобы максимально постараться нивелировать эти факторы на ранних сроках беременности, в послеродовом периоде и в случае изменения факторов риска [44].

В дополнение к повышенному риску ВТЭ, ПЭ также связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний в будущем, с которыми она имеет несколько общих этиологических/предрасполагающих факторов, таких как ожирение, хроническая гипертензия, хроническая болезнь почек и т. д. [53][54]. Как указывалось ранее, ПЭ представляет собой заболевание, которое возникает в результате дефектной артериальной инвазии плацентарными тканями. Повышенный риск как артериального, так и венозного тромбоза при ПЭ, вероятно, возникает как следствие взаимодействия между материнскими факторами риска (такими, как ранее существовавшие сердечно-сосудистые заболевания и ожирение), факторами риска, специфичными для беременности (такими, как физиологическая гиперкоагуляция), и системной эндотелиальной дисфункцией и воспалительной реакцией, характерной для ПЭ [55].

ПРОГНОЗЫ ДЛЯ ЖЕНЩИН, ПЕРЕНЕСШИХ ПРЕЭКЛАМПСИЮ / PREDICTIONS FOR POST-PREECLAMPSIA WOMEN

Проведенное в 2015 г. исследование данных более чем 75 тыс. женщин с ПЭ в предыдущую беременность показало, что у 16 % во время следующей беременности также развилась ПЭ, а у 20 % – артериальная гипертензия [56]. Однако риск рецидива ПЭ в последующие беременности зависит от тяжести и времени возникновения начального эпизода [57]. Так, шансы развития ПЭ при второй гестации значительно ниже (от 5 до 7 %) у женщин, у которых в первую беременность ПЭ протекала без тяжелых клинических признаков и серьезных осложнений, и менее 1 % у женщин с нормотензивной первой беременностью [58][59]. А вот женщины с ранним началом тяжелой ПЭ в предыдущую беременность подвергаются наибольшему риску рецидива – от 25 до 65 % [60][61].

У пациенток с ПЭ, помимо высокого риска развития ВТЭ и новых случаев ПЭ в последующие беременности, также повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний в будущем [54][62]. В 2019 г. было проведено крупное популяционное когортное исследование в Великобритании, которое продемонстрировало почти двукратное увеличение риска сердечно-сосудистых событий (включая инсульт, инфаркт миокарда и заболевание периферических артерий) после диагностированной ПЭ или другого гипертензивного расстройства во время беременности [63]. Также ученые предполагают, что ПЭ увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний не только у рожениц, но и у их детей: так, более высокие показатели хронической гипертензии, дислипидемии и ожирения регистрируются среди взрослого населения, подвергшегося внутриутробному воздействию этого заболевания. Это наблюдение показывает некоторую генетическую предрасположенность в этиологии ПЭ [64]. Патогенез ПЭ характеризуется длительно текущим хроническим внутрисосудистым свертыванием крови, что и приводит к неблагоприятным последствиям, в том числе к укорочению жизни женщин.

ПРОФИЛАКТИКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ / PREVENTION OF VENOUS THROMBOEMBOLISM IN PREECLAMPSIA

Основные принципы, имеющиеся на данный момент, предлагают рассмотреть возможность тромбопрофилактики, особенно в послеродовом периоде, обязательно учитывая дополнительные риски, такие как раннее начало ПЭ и задержка внутриутробного развития, когда общий риск развития ВТЭ более 1–3 % [65]. В настоящее время фармакологическая тромбопрофилактика, когда она необходима, проводится введением низкомолекулярного гепарина (НМГ) или нефракционированного гепарина (НФГ) [66]. НФГ и НМГ имеют наиболее благоприятный профиль безопасности по сравнению с варфарином, который проникает через плаценту и связан с повышенной частотой выкидышей, врожденными аномалиями, внутриутробными кровотечениями и долгосрочными неврологическими последствиями [67], или с пероральными антикоагулянтами прямого действия, которые также проникают через плаценту, но их клиническое влияние на исходы для плода точно не установлено [68][69].

