Антикоагулянты: методы контроля дозы и ингибиторы

Введение / Introduction

Кровотечение является основным побочным эффектом от использования любого антикоагулянта. Риск развития внутричерепного кровоизлияния, желудочно-кишечного или маточного кровотечения зачастую толкает пациента на отказ от лечения.

В рандомизированных клинических исследованиях, касающихся использования антагонистов витамина К (АВК) у пациентов с фибрилляцией предсердий, средняя частота массивных кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет [1]. При использовании прямых оральных антикоагулянтов риск развития массивных кровотечений составил 30%, апиксабана – 38% по сравнению с варфарином [2]. Пациенты с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) отличаются от популяции пациентов с фибрилляцией предсердий факторами риска кровотечений: более молодой возраст, редкое сочетание с терапией антиагрегантами, сопутствующие онкологические заболевания, более высокие стартовые дозы антикоагулянтов. Риск кровотечения у пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ), зависит от исходных характеристик пациента (возраста и сопутствующей патологии), дозы гепарина, сопутствующего приема других антитромботических препаратов, травмы или оперативного лечения в ближайшем прошлом [3]. Рандомизированные контролируемые испытания, в которых сравнивали фондапаринукс с низкомолекулярным гепарином (НМГ) или НФГ, показали одинаковый риск развития массивного кровотечения – от 1 до 2% [4]. Чаще всего источником массивных кровотечений на фоне приема оральных антикоагулянтов является желудочно-кишечный тракт. Антагонисты витамина К широко используются для профилактики и лечения артериальных и венозных тромбозов уже более 50 лет. В последние годы широкое применение получили новые оральные антикоагулянты (НОАК), которые обладают некоторыми преимуществами перед АВК, а именно, более предсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой, меньшим влиянием лекарственных взаимодействий и пищевого поведения, возможностью использования режимов фиксированных доз и отсутствием необходимости регулярного мониторинга. Однако в отличие от варфарина, у данной группы препаратов отсутствуют специфические ингибиторы, что делает их использование неуправляемым при необходимости быстрой отмены антикоагулянтного действия в связи с развитием кровотечения, либо при необходимости проведения оперативного лечения. Кроме этого, пероральные ингибиторы фактора свертывания Ха (FХа) вызывают меноррагию у 30% молодых женщин, что значительно превышает показатель при приеме варфарина [5]. Это осложнение возможно корректировать транексамовой кислотой, сопутствующей гормональной терапией, либо отменой препарата с возвратом к варфарину. Поиск новых антикоагулянтов с меньшим риском кровотечения важен не только с точки безопасности, но и с точки зрения повышения комплаентности со стороны пациента.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ / ANTICOAGULANTS. MECHANISMS OF ACTION

Антагонисты витамина К / Vitamin K antagonists

Антагонисты витамина К подавляют регенерацию витамина К – кофактора в гамма-карбоксилировании факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также протеинов C, S и Z. Фармакокинетика и фармакодинамика АВК подробно изучены [6]. Антикоагулянтные эффекты варфарина подвержены влиянию генетической изменчивости цитохрома P450 и фермента эпоксидредуктазы витамина К, влиянию лекарственных взаимодействий и продуктов питания. В связи с этим прием варфарина должен сопровождаться постоянным мониторингом международного нормализованного отношения (МНО). Результаты проведенных ранее исследований не продемонстрировали эффективности генотипирования в подборе дозы варфарина и оптимизации варфаринотерапии [7].

Гепарины / Heparins

НФГ представляет собой смесь сульфатированных гликозаминогликанов различной молекулярной массы, которые подавляют ряд факторов свертывания крови после связывания с антитромбином, что вызывает конформационные изменения с усилением эффективности ингибирования в 1000 раз. НМГ синтезируют путем деполимеризации и/или фракционирования НФГ. Он преимущественно подавляет FХа. Фондапаринукс – это пентасахарид, который эффективно связывается с антитромбином и потенциирует его эффект в подавлении FХа. Время полувыведения НФГ после внутривенного введения составляет 1–2 ч, а время полувыведения различных НМГ колеблется от 3 до 12 ч. Ограничения использования гепарина основаны на его фармакокинетических и биофизических свойствах [8]. Фармакокинетические ограничения связаны с различными антикоагулянтными эффектами гепаринов, которые вызваны не зависящим от антитромбина связыванием гепарина с белками плазмы и белками, высвобождаемыми из тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Биофизические ограничения включают остеопению и гепарин-индуцированную тромбоцитопению. Эти ограничения менее выражены при использовании НМГ.

Прямые оральные ингибиторы тромбина / Direct oral thrombin inhibitors

Тромбин играет ключевую роль в коагуляционном каскаде, способствуя превращению фибриногена в фибрин, активируя тромбоциты, другие факторы свертывания, путь протеина C и эндотелиальные рецепторы. Ксимелагатран был прототипом первого разработанного перорального препарата этой группы, однако впоследствии был снят с производства в связи с серьезными побочными эффектами со стороны печени [9]. Дабигатрана этексилат – это пролекарство, не имеющее профиля риска своего предшественника, с биодоступностью 6,5%. Его время полувыведения составляет 12–17 ч при условии нормальной функции почек, а концентрация достигает максимума в плазме крови в течение 1,5–3 ч после приема внутрь, 80% выводится почками и 35% связывается с белками плазмы [10]. Дабигатран продемонстрировал эффективность, сравнимую с эноксапарином в отношении профилактики риска тромбозов в послеоперационном периоде после артропластики тазобедренного сустава [11] и коленного сустава [12]. Его эффективность была сравнима с варфарином при неотложной помощи [13] и продленной поддерживающей терапии ВТЭ [14]. По данным исследований, дабигатран не уступал варфарину в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий [15]. Дабигатран в настоящее время одобрен в Европе и Северной Америке для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (англ. stroke prophylaxis in atrial fibrillation, SPAF) и для профилактики ВТЭ после обширных ортопедических операций (кроме США).

Оральные ингибиторы фактора Ха / Oral Xa factor inhibitors

Первые препараты этой группы – ривароксабан и апиксабан действуют путем обратимого блока активного участка FХа. Их биодоступность выше, чем у дабигатрана (ривароксабан – 80%, апиксабан – 60%, эдоксабан – 50%). Пиковая концентрация достигается через 1–4 ч. Эффект препаратов меньше зависит от функции почек [16]. Ривароксабан в исследованиях у пациентов после ортопедических операций продемонстрировал более высокую эффективность тромбопрофилактики по сравнению с эноксапарином с аналогичной частотой кровотечений [17]. Его эффективность была также сравнима с использованием варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий [18] и ВТЭ [4]. Препарат одобрен для тромбопрофилактики в ортопедической хирургии, для лечения SPAF и ВТЭ. Апиксабан также оценивался относительно эноксапарина у пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава [19] и тазобедренного сустава [20]. Было показано, что он одинаково эффективен при значительно меньшей частоте кровотечений, оказался более эффективным для профилактики инсульта, чем ацетилсалициловая кислота (АСК) или варфарин, у пациентов с фибрилляцией предсердий с аналогичным (по сравнению с АСК) [15] или превосходящим (по сравнению с варфарином) [21] профилем безопасности. Он не уступал варфарину в лечении ВТЭ и обладал значительно более низкой частотой кровотечений [22]. Апиксабан одобрен в Европе и Северной Америке для SPAF и профилактики ВТЭ после ортопедических операций. Эдоксабан также одобрен как альтернатива варфарину в отношении терапии ВТЭ [23] и фибрилляции предсердий [24] со значительно более низкой частотой кровотечений.

Ингибиторы фактора XIа / Factor XIa inhibitors

Фактор XIа является активно изучаемой потенциальной мишенью для антикоагулянтной терапии. Эти препараты могут быть особенно привлекательными для групп пациентов с высоким риском кровотечения, например, для пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе. FXI является частью внутреннего (контактно-активируемого) пути коагуляции, он необходим для роста и стабилизации тромба [25] и может быть активирован как фактором XIIa, так и тромбином [26] через петлю амплификации с положительной обратной связью (рис. 1) [27].

Врожденный дефицит FXI встречается в общей популяции редко (около 1 на 1 млн) и наиболее распространен в еврейской общине ашкенази [28]. Он характеризуется относительно легким геморрагическим диатезом, который четко не коррелирует с концентрацией FXI в плазме крови [29]. Спонтанных кровотечений на фоне дефицита не отмечено, что отличает его от дефицита XI, VIII, IX факторов. Редко возникают и спонтанные кровотечения, обычно после травмы или хирургического вмешательства в тканях с высокой фибринолитической активностью, таких как ротовая полость, нос и мочевыводящие пути.

Исследования показали, что дефицит FXI сопутствует снижению частоты сердечно-сосудистых событий (инсульт, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда) и ВТЭ [30]. У людей с более низкой концентрацией FXI в плазме крови в результате генетической предрасположенности на 22% снижен риск венозного тромбоза и ишемического инсульта без увеличения риска кровотечений [31].

Несколько разрабатываемых препаратов ингибиторов факторов XI и XIa находятся в настоящее время на стадии изучения (табл. 1). К ингибиторам факторов XI и XIa, наиболее изученным в клинических испытаниях, относят антисмысловой олигонуклеотид BAY 2976217 (IONIS FXI-LRx), моноклональные антитела осоцимаб, ксисомаб 3G3 (AB023) и абелацимаб, а также малые молекулы BAY 2433334 и BMS-986177. Считается, что низкомолекулярные ингибиторы имеют низкий почечный клиренс (8–20%), антисмысловые олигонуклеотиды и моноклональные антитела не выводятся почками, что дает дополнительные преимущества для пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе [32]. Диализ не удаляет моноклональные антитела или антисмысловые олигонуклеотиды, и нет данных о том, удаляет ли диализ специфические низкомолекулярные ингибиторы. Тот факт, что они прочно связаны с белком, делает этот процесс маловероятным.

При использовании антисмыслового олигонуклеотида (IONIS-FXI Rx) происходит дозозависимое уменьшение риска артериального и венозного тромбоза без увеличения времени кровотечения на мышиных моделях [33]. Кроме того, введение IONIS-FXI Rx ведет к устойчивому антитромботическому эффекту без увеличения кровотечения в моделях бабуинов [34]. IONIS-FXI Rx оценили в исследовании фазы 2 у пациентов, перенесших плановое одностороннее тотальное эндопротезирование коленного сустава [35]. Пациенты получали IONIS-FXI Rx, 200 или 300 мг эноксапарина (НМГ) в течение 35 дней до операции. IONIS-FXI Rx (300 мг) превосходил эноксапарин в снижении частоты ВТЭ (доза 200 мг не уступала эноксапарину). Обе дозы IONIS-FXI Rx были связаны с численно меньшим числом кровотечений, чем эноксапарин [35].

BAY 2976217 (также известный как FXI-LICA и IONISFXILRx) представляет собой конъюгированную с лигандом версию IONIS-FXI Rx. Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика BAY 2976217 были исследованы в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 1 на здоровых добровольцах [36].

Антитромботическое антитело осоцимаб против FXIa (BAY 1213790) продемонстрировало антитромботические эффекты без значительного увеличения времени кровотечения на модели артериального тромбоза у кроликов. Введение однократной послеоперационной инфузии двойного FXI/FXIa моноклонального антитела – абелацимаба снижало ВТЭ в течение 30 дней после тотального эндопротезирования коленного сустава до 5% (доза 75 мг) и 4% (доза 150 мг) по сравнению с 22% у пациентов, получающих 40 мг эноксапарина подкожно ежедневно. Абелацимаб (30 мг) не уступал эноксапарину (ВТЭ у 13%) [37].

Ингибиторы FXI могут улучшить показатели безопасности по сравнению с другими пероральными антикоагулянтами. Например, в исследовании FOXTROT послеоперационный прием осоцимаба уменьшал количество больших или клинически значимых небольших кровотечений – 0–3% пациентов по сравнению с 6% пациентов в группе эноксапарина [38]. В другом исследовании фазы 2 клинически значимые кровотечения возникали у 3% пациентов, получавших IONISFXI Rx, по сравнению с 8% среди тех, кто получал эноксапарин. Данные исследований у пациентов с механическими клапанами сердца показали, что воздействие на тромбин с помощью дабигатрана неэффективно по сравнению с варфарином [39]. Кроме того, in vitro истощение FXI устраняло индуцированное механическим клапаном образование тромбина [40].

Многоцентровое исследование фазы 2, проведенное у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, показало, что IONIS-FXI Rx уменьшал свертывание крови на диализной мембране по сравнению со стандартным использованием гепарина, и это требует дальнейшего клинического исследования в данной группе пациентов [41]. Таким образом, существует возможность использовать новые препараты, ингибирующие FXI, у лиц с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, не только для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий, но и в более широком смысле для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений.

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ ДОЗЫ АНТИКОАГУЛЯНТОВ И МОНИТОРИНГ НА ФОНЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ / METHODS FOR CONTROLLING ANTICOAGULANTS DOSE AND MONITORING HEMORRHAGIC COMPLICATIONS WHILE USING VARIOUS ANTICOAGULANTS

Антикоагулянтная терапия проводится не менее 3 мес после первого эпизода тромбоза, а пациентам с высоким риском рецидива ВТЭ рекомендуется бессрочное (потенциально пожизненное) лечение [42]. Стратификация пациентов в зависимости от риска рецидива ВТЭ проводится прежде всего с определением D-димера – продукта распада фибрина и маркера активации коагуляции.

D-димер / D-dimer

D-димер является глобальным индикатором активации свертывания и фибринолиза, косвенным маркером тромботической активности. Этот продукт распада фибрина образуется за счет последовательного действия тромбина, активированного фактора XIII (FXIIIa) и плазмина [43]. Во-первых, тромбин, образующийся при активации коагуляции, превращает фибриноген в фибрин и активирует FXIII. Во-вторых, FXIIIa ковалентно связывает D-домены в соседних мономерах фибрина. В-третьих, плазмин (образованный на поверхности фибрина в результате активации плазминогена) расщепляет фибрин-субстрат в определенных участках; в процессе расщепления фибрина, поперечно сшитого с помощью FXIIIa, происходит синтез D-димера. D-димер выводится через почки и ретикулоэндотелиальную систему, период полувыведения из плазмы составляет примерно 8 ч. Низкие уровни D-димера могут быть обнаружены в кровотоке в норме, в то время как патологически повышенные уровни могут быть обнаружены при любом состоянии, связанном с усиленным образованием фибрина и фибринолизом [43]. Тесты определения концентрации D-димера лучше всего валидированы для исключения ВТЭ, а также для диагностики и мониторинга диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Высокие концентрации D-димера позволяют выделить группу пациентов с высоким риском рецидива, у которых оправдана длительная антикоагулянтная терапия [44]. И наоборот, низкие концентрации D-димера позволяют исключить пациентов с низким риском рецидива, у которых длительная антикоагулянтная терапия может быть неоправданной [45]. Эффективность использования показателя D-димера с целью выделения групп риска рецидивов оценена и подтверждена многими клиническими исследованиями. В большинстве из них концентрация D-димера определялась через 3–4 нед после прекращения антикоагулянтной терапии; в некоторых работах D-димер измеряли последовательно во время и в разное время после прекращения антикоагуляции [46]; наконец, в одном исследовании измерение проводилось только во время антикоагулянтной терапии [47]. Мониторинг уровня D-димера на фоне проведения антикоагулянтной терапии необходим для подбора более корректной и минимальной дозы препарата с последующей оценкой его эффективности и безопасности.

Несмотря на то что использование антикоагулянтов связано с риском кровотечения, они увеличивают выживаемость у пациентов с тяжелой COVID-19-инфекцией. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 дозы антикоагулянтов подбираются в том числе и по степени повышения концентрации D-димера.

В случае развития геморрагических осложнений экспресс-тестом при использовании АВК является МНО. Для НОАК следует использовать общие показатели гемостаза, такие как тромбиновое время (TВ), протромбиновое время (ПT) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), которые могут дать приблизительную качественную оценку эффекта, в меньшей степени для апиксабана и эдоксабана, чем для дабигатрана (с ТВ или АЧТВ) или ривароксабана (с ПT) [48]. В группе пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) вопрос о возобновлении антикоагулянтной терапии, препаратах и дозах решается в том числе и с оценкой уровня D-димера.

Кровотечение. Определение понятий / Bleeding. Definition of concepts

Определение, данное массивному кровотечению Международным обществом по тромбозу и гемостазу (англ. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH), широко используется в последнее десятилетие [49]. Существуют и другие виды классификаций тяжести кровотечений. В большинстве определений основным критерием является снижение гемоглобина. Ряд авторов отдельно выделяют угрожающие жизни кровотечения. Выделена также отдельная группа кровотечений – клинически значимые небольшие кровотечения (англ. сlinically relevant non major bleeds, CRNMBs), соответствующие умеренным и незначительным кровотечениям (табл. 2).

Частота кровотечений и факторы риска кровотечений при приеме антикоагулянтов / Bleeding frequency and risk factors for bleeding under anticoagulant therapy

Антагонисты витамина К / Vitamin K antagonists

Независимо от выбора антикоагулянта и используемой терапевтической дозы всегда сохраняется риск кровотечения. Использование АВК увеличивает риск массивного кровотечения на 2–3% в год и риск внутричерепного кровоизлияния примерно на 0,2% в год [51]. К основным факторам риска развития кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии относят высокие дозы антикоагулянта, одновременный прием препаратов, влияющих на гемостаз, таких как антиагреганты, нестероидные противовоспалительные средства или ингибиторы циклооксигеназы, особенности пациента (возраст, сопутствующие заболевания, такие как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, цереброваскулярные заболевания, ишемический инсульт, сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность, заболевания печени, злокачественные новообразования и алкоголизм), а также продолжительность терапии [52].

Гепарины / Heparins

Риск массивного кровотечения при использовании гепаринов колеблется от 0 до 2% [52]. Он зависит от дозы антикоагулянтов, основного заболевания, принимаемых других антикоагулянтов. Почечная недостаточность, возраст и пол пациента также считаются факторами риска гепарин-индуцированного кровотечения [52]. НМГ следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, так как биоаккумуляция препарата может привести к кровотечению [53]. Профилактические дозы фондапаринукса (2,5 мг/сут) сопряжены с меньшим кровотечением, чем терапевтические дозы НМГ [54], но с таким же риском, как у НФГ [55] и у профилактических доз НМГ [56].

Новые антикоагулянты / New generation anticoagulants

НОАК обладают более коротким периодом полувыведения и более широким терапевтическим окном. Теоретически прогностические факторы риска кровотечения для АВК применимы и к НОАК. Почечная недостаточность – важный фактор, учитывая, что препараты выводятся из организма почками. Независимым фактором риска является возраст [57]. Было показано, что прием дабигатрана в дозе 150 мг дважды в сутки был связан с более высокой частотой кровотечений по сравнению с дозой 110 мг дважды в сутки [58]. Частота серьезных кровотечений составила 3,74 и 2,99% в год при дозе 150 и 110 мг соответственно. Риск кровотечений резко возрастает при сочетании дабигатрана и варфарина с антиагрегантами [59]. Анализ данных об использовании ривароксабана при фибрилляции предсердий показал, что факторами риска кровотечений при его приеме являются пожилой возраст, мужской пол, сахарный диабет, высокий индекс массы тела и низкий клиренс креатинина [60].

Коррекция геморрагических осложнений на фоне антикоагулянтной терапии / Anticoagulant therapy and correction of its hemorrhagic complications

Подход к коррекции геморрагических осложнений на фоне антикоагулянтной терапии должен быть строго персонифицирован в каждом конкретном случае с соблюдением баланса между риском ТЭО, показаниями к антикоагуляции и тяжестью кровотечения, а также степенью неотложности состояния и показаниями к полной отмене используемого препарата. В таблице 3 суммированы основные характеристики представленных на рынке антикоагулянтов и средств, используемых для борьбы с геморрагическими осложнениями.

Способы коррекции геморрагических осложнений на фоне использования антагонистов витамина К / Methods for correcting hemorrhagic complications upon using vitamin K antagonists

Витамин К / Vitamin K

Витамин К – безопасный, эффективный, надежный и недорогой антидот варфарина. Витамин К может быть использован как перорально, так и внутривенно [61]. Для пациентов без кровотечения с МНО > 4 пероральный прием витамина К в дозе от 1 до 2,5 мг снижает МНО в течение 24 ч [62]. Пероральный прием витамина К возможен и у пациентов с МНО = 5–8, несмотря на высокий риск кровотечения. При развитии кровотечения на фоне приема варфарина прием 2,5 мг витамина К приводит к норме показатель МНО у большинства пациентов. Лишь некоторым пациентам приходится повышать дозу до 10 мг при очень высоких уровнях МНО или сопутствующих нарушениях функции печени (табл. 4).

Несмотря на то что и пероральная и внутривенная формы витамина К одинаково эффективны для коррекции МНО за 24 ч, внутривенная форма способна сделать это за срок от 6 до 8 ч [63]. В связи с этим в некоторых рекомендациях присутствует внутривенный путь с использованием от 5 до 10 мг препаратов витамина К в виде медленной инфузии (более 30 мин) при массивных кровотечениях на фоне варфарина в сочетании с концентратом протромбинового комплекса (КПК) [64]. Эффективность комбинированного использования достигается тем, что введение КПК обеспечивает временную коррекцию МНО в связи с коротким временем полужизни витамин К-зависимых факторов свертывания, особенно FVII (6 ч). Прием витамина K далее обеспечивает продолжительную коррекцию МНО путем восстановления печеночного синтеза этих факторов свертывания. Обратной стороной использования таких высоких доз витамина К является развитие преходящей АВК-резистентности с последующими трудностями в достижении терапевтических значений МНО.

Свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса / Fresh frozen plasma, prothrombin complex concentrate

Быстрая коррекция гемостаза на фоне кровотечения при использовании варфарина может быть достигнута путем введения функционально активных факторов свертывания крови. Свежезамороженная плазма (СЗП) – это доступное средство, содержащее витамин К-зависимые факторы свертывания. Она используется в больших объемах (> 1500 мл) для достижения значимого увеличения концентрации факторов свертывания в случае продолжающегося кровотечения на фоне отмены варфарина. Проблематичным является быстрое введение больших обьемов у пожилых пациентов. Опасность представляет также и возможность передачи ряда инфекций с донорской плазмой. В отличие от СЗП, КПК содержит факторы II, IX, X и VII примерно в 25 раз более высокой концентрации, чем СЗП, что значительно снижает общий объем инфузии, минимизирует риск перегрузки кровообращения, связанный с переливанием крови, сопутствующим повреждением легких [65]. Существует 2 типа продуктов КПК. Трехфакторный КПК содержит меньшее количество FVII. Исследования показали, что трехфакторный КПК не способен достаточно снижать МНО в связи с более низкой концентрацией FVII. Дополнительное использование СЗП вместе с трехфакторным КПК обеспечивает большее снижение МНО [66]. Эффективность четырехфакторного КПК с большей концентрацией FVII значительно выше, однако следует учитывать возможные тромботические осложнения от использования препарата [67].

Рекомбинантный фактор VIIa / Recombinant factor VIIa

Изучению использования рекомбинантного фактора VIIa (рVIIa) при кровотечениях на фоне приема варфарина посвящено небольшое количество исследований. Одно из них ( ретроспективное) показало, что рVIIa быстро нормализовал МНО, не влияя на показатели смертности [68]. По данным того же исследования, частота ТЭО была выше по сравнению со стандартной терапией. Другое ретроспективное исследование выявило преимущество рVIIa в коррекции МНО по сравнению с КПК при внутричерепных кровоизлияниях на фоне варфарина [69]. В метаанализе было показано, что использование больших доз рVIIa значительно увеличивает риск артериальных, но не венозных ТЭО, особенно у пожилых пациентов [70]. Учитывая ограниченные и разноречивые данные и потенциальный риск, вопрос об использовании рVIIa в терапии кровотечений на фоне использования варфарина остается открытым.

Активированный концентрат протромбинового комплекса / Activated prothrombin complex concentrate

Ретроспективные исследования, посвященные изучению использования активированного КПК в борьбе с геморрагическими осложнениями на фоне использования варфарина, показали, что этот метод эффективнее по сравнению с СЗП снижает МНО без значительных различий в выживаемости [71]. Однако на фоне использования данной группы препаратов также отмечался повышенный риск ТЭО.

Способы коррекции геморрагических осложнений на фоне использования гепаринов / Methods for correcting hemorrhagic complications during heparins’ therapy

Протамина сульфат / Protamine sulfate

Сульфат протамина – это положительно заряженный щелочной белок, производный спермы рыб. Полностью отменяет антикоагулянтный эффект за счет образования комплекса с кислым и отрицательно заряженным гепарином [72]. Сульфат протамина широко применяется при геморрагических осложнениях на фоне использования НФГ уже почти 30 лет. Протамина сульфат полностью подавляет действие НФГ в дозе 1 мг/100 ЕД гепарина, при этом он нейтрализует НМГ или другие гепариноиды, такие как данапароид, лищь частично, так как влияет только на подавление FIIa (тромбина). Протамина сульфат имеет очень короткое время полувыведения (около 7 мин), поэтому для полной отмены НФГ могут потребоваться повторные введения, при этом максимальная доза составляет 50 мг [3]. Для мониторинга эффективности возможно использование АЧТВ [3]. Сульфат протамина лишь частично влияет на анти-Ха активность при использовании НМГ (60–80%) [73]. Таким образом, даже при полной нормализации АЧТВ после введения протамина необходимо измерение анти-Ха активности [73].

На фоне использования протамина сульфата в сердечно-сосудистой хирургии отмечается повышенный риск анафилаксии (примерно 1%), вторичной по отношению к высвобождению гистамина [74]. На фоне его применения также описано развитие тромбоцитопении [75]. Было показано, что использование протамина сульфата может приводить к появлению антител к протамину и гепарину, которые активируют тромбоциты, с чем и связаны эпизоды тромбоцитопении и повышенный риск тромбоэмболии в кардиохирургии [76].

Протамина сульфат вызывает реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксию у пациентов с аллергией на рыбу, с предыдущими воздействиями протамина или протаминсодержащих препаратов, таких как инсулин [72]. Пациентам с известной аллергией на сульфат протамина необходимо предварительно провести терапию стероидами и антигистаминными препаратами [77].

Рекомбинантный фактор VIIa / Recombinant factor VIIa

Большое количество исследований демонстрируют, что рVIIa эффективен при коррекции геморрагических осложнений на фоне НМГ [78][79], фондапаринукса [80] или идрапаринукса [81]. Доза, при которой был достигнут положительный клинический эффект в этих испытаниях, составила 90 мкг/кг. Рекомбинантный фактор VIIa также эффективен при передозировке НМГ у пациентов с предсуществующей гиперкоагуляцией и/или острой ВТЭ [82].

Способы коррекции геморрагических осложнений на фоне использования пентасахаридов / Methods for correcting hemorrhagic complications during pentasaccharides use

Фондапаринукс в настоящее время является единственным антикоагулянтом на основе пентасахаридов, он используется для лечения и профилактики ВТЭ, связывается с антитромбином и ингибирует только FХа [79][83]. Протамин неэффективен в отношении антикоагулянтных эффектов фондапаринукса. Пентасахариды не имеют специфических антидотов. Гемодиализ способен снизить концентрацию в плазме фондапаринукса примерно на 20%. Рекомбинантный VIIa продемонстрировал эффективность у здоровых добровольцев и в исследованиях in vitro [84][85]. Однако ТЭО остаются проблемой для использования рVIIa примерно у 7% пациентов.

Способы коррекции геморрагических осложнений на фоне использования новых оральных антикоагулянтов / Methods for correcting hemorrhagic complications after using new oral anticoagulants

Управление системой гемостаза в условиях приема НОАК должно быть персинифицировано с точки зрения тяжести кровотечения, а также показаний к проведению антикоагуляции, характеристик пациента, таких как возраст, сопутствующие заболевания, времени с момента приема последней дозы, дозы препарата и локализации кровотечения. У пациентов с кровотечением на фоне использования НОАК следует придерживаться стандартной схемы терапии и обследования, включающей адекватную инфузионную терапию и оксигенацию, лабораторную оценку системы гемостаза и общеклинических показателей, таких как общий анализ крови и креатинин. АЧТВ имеет линейную зависимость от концентрации дабигатрана. Нормальные показатели АЧТВ исключают использование НОАК как причину развившегося кровотечения. Нормальный показатель ПВ исключает ривароксабан как причину геморрагии [86].

Простого прекращения приема НОАК может быть достаточно при небольшом кровотечении у пациентов с нормальной функцией почек с учетом короткого времени полувыведения препаратов. Необходимо прекратить сочетанный прием антиагрегантов и антикоагулянтов, по показаниям начать введение специфических или неспецифических кровоостанавливающих средств. По показаниям необходимо использовать и другие гемостатические мероприятия, такие как механическая компрессия, хирургический гемостаз и т. д. Возможно также использовать антифибринолитические препараты при развитии геморрагических осложнений на фоне использования НОАК.

Способы коррекции геморрагических осложнений на фоне использования прямых ингибиторов тромбина / Methods for correction of hemorrhagic complications due to direct thrombin inhibitors

Активированный уголь для перорального применения / Activated oral charcoal

Активированный уголь при пероральном приеме эффективно абсорбирует до 99,9% дабигатрана [87]. Использовать его следует в растворенном виде в подкисленной воде в течение 1–2 ч после приема препарата.

Гемодиализ / Hemodialysis

В связи с тем, что дабигатран неактивно связан с белками плазмы крови (35%), он потенциально может быть удален из циркуляции путем гемодиализа при угрожающем жизни кровотечении, интоксикации или необходимости экстренного оперативного лечения [88]. Было показано, что до 59,3% дабигатрана выводится за 4 ч гемодиализа [89]. Однако необходимость создания центрального венозного доступа катетерами большого диаметра у пациентов на фоне антикоагулянтной терапии является дополнительным фактором риска и ограничением данной стратегии.

Концентрат протромбинового комплекса и активированный концентрат протромбинового комплекса / Prothrombin complex concentrate and activated prothrombin complex concentrate

В нескольких исследованиях доказана эффективность КПК при геморрагических осложнениях на фоне дабигатрана у мышей, крыс и кроликов [90]. В исследованиях с участием здоровых добровольцев мужского пола не было получено достоверных данных об эффективности КПК на фоне осложнений приема дабигатрана [91]. Следовательно, в настоящее время нет доказательств эффективности использования КПК при кровотечениях на фоне приема дабигатрана. При этом перспективным видится использование активированного КПК [92], о чем свидетельствуют в частности исследования при желудочно-кишечных кровотечениях, внутричерепных кровоизлияниях на фоне приема дабигатрана [93][94]. Важным объектом для дальнейших исследований является повышенный риск тромботических осложнений на фоне использования активированного КПК.

Активированный рекомбинантный фактор VIIa / Activated recombinant factor VIIa

На мышиных моделях продемонстрирована эффективность рVIIa с частичной нормализацией АЧТВ на фоне приема дабигатрана [95]. Однако другие исследования на животных моделях [90], а также исследования рVIIa ex vivo не подтвердили нейтрализующего дабигатран эффекта [92].

Идаруцизумаб / Idarucizumab

Идаруцизумаб – антидот дабигатрана представляет собой фрагмент моноклонального Fab-антитела, который связывается с дабигатраном и меняет его антикоагулянтные свойства [96]. Антидот следует вводить в виде болюсной дозы 5 г внутривенно, он одобрен к использованию при массивных кровотечениях, а также при необходимости проведения экстренного оперативного лечения с целью предотвращения массивной интраоперационной кровопотери.

Способы коррекции геморрагических осложнений на фоне использования ингибиторов фактора Xa / Methods for correcting hemorrhagic complications during therapy with factor Xa inhibitors

Стратегия относительно прямых ингибиторов FХа аналогична дабигатрану, кроме того факта, что прямые ингибиторы FХа хорошо связываются с белками плазмы и плохо удаляются из кровообращения при гемодиализе.

Активированный уголь для перорального применения / Activated oral charcoal

Достоверных данных об эффективности использования активированного угля в качестве антидота ривароксабана на данный момент нет. Показано, что эффект апиксабана может быть прерван путем перорального приема активированного угля у собак даже через 3 ч после приема внутрь [97].

Концентрат протромбинового комплекса / Prothrombin complex concentrate

Исследования, проведенные на животных, продемонстрировали эффективность КПК при геморрагических осложнениях на фоне приема ривароксабана и апиксабана [98]. Исследования in vitro с использованием плазмы человека продемонстрировали эффективность КПК в отношении нормализации лабораторных показателей [91][99]. Два проспективных когортных исследования оценивали эффективность и безопасность КПК для лечения массивных кровотечений у пациентов, принимающих апиксабан или ривароксабан [100][101]. В шведском исследовании эффективность препарата составила 69% [100]. Большинство пациентов в исследуемой группе имели внутричерепные кровоизлияния (61,5%), два пациента перенесли ишемический инсульт в течение 30 дней после использования препарата. В канадском исследовании эффективность составила 68%, 8% пациентов имели эпизод тромбоэмболии и 14% умерли в течение 30 дней после использования данного метода [101].

Активированный концентрат протромбинового комплекса и активированный рекомбинантный фактор VIIa / Activated prothrombin complex concentrate and activated recombinant factor VIIa

Активированный КПК и активированный рVIIa продемонстрировали свою эффективность при использовании эдоксабана и ривароксабана на животных моделях [91][102].

Универсальные антидоты новых оральных антикоагулянтов / Universal antidotes of new oral anticoagulants

Андексанет альфа / Andexanet alfa

Новый рекомбинантный протеин андексанет альфа (PRT064445или PRT4445) структурно меняет FХа, делая его гемостатически неактивным [103][104]. Андексанет альфа – это неактивная форма FХа, который действует как «приманка», связываясь и подавляя работу ингибиторов FХа, а также фондапаринукса и НМГ [105]. Эффективность препарата изучена и подтверждена только у пациентов с массивным кровотечением, не нуждающихся в экстренной хирургии.

PER977 – еще одна небольшая синтетическая молекула, которая рассматривается как потенциальный антидот для нескольких НОАК, включая дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан [106]. На животных моделях, а также на моделях плазмы человека ex vivo обработанный препарат продемонстрировал свою эффективность.

Тактика ведения пациентов при геморрагических осложнениях / Management of patients with hemorrhagic complications

Основные принципы борьбы с кровотечением / Fundamentals of bleeding control

При возникновении геморагических осложнений на фоне проведения антикоагулянтной терапии в первую очередь следует собрать подробный анамнез как от самого пациента, так и от его родственников. Какой антикоагулянт получает пациент? Когда была использована последняя доза? Принимает ли пациент также АСК или другие препараты, подавляющие функцию тромбоцитов? Есть ли у пациента заболевания почек?

Основные подходы к терапии геморрагических осложнений, связанных с использованием антикоагулянтов, аналогичны основным принципам ведения геморрагических осложнений другой этиологии (рис. 2). В первую очередь, это действия, направленные на остановку или уменьшение кровотечения, включая местный гемостаз (компрессия при артериальном кровотечении, тампонада носовой полости, введение зонда Блэкмора при кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода при недоступности срочной эндоскопии) и коррекция последствий кровопотери (оксигенотерапия, внутривенная инфузионная терапия, другие виды поддержки гемодинамики, гемотрансфузия). Транексамовую кислоту следует использовать при кровотечениях, связанных с травмой [107]. При этом транексамовая кислота противопоказана при гематурии в связи с риском тромбообразования в просвете мочеточника и гидронефрозом. Прием любого антикоагулянта, антиагреганта или нестероидного противовоспалительного средства должен быть прекращен. Активированный уголь снижает эффект всех НОАК, а следовательно, может использоваться в течение нескольких часов в случае кровотечения на фоне передозировки или случайного приема этих средств.

Для подбора оптимальной терапии на следующем этапе необходима комплексная оценка системы гемостаза.

Внутричерепные кровоизлияния / Intracranial hemorrhage

Эвакуация субдуральной или внутримозговой гематомы должна проводиться только после окончания антикоагулянтного эффекта препарата на фоне его полной отмены [108]. Прерывистая пневматическая компрессия должна параллельно использоваться для предотвращения ВТЭ [108]. У стабильных пациентов профилактическое использование НМГ и гепарина возможно через 2–4 дня после эпизода кровотечения [109]. Решение о возобновлении полноценной антикоагуляции должно приниматься на основе оценки риска ТЭО и риска повторного внутричерепного кровоизлияния. Оптимальные сроки для возобновления антикоагулянтной терапии, которые были изучены только с АВК, составляют 8 нед [110]; они короче при посттравматическом внутримозговом кровоизлиянии [111], но дольше при субдуральной гематоме (которая имеет более высокий риск рецидива) или амилоидной ангиопатии. Для пациентов с варфарин-ассоциированным внутричерепным кровоизлиянием возможен переход на НОАК в связи с их более низкими рисками развития внутричерепных кровоизлияний. Для пациентов с внутричерепными гематомами на фоне использования НОАК следует рассмотреть возможность возобновления приема уменьшенной дозы. Во всех случаях принятию решения должна предшествовать комплексная лабораторная оценка системы гемостаза, в том числе и с оценкой концентрации D-димера в плазме крови.

Желудочно-кишечные кровотечения / Gastrointestinal bleeding

Желудочно-кишечный тракт – наиболее частый источник массивных кровотечений на фоне приема антикоагулянтов, при этом желудочно-кишечные кровотечения могут быть маркерами опухолевого процесса. В связи с этим на первом месте при развившемся желудочно-кишечном кровотечении стоит эндоскопическое исследование как для выявления источника кровотечения, так и для его остановки. Последнее может быть достигнуто путем местного введения адреналина, коагуляции, абляции, наложения гемоклипсы при очень глубоких язвах с видимым кровеносным сосудом, аргоноплазменной коагуляции в случае ангиодисплазии или эктазии сосудов антрального отдела желудка, склеротерапии и перевязки при варикозном расширении вен пищевода [112]. При кровотечении из язвы желудка показано внутривенное введение ингибитора протонной помпы. Использование нестероидных противовоспалительных средств следует исключить. Оптимальным временем для возобновления антикоагуляции является 3–6 нед после эпизода кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта после детальной лабораторной оценки системы гемостаза, в том числе и с оценкой концентрации D-димера [113]. Досрочное возобновление антикоагулянтной терапии может быть рассмотрено в случае, если риск тромбоэмболии высок.

При всех геморрагических осложнениях на фоне антикоагулянтной терапии необходим мультидисциплинарный подход с привлечением как профильного специалиста, так и специалиста по гемостазу, невролога и/или кардиолога для оптимизации гемостатического лечения и сроков начала профилактики тромбоэмболии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Сложность и многогранность антитромботической терапии растет с появлением все новых и новых препаратов. Кровотечение – грозное осложнение от использования всех антикоагулянтов. Антидоты – ценное дополнение к арсеналу средств, используемых в терапии геморрагических осложнений антикоагулянтов, однако их важность не следует переоценивать. Их эффективность и безопасность не подтверждена рандомизированными контролируемыми исследованиями. Все это говорит о том, что знания факторов риска развития геморрагических осложнений на фоне приема различных антикоагулянтов, показаний к их использованию, особенностей мониторинга их эффективности и безопасности, возможностей полной отмены их действия в случае необходимости крайне важны для практикующих врачей различных специальностей.

Клинические испытания проходят новые антикоагулянты, направленные против факторов свертывания XI и XII. Среди препаратов, в настоящее время разрабатываемых для купирования эффектов НОАК, рассматривают антитела, антисмысловые олигонуклеотиды, аптамеры, антагонисты полианионов. Основной целью разработки новых антикоагулянтов является сохранение тромбопрофилактического эффекта при низком риске кровотечений.