Когнитивные расстройства и деменция у женщин в постменопаузе

Введение / Introduction

Когнитивная дисфункция является одним из поздневременных проявлений климактерического синдрома и часто приводит к нарушению качества жизни женщин в постменопаузе. Кроме того, ввиду этих нарушений могут ухудшаться их внутрисемейные отношения, а также снижаться адаптация в обществе.

В исследовании Женского здоровья во всем мире (англ. Study of Women’s Health Across the Nation) ежегодно оценивалась когнитивная функция 2124 участниц. Средний возраст начала исследования был 54 года (большинство женщин было в постменопаузе), а сам контроль проводился в среднем в течение 6,5 лет для каждой женщины. В результате были сделаны следующие выводы: при проведении теста символьных цифр (англ. Symbol Digit Modalities Test) среднее снижение когнитивной скорости составило 0,28 в год или 4,9 % за 10 лет, а среднее снижение вербальной эпизодической памяти – 0,02 в год или 2,0 % за 10 лет [1].

Как следствие когнитивных нарушений, могут развиться дегенеративные процессы в головном мозге и деменция. Деменция – это деградация памяти, мышления, поведения и способности выполнять привычные ежедневные действия ввиду различных болезней и травм. Деменция оказывает физическое, психологическое влияние на женщин, снижает социальную и семейную адаптацию, а также имеет важный экономический аспект. Кроме того, деменция является самой распространенной причиной инвалидности и зависимости от близких среди пожилого населения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2020 г. около 50 млн человек по всему миру страдают от деменции, при этом ежегодно выявляют 10 млн новых случаев данного заболевания. Ввиду отсутствия полноценного и эффективного лечения число больных будет только увеличиваться и к 2030 г. по прогнозам ВОЗ составит 82 млн, а к 2050 г. и вовсе 152 млн человек [2].

По мнению T.J. Lewis и C.L. Trempe (2017), существуют 3 основных разновидности деменции: болезнь Альцгеймера (БА), сосудистая деменция и деменция с тельцами Леви [3]. БА считается наиболее распространенной формой прогрессирующего слабоумия, и на ее долю приходится 60–70 % всех случаев деменции [2].

Болезнь Альцгеймера: этиология, патогенез, классификация / Alzheimer's disease: etiology, pathogenesis, classification

Согласно данным Ассоциации болезни Альцгеймера (англ. Alzheimer’s Association) при БА происходит потеря нервных клеток в головном мозге, которая в конечном итоге приводит к его атрофии [4]. Это означает, что почти все когнитивные области, такие как память, язык, гибкость мышления, самоконтроль и зрительно-пространственные функции ухудшаются [5]. Самым ранним признаком патологии при БА является накопление амилоидного β-пептида (Aβ). Именно этот белок образует бляшки между нейронами и выводит их из строя. На сегодняшний день нет точного понимания причины скопления этих белков, однако известно, что окислительное повреждение, к которому приводит медь и железо, могут фатально влиять на нейроны. Этот вид повреждений может разрушать различные молекулы вместе с нейронами, что в свою очередь характеризует патологию БА [6]. Еще одна аномалия, которая была обнаружена в пораженном мозге, но до сих пор не имеет объяснения, это наличие нейрофибриллярных сплетений. Они состоят из тау-белка (англ. microtubule-associated protein tau, MAPT), который участвует в процесс повреждения нейронов и аномальные формы которого образуют клубки внутри нейронов.

Национальный институт США по проблемам старения (англ. National Institute on Aging, NIA) различает 2 типа БА в зависимости от возраста начала заболевания: если признаки болезни появляются от 30 до 60 лет, то это БА с ранним началом, а если после 60 лет, что случается значительно чаще, то это БА с поздним началом [7].

Гендерные особенности деменции / Gender characteristics of dementia

Частота деменции среди женщин значительно выше, нежели среди мужчин, и примерно 2/3 случаев заболевания приходится на женский пол [2, 8]. При этом все больше данных о худшем когнитивном исходе БА для женщин, нежели для мужчин [9]. Это объясняется совокупностью факторов: разный когнитивный резерв, психологическая устойчивость, генетика, функциональные и структурные изменения мозга [9].

Некоторые специфические аллели определенных генов могут увеличивать риск развития заболевания. Так, ген аполипопротеина E (AроE), который расположен в 19-й хромосоме, в частности AроE4, был идентифицирован как фактор повышенного риска развития БА [10]. Тем не менее это не означает, что человек, унаследовавший этот аллель, заболеет БА, и наоборот, если у человека нет этого специфического аллеля