На сегодняшний день нет исследований с участием беременных, непосредственно сравнивающих профилактическое применение НМГ и НФГ; у небеременных НМГ по безопасности и эффективности не уступает НФГ [70]. НМГ имеет более предсказуемый ответ и более низкую частоту развития остеопороза и гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), хотя НФГ может быть предпочтительнее у пациентов с почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин), или у тех пациенток, которым может потребоваться быстрая отмена препарата (например, перед операцией) [71]. Отбор пациенток, которым необходима антикоагулянтная терапия, определяется на основе оценки риска ВТЭ, которую следует проводить до и после родов. Однако данные, подтверждающие оптимальный порог риска, при котором следует начинать тромбопрофилактику, а также оптимальную продолжительность антикоагулянтной терапии, отсутствуют, несмотря на частое возникновение ВТЭ в послеродовом периоде. В широком смысле польза от фармакологической профилактики ВТЭ должна перевешивать риск кровотечения и других осложнений [72]. Оценка риска развития ВТЭ для каждой женщины имеет решающее значение, особенно при ПЭ, поскольку существует также доказанный связанный с ней конкурирующий геморрагический риск. Общенациональное когортное исследование в Нидерландах показало, что у 7,4 % женщин с ПЭ развилось послеродовое кровотечение по сравнению с 4,2 % женщин без ПЭ [73]. Несмотря на установленный риск ВТЭ во время беременности, тромбопрофилактика полезна не для всех женщин. Профилактика тромбоэмболии сопряжена с приблизительно двухпроцентным риском возникновения кровотечения у матери, а также с гепаринассоциированным остеопорозом и ГИТ [39][74]. Важно помнить, что большинство кровотечений во время родов являются вторичными и чаще возникают при рождении/отделении плаценты. В данном случае кровотечение контролируется сокращениями миометрия (при этом происходит закупоривание маточных кровеносных сосудов), а не факторами свертывания крови, на которые направлена антикоагулянтная терапия. В качестве альтернативы, кровотечения при разрывах мягких тканей и травм во время родов чувствительны к антикоагулянтной терапии [75].

На сегодняшний день рекомендации основаны на мнении экспертов, а не на доказательной базе высокого качества [76][77]. Это чрезвычайна сложная задача для врачей, особенно с учетом конкурирующих рисков и проблем фармакологической тромбопрофилактики. Однако опубликованные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что женщины с выраженной тромбофилией или с ВТЭ в анамнезе, несомненно, нуждаются в проведении тромбопрофилактики. Также антикоагулянтная терапия эффективна у женщин в дородовом периоде с неспровоцированной или гормонально-ассоциированной ВТЭ, а также в послеродовом периоде у женщин с любой предшествующей ВТЭ, независимо от этиологии [77]. Наиболее значительное снижение риска ВТЭ при проведении антикоагулянтной профилактики происходит у пациентов с семейным анамнезом ВТЭ и с гомозиготной мутацией FVL или гомозиготной мутацией гена PT G20210A. У этих женщин риск развития ВТЭ в дородовом и послеродовом периодах был меньше на 47 человек из 1000. У пациентов с дефицитом антитромбина III, протеина С или протеина S профилактика привела к уменьшению числа пациентов с ВТЭ на 13 на 1000 человек. У лиц без «положительного» семейного анамнеза ВТЭ или с гетерозиготными вариантами наблюдалось снижение на 13 человек на 1000 и на 10 человек на 1000 соответственно [65]. У пациенток с антифосфолипидным синдромом и привычным невынашиванием беременности в анамнезе комбинированный профилактический прием низких доз ацетилсалициловой кислоты и гепарина может снизить риск невынашивания беременности до 50 %, и его следует рассматривать для использования в послеродовом периоде на протяжении 6 нед [78].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Преэклампсия – это тяжелое заболевание, которое осложняет большое количество беременностей и является одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности. На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе данного состояния, до конца не изучены; однако повышенная продукция антиангиогенных факторов, эндотелиальная дисфункция и повышенная активация тромбоцитов являются хорошо описанными признаками гемостатической дисфункции. Важно помнить, что при беременности повышаются риски развития ВТЭ, а при развитии ПЭ данные риски увеличиваются еще в 3–4 раза. Именно поэтому так важно оценивать риски развития ВТЭ и вовремя их профилактировать.