Ключевая функция плаценты в формировании врожденного порока сердца плода

Введение / Introduction

На сегодняшний день врожденные пороки сердца (ВПС) являются наиболее распространенными врожденным дефектами, выявляемыми у 1 % новорожденных [1]. Из них только в 15 % случаев ВПС связаны с генетическими аномалиями, к остальным причинам относятся эпигенетические факторы или факторы окружающей среды [2]. Таким образом, формирование и развитие плаценты играет важную роль, связывающую мать и плод.

Нормальное развитие плаценты зависит от адекватной имплантации, иммунотолерантности матери, правильного формирования плацентарного ложа, достаточной оксигенации и обмена веществ через плаценту, который обеспечивается гемохориальной плацентацией. Для этого необходима соответствующая трансформация материнских спиральных артерий миометрия трофобластом при его инвазии. В результате формируется оптимальный контакт между маткой и плацентой и хорошо развитая сосудистая сеть, которая напрямую зависит от удачной инвазии трофобласта, процессов васкулогенеза и ангиогенеза.

Органогенез сердца и плаценты плода происходит одномоментно. Дифференциация эмбриональной сердечной трубки происходит на 3-й неделе после овуляции, а сердцебиение возникает к 4-й неделе [3]. К этому моменту фетоплацентарное кровообращение состоит из двух компонентов: один направлен к желточному мешку (желточное кровообращение), а другой к плаценте (кровообращение хориона) [4]. Желточное кровообращение формируется первым, и его функция является наиболее важной при развитии сердца плода. Фетальная часть плаценты называется хорионом, где артерии хориона берут свое начало из пуповины и кровоснабжают капиллярное ложе плаценты (ворсинки хориона). В течение 5-й недели беременности, когда происходит васкуляризация плаценты, участки кровообращения хориона наблюдаются в мезенхиме ворсинок плаценты [5]. Ремоделирование и изменения в сосудистом сопротивлении плаценты происходят в конце I триместра, когда плацента окончательная сформирована.

Плацента несет уникальную функцию, потому что она одновременно является как поставщиком кислорода и питательных веществ для развивающегося плода, так и своеобразным барьером для внешних факторов, которые могут иметь огромное влияние на плод. Пути развития обоих органов включают общие гены, питательные микроэлементы (такие, как фолаты) и сходные факторы роста, такие как фактор роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF) [6]. Недостаток этих общих компонентов может привести к аномалиям развития плаценты и/или сердца плода.

Аномалия плаценты / Placental abnormalities

Нарушения развития на ранней стадии могут иметь длительный эффект на структурную целостность самой плаценты. Изменения плацентарного кровообращения могут привести к аномальной форме плаценты, неправильному прикреплению пуповины (краевое, оболочечное), изменениям в схеме разветвления сосудов хориона и снижению сосудистой емкости капиллярного ложа плаценты [7]. То же самое определяется и при изменениях в сосудах хориона, которые могут предрасполагать к тромботической васкулопатии у плода, увеличивая риск развития ВПС в 6 раз [8]. Эти изменения плацентарной гемодинамики могут повлиять на кровообращение плода в вене и артериях пуповины [8][9].

Изучение плацент после родов показало связь между аномалиями плаценты и ВПС. Широкое исследование, проведенное N.B. Matthiesen с соавт. в Дании, показало, что некоторые ВПС связаны с более низкой массой плаценты, что также может влиять на рост плода [10]. Были внедрены единые критерии и термины для описания макроскопического поражения плаценты и микроскопического анализа ее изменений [11]. Например, хорионангиоз – это сосудистое изменение ворсинок хориона в плаценте, которое характеризуется гиперплазией, увеличением капиллярной плотности ворсинок в определенной области в результате гипоксии тканей. J. Rychik с соавт. продемонстрировали патологические изменения плаценты в 120 случаях, включающих несколько видов ВПС, в большинстве случаев которых наблюдалось снижение соотношения плаценты к массе тела новорожденного [12]. Также определялись тромбоз (41 %), хорионангиоз (18 %), инфаркт (17 %) и незрелые ворсинки (15 %). Изменения веса плаценты, незрелость ворсинок с пониженной васкуляризацией и повышенное отложение фиброза также наблюдались в плацентах беременностей с синдромом гипоплазии левых отделов сердца [13].

По гипотезе D.J. Barker, здоровье и предрасположенность к заболеваниям в будущем предопределяются именно внутриутробным периодом [14]. Были даже предложены новые теории, основанные на плацентарном происхождении ряда хронических заболеваний: так, например, низкая масса плаценты, задержка роста плода и низкая масса тела при рождении были связаны с гипертонией и сердечно-сосудистыми заболеваниями во взрослом возрасте [15]. Неизвестно, оказывает ли воздействие плацента на растущее сердце плода с индукцией генетических аномалий, структурных изменений плаценты или нарушениями кровотока в пуповине. По данным некоторых исследований выявлено, что воздействие на плаценту окислительного стресса вызывает ферментативное подавление уровня сероводорода. Сероводород поддерживает клетки гладких мышц сосудов, и было высказано предположение, что снижение передачи сигналов сероводорода ведет к ремоделированию сосудистого сопротивления плаценты. Также показано, что лечение сероводородом предотвращает эти изменения, предполагая способность модулировать реакцию плаценты на стресс [16–18].

Изучение патогенетических механизмов развития аномалий плаценты и их связи с формированием обструктивных ВПС – крайне актуальная задача, найдя решение которой отчасти появится понимание патогенеза ВПС. На данном этапе известно, что некоторые факторы пренатального риска могут предрасполагать плод к развитию ВПС, однако точная причина ВПС до сих пор неизвестна. Несмотря на то что послеродовой анализ плацент позволил выявить аномалии плаценты при ВПС, пренатальная оценка структуры плаценты и кровотока в утробе матери необходима для углубления понимания функции плаценты. В отличие от других органов, таких как почки или сердце, в настоящее время не существует лабораторных тестов или методов визуализации, которые в первую очередь количественно определяли бы функцию плаценты. Ультразвуковая визуализация позволяет нам исследовать вторичные показатели функции плаценты, такие как паттерны кровотока в пуповине плода по доплерометрии. Однако у плодов с ВПС сами пороки развития сердца могут изменять характер кровотока, что ограничивает значимость исследования при доплерометрии как показателя «здоровья» плаценты [19]. Доказанная связь плацентарных аномалий с обструктивными ВПС позволит изменить тактику в отношении пороков сердца, трактуя необходимость дальнейшего поиска модифицируемых факторов, играющих роль в развитии ВПС, и диагностических методов выявления нарушений плаценты во время беременности, коррекция которых поможет улучшить отдаленные результаты в данной группе пациентов.

Ангиогенез и преэклампсия / Angiogenesis and preeclampsia

Плацента и сердце плода являются сосудистыми органами, что предполагает особую важность ангиогенеза для их параллельного развития. В своем исследовании M.W. Russell с соавт. показали влияние проангиогенных генов на нарушение роста плода с ВПС [20]. В других работах выявлено, что маркеры хронической гипоксии, ангиогенный фактор VEGF и антиоксидантная активность были значительно повышены в тканях миокарда плодов с ВПС по сравнению с группой контроля [21][22]. Кроме того, уровень плацентарного фактора роста (англ. placental growth factor, PlGF) в материнской плазме снижался при беременностях плодами с ВПС. Авторы предположили, что гипоксия плаценты из-за аномального ангиогенеза могла привести к нарушению развитию сердца. Механизм, с помощью которого данный ангиогенный дисбаланс приводит к функциональной недостаточности плаценты и специфической связи с ВПС, требует дальнейшего изучения.

Другой причинной связью между плацентой и ВПС может служить преэклампсия (ПЭ), которая определяется как начало гипертензии и протеинурии (или дисфункция органов-мишеней) после 20 нед беременности. Патогенез ПЭ сложен, многофакторен и требует дальнейших исследований. Наиболее вероятными являются дисфункция эндотелия матери и аномальное развитие плаценты с ее функциональной недостаточностью, которая высвобождает медиаторы в материнское кровообращение (предположительно, это растворимые ангиогенные факторы), что приводит к характерным изменениям. Популяционное исследование, в котором анализировались данные Медицинского регистра родов Норвегии, показало, что ПЭ с ранним началом (до 34-й недели) в значительной степени связана с риском серьезных ВПС, в частности, с риском атриовентрикулярных дефектов (в 15 раз выше) [23]. Это исследование показывает представление о кардиоплацентарной оси взаимодействия; однако роль ангиогенного дисбаланса между плодом, плацентой и матерью до сих пор не определена.

Дисбаланс циркулирующих ангиогенных факторов – характерная черта ПЭ; PlGF и растворимая Fms-подобная тирозинкиназа-1 (англ. soluble Fms-like tyrosine kinase-1, sFlt-1) были внедрены в качестве биомаркеров функции плаценты и ПЭ. Текущие данные предполагают, что PlGF и sFlt-1 вырабатываются плацентой. При беременности, осложненной ПЭ, изменяется как их циркулирующий уровень, так и экспрессия в плаценте. Однако in vivo не выявлено выделение их плацентой при беременности человека. Более того, есть доказательства того, что экстраплацентарные ткани могут вносить вклад в циркулирующие уровни PlGF и sFlt-1 при нормальной и преэкламптической беременности [24].

Особенности клеточного взаимодействия в системе мать–плод / Features of cellular interactions in the mother–fetus system

Имплантация и плацентация во время беременности являются основой для нормального развития плода и здоровой беременности. Во время этих процессов происходит взаимодействие фетальных и материнских клеток, среди которых клетки трофобласта и различные типы децидуальных клеток, таких как макрофаги, дендритные клетки, мезенхимальные клетки и др. Обнаружено, что клетки трофобласта и натуральные киллеры – NK-клетки (англ. natural killer cells, NK cells) играют основную роль во взаимодействии в системе мать–плод и ответственны за успешную имплантацию и сохранение здоровой беременности [25].

Децидуальные NK-клетки расположены вдоль спиральных артерий матки, и помимо основной задачи в виде иммунной защиты, они ответственны за производство ряда факторов, необходимых для нормального развития плацентарного ложа [26]. В исследовании С. Tayade с соавт. показана роль PlGF у мышей, нулевых по его экспрессии. Так, PlGF, обычно экспрессируемый маточными NK-клетками и клетками трофобласта, участвует в пролиферации маточных NK-клеток и возможно в их дифференцировке [27]. Аналогично этому у людей децидуальные NK-клетки продуцируют хемокины, факторы роста, цитокины и ангиогенные факторы, важные для нормального развития и сохранения взаимодействия в системе мать–плод [28].

Клетки трофобласта и децидуальные NK-клетки взаимодействуют между собой разными путями. Известно, что трофобласт, будучи запрограммирован на инвазию, дополнительно получает сигнал от децидуальных NK-клеток через экспрессию хемокиновых рецепторов (CXCR1, CXCR3) на трофобласте [26]. Клетки трофобласта совершают эндоваскулярную инвазию, приобретают фенотип эндотелиальных клеток и находятся в прямом контакте с материнским кровотоком; при этом трофобласт экспрессирует хемокины (CXCL12), которые привлекают NK-клетки и способствуют их специфической миграции в децидуальную оболочку [29].

NK-клетки являются специализированными иммунными клетками врожденной иммунной системы, однако обладают свойством приобретенного иммунитета – памятью иммунных клеток. Учитывая этот факт, в исследовании М. Gamliel с соавт. сравнивали децидуальные NK-клетки при первой и повторных беременностях и заметили, что децидуальные NK-клетки последних отличаются уникальным транскриптом, эпигенетической подписью, а также в значительно большем количестве продуцируют ангиогенные факторы (интерферон-γ и VEGF-α) и цитокины, которые усиливают ремоделирование плацентарного ложа [30]. Такие клетки были названы децидуальными NK-клетками, обученными во время беременности (англ. Pregnancy Trained decidual NK cells, PTdNKs). В дополнение к перекрестному взаимодействию матери и плода, данные клетки характеризуются высокой экспрессией рецепторов натуральных киллеров (NKG2C) и лейкоцитарных иммуноглобулиноподобных рецепторов (англ. leukocyte immunoglobulin-like receptors, LILRB1), которые связывают лиганды HLA-G и HLA-E, экспрессированные на трофобласте [31]. Предполагается, что PTdNK-клетки, сохраняясь в эндометрии, «помнят» первую беременность и при последующих беременностях действуют с большей эффективностью для ремоделирования плацентарного ложа, улучшая плацентацию, что снижает риск развития ПЭ.

Заключение / Conclusion

Плацента играет критически важную роль в развитии сердца плода, а гемодинамика мать–плацента–плод может быть ключом к улучшению нашего понимания ВПС. Наши текущие знания о патологиях плаценты в основном основаны на патологических образцах и вторичных показателях здоровья плаценты. Чтобы обнаружить плацентарную недостаточность на ранних сроках беременности, необходимо улучшить нашу способность оценивать функцию плаценты в утробе матери. Необходимы дальнейшие исследования для определения взаимосвязи между структурой плаценты, паттернами пренатального кровотока и неблагоприятными эффектами плацентарных аномалий на плоды с различными типами ВПС. Это позволит нам распознать пренатальную адаптацию в задержке роста и послеродовое ремоделирование сердечно-сосудистой системы. Дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на выявлении факторов, поддающихся изменению, и разработке новых пренатальных путей терапии для улучшения долгосрочных результатов в популяции пациентов с ВПС из группы высокого риска.