Оценка факторов риска и прогнозирование преждевременной недостаточности яичников

Введение / Introduction

Согласно руководству Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (англ. European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE), преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) является симптомокомплексом, проявляющимся олиго/аменореей более 4 мес и уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) свыше 25 МЕ/мл у женщин в возрасте до 40 лет [1]. ПНЯ – это актуальная проблема для женщин всего мира. По результатам последнего масштабного исследования, распространенность ПНЯ значительна, увеличивается с 0,01 % (в возрасте до 20 лет) до 1,0 % (у лиц старше 30 лет) и составляет 3,7 % среди женщин в постменопаузе [2][3].

Среди причин ПНЯ выделяют [2][4]:

• генетические аномалии (мутации в генах BMP-15 и DIAPH2, FMR1 Х-хромосомы, аутосомные нарушения в генах GDF9, ESR1, NOBOX, FSHR, LHR, FSH, GALT, AIRE, NOGGIN, CYP19A1, FOXL2);
• метаболические нарушения (галактоземия, вызванная недостатком галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы);
• воздействие токсических веществ (полициклических ароматических углеводородов, бисфенола-А, фталатов);
• химиотерапевтическое лечение, операции на органах малого таза;
• вирусные агенты.

У пациенток с ПНЯ чаще возникают сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2-го типа и остеопороз. В связи с этим особенно важна своевременная диагностика патологии и выявление факторов, свидетельствующих о высоком риске возникновения ПНЯ.

Следует отметить, что в Российской Федерации на данный момент не разработаны клинические рекомендации по ведению пациенток с ПНЯ.

Диагностика преждевременной недостаточности яичников / Diagnostics of premature ovarian failure

Существуют достоверные критерии диагностики ПНЯ и снижения овариального резерва: лабораторные и инструментальные тесты.

Лабораторные методы диагностики преждевременной недостаточности яичников / Laboratory methods for diagnostics of premature ovarian failure

Диагноз ПНЯ устанавливается на основании результатов изучения уровня ФСГ. Рекомендовано проведение двух исследований с интервалом не менее 4 мес. По рекомендациям ESHRE, достоверным считается показатель ФСГ < 25 МЕ/мл и до 40 МЕ/мл – уровня, соответствующего менопаузе [1][5]. Для подтверждения диагноза в зависимости от жалоб пациенток, личного и семейного анамнеза рекомендовано проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями:

• щитовидной железы – определяя содержание тиреотропного гормона, свободного тироксина, антител к тиреоидной пероксидазе;
• гиперпролактинемией – оценивают уровень пролактина;
• врожденной гиперплазией коры надпочечников – определяют свободную фракцию тестостерона, кортизол, 17-ОН прогестерон;
• формами синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).

Определение уровня ФСГ является проверенным методом, однако и он имеет ряд недостатков: чувствителен только на стадии значительного снижения овариального резерва, зависит от применяемой гормональной терапии, дает ложноположительный результат при опухолях гипофиза, изменяется в соответствии с циклическими и суточными колебаниями [6]. В связи с этим оценка только уровня ФСГ не всегда эффективна, поэтому в современной клинической практике все чаще исследуют антимюллеров гормон (АМГ).

Антимюллеров гормон – это гликопротеид, синтезирующийся в гранулезных клетках преантральных и антральных фолликулов яичника. Выработка АМГ начинается на 36-й неделе развития плода, увеличивается в подростковом возрасте и приблизительно в 25 лет достигает максимума, а затем снижается в течение всей жизни и практически не обнаруживается в период менопаузы [7].

АМГ принимает участие в регуляции фолликулогенеза и через уменьшение экспрессии факторов роста оказывает стимулирующее воздействие на фолликулы. Уровень АМГ является показателем овариального резерва женщины, его возможно определять в любой день менструального цикла, так как он вырабатывается в фолликулах без рецепторов к ФСГ и относительно независим от количества экспрессируемых гонадотропинов [8].

При оценке результатов исследования уровня АМГ необходимо учитывать, что этот показатель повышается при СПКЯ и понижается при приеме комбинированных оральных контрацептивов, перенесенных оперативных вмешательствах на органах малого таза. Также снижение уровня АМГ отмечается при мутации гена рака молочной железы 1 (англ. breast cancer 1, BRCA1) и премутации гена FMR1 [8]. Оценка АМГ ограничивается сравнительно высокой стоимостью проведения анализа.

Прогностическая ценность АМГ доказана в результате исследования X. Jiao с соавт. Подтверждено, что уровень АМГ, ингибина В, ФСГ и количество антральных фолликулов возможно использовать в качестве чувствительных маркеров на ранней клинической стадии снижения овариального резерва. Сывороточный АМГ вместе с числом антральных фолликулов обладает высокой чувствительностью и специфичностью и на данный момент является наиболее надежным показателем [9]. Также возможность изучения уровня АМГ в качестве маркера оккультной формы ПНЯ доказана в ходе исследования исследователей под руководством Л.А. Марченко, в результате которого были выявлены следующие критерии постановки диагноза: показатель АМГ ниже возрастной нормы и обнаружение аномального числа СGG-повторов в гене FMR1 [8].

Уровень АМГ используется не только для диагностики ПНЯ, но и признан достоверным маркером старения яичников, может быть использован в качестве лабораторного критерия прогноза наступления менопаузы. Согласно исследованию И.И. Гузова с соавт. установлены следующие нормы уровня АМГ для женщин в соответствии с возрастом [10]:

• 18–25 лет – 0,47–11,17 нг/мл;
• 26–30 лет – 0,52–11,03 нг/мл;
• 31–35 лет – 0,05–11,61 нг/мл;
• 36–40 лет – 0,03–6,60 нг/мл;
• 41–45 лет – 0,00–3,27 нг/мл;
• 46 лет и более – 0,00–1,15 нг/мл.

Инструментальные методы диагностики преждевременной недостаточности яичников / Instrumental methods for diagnostics of premature ovarian failure

Оценка антральных фолликулов / Assessment of antral follicles

Самым распространенным инструментальным методом выявления ПНЯ является трансвагинальный ультразвуковой подсчет количества антральных фолликулов. Это неинвазивное, легко выполняемое обследование, которое может быть использовано для оценки резерва каждого яичника отдельно.

Многие исследования подтвердили прогностическую ценность изучения антральных фолликулов и сывороточного АМГ. Преимущество ультразвукового исследования (УЗИ) перед лабораторным исследованием заключается в возможности одновременно с подсчетом антральных фолликулов оценить структуру яичников, маточных труб и матки, выявить возможные патологии. Если проведение инструментальной диагностики затруднено, то измерение АМГ может оценить овариальный резерв.

При УЗИ, как правило, оценивают антральные фолликулы диаметром 2–10 мм. Частично фолликулы меньшего размера тоже могут быть обнаружены во время осмотра. Однако их включение в общий подсчет остается спорным, и в большинстве случаев они не учитываются [11]. Также есть мнение, что истинный овариальный резерв возможно определить, оценивая фолликулы диаметром 5–6 мм, но их дифференциация увеличивает время исследования и не подкрепляется доказательной базой [12].

Для выполнения исследования используются 2Dи 3D-режимы. При 2D-УЗИ подсчет антральных фолликулов проводят в режиме реального времени или на сохраненных записях. При 3D-УЗИ наиболее распространен подсчет вручную, но также возможно применение автоматического расчета на основе сонографии (Voluson E6, Healthcare, США) [12].

В результате УЗИ оценивают количество антральных фолликулов. На данный момент международный стандарт не разработан. В среднем нормой считают 3–8 антральных фолликулов в каждом яичнике. Также количество антральных фолликулов менее 4 свидетельствует о повышенном риске наступления менопаузы в течение 7 лет [13].

Определение интраовариального кровотока / Determination of intraovarian blood flow

Овариальный резерв женщины зависит от интраовариального кровотока. Окклюзия сосудов и вызванное этим гипоксическое повреждение яичников является ранним маркером преждевременного снижения овариального резерва. В связи с этим важна своевременная диагностика интраовариального кровотока. Интенсивность васкуляризации оценивается с помощью 3D-эхографической энергетической доплерометрии. Однако существенный недостаток данного метода – высокая стоимость диагностики, в связи с чем исследование не распространено.

Также в клинической практике используют трансвагинальное УЗИ в 2D-режиме в сочетании с цветовым доплеровским картированием. Данное исследование не дает точного результата. Определяемый пульсационный индекс (ПИ) и индекс резистентности (ИР) могут быть в пределах нормы при сниженном овариальном резерве.

Р.Е. Игнатьевой с соавт. предложен способ, при котором на 3–5-й день менструального цикла проводится цветовое доплеровское картирование кровотока артерий стромы яичников, при этом измеряется соотношение ПИ и ИР для каждого яичника отдельно. В норме это значение менее 1,8; если результат больше, диагностируют снижение овариального резерва [14].

Оценка объема яичников / Ovarian volume assessment

Оценка объема яичников с помощью трансвагинальной ультразвуковой диагностики является методом исследования овариального резерва. Это простое исследование, однако его проведение не должно исключать оценку лабораторных критериев диагностики ПНЯ, данных анамнеза и инструментальных методов. При оценке измерения объема яичников необходимо учитывать, что данный показатель увеличивается при СПКЯ и уменьшается при приеме оральных контрацептивов [15].

Важно отметить, что определение интраовариального кровотока и объема яичников не рекомендованы ESHRE в рамках оценки овариального резерва.

Критерии прогнозирования преждевременной недостаточности яичников / Criteria for predicting premature ovarian failure

Если в отношении критериев диагностики ПНЯ существуют четкие рекомендации, то в отношении прогноза рисков ПНЯ и сроков истощения яичников таковые отсутствуют.

Результаты многих исследований доказали наличие семейного характера случаев ПНЯ у близких родственниц. Раннее развитие менопаузы у матери, бабушки, сестры, тети связано с 6-кратным увеличением риска ПНЯ [16, 17].

При изучении анамнеза пациентов с ПНЯ частыми являются случаи образования функциональных кист в подростковом и юношеском возрасте. Снижение овариального резерва зависит от клинического течения ПНЯ: при осложненном варианте отмечается большее уменьшение количества антральных фолликулов, объема яичников [18].

При сборе индивидуального анамнеза значимо изучение заболеваний репродуктивной и нерепродуктивных систем.

Заболевания репродуктивной системы / Diseases of the reproductive system

Распространенной патологией среди женщин репродуктивного возраста являются функциональные кисты яичников. Одним из вариантов лечения является эндоскопическая цистэктомия. В недавнем исследовании проводилась оценка овариального резерва женщин, перенесших лапароскопическую цистэктомию. Выявлено, что наибольшее снижение овариального резерва характерно для пациенток с осложненным течением заболевания или повторными оперативными вмешательствами на органах малого таза [18]. В связи с этим можно предположить, что развитие функциональных кист яичников является фактором развития ПНЯ.

Неоднозначное мнение складывается в отношении изменения овариального резерва при СПКЯ. Согласно исследованию А.К. Ahmad с соавт., у женщин с СПКЯ обнаруживаются более высокие исходные значения
всех маркеров овариального резерва (сывороточный АМГ, число антральных фолликулов яичников, объем яичников) по сравнению с контрольной группой. В то же время у пациенток с СПКЯ выявлен более быстрый темп снижения уровня АМГ и замедленное снижение объема яичников, существенного различия в снижении активных форм кислорода по сравнению с контрольной группой не обнаружено [19]. Полученные данные ставят под сомнение отсутствие корреляции между СПКЯ и развитием ПНЯ.

В работе M.L Pan с соавт. выяснено, что частота встречаемости ПНЯ у лиц с СПКЯ составляет 3,73 % против 0,44 % у женщин без этой патологии. В связи с этим авторы предлагают рассматривать СПКЯ как начальную стадию развития ПНЯ [20]. Противоречивость результатов исследований взаимосвязи СПКЯ и ПНЯ показывает необходимость более детального изучения данной проблемы.

Заболевания нерепродуктивных систем / Diseases of the non-reproductive systems

Многие заболевания аутоиммунного характера можно рассматривать в качестве фактора развития ПНЯ. В исследовании G.R.V. Ferreira с соавт. оценена зависимость наступления ПНЯ у лиц с диагнозом «ювенильный идиопатический артрит» (ЮИА). Обнаружено снижение уровня АМГ, что позволяет говорить о зависимости овариального резерва от развития ЮИА [21]. В исследовании B. Grossmann с соавт. выявлено, что болезнь Хашимото – самая распространенная аутоиммунная патология, ассоциированная с ПНЯ, и наблюдается у 32,7 % обследованных женщин [22].

Существенную распространенность в структуре заболеваний, наблюдаемых при ПНЯ, имеет аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС) 3-го типа. Для данной патологии характерно сочетание ПНЯ, болезни Хашимото и недостаточности коры надпочечников. АПС был выявлен в 33,7 % случаев [23].

На рисунке 1 приведена схема, в которой отражены перспективные направления для улучшения качества медицинской помощи пациентам с ПНЯ.

Заключение / Conclusion

Раннее выявление ПНЯ может привести к созданию новых прогностических стратегий, а также к разработке алгоритмов ведения пациенток с данной патологией и сохранению здоровья женщины, предотвращая развитие серьезных заболеваний сердечно-сосудистой, опорно-двигательной, эндокринной систем. Поэтому необходима идентификация факторов риска и разработка критериев предикции ПНЯ.

Наличие факторов высокого риска развития ПНЯ у пациентки должно являться показанием для детальной оценки овариального резерва с применением имеющихся лабораторных и инструментальных методов, что позволит выработать тактику дальнейшего наблюдения или своевременного вмешательства.

Информированность женщины о наличии у нее риска ПНЯ позволит ей осознанно избегать дополнительных негативных влияний (курения, алкоголя, стресса), принимать обоснованное решение о репродуктивных планах и их сроках, а возможно, прибегнуть к применению методов криоконсервации ооцитов в том случае, если риски ПНЯ чрезвычайно высоки.

На наш взгляд, немаловажной является возможность оценки овариального резерва у женщин, планирующих прервать первую беременность. Информированность о наличии рисков ПНЯ может повлиять на решение женщины о сохранении беременности.

Оценка факторов риска и при необходимости оценка овариального резерва должны стать частью диспансеризации женщины от менархе до достижения возраста физиологической менопаузы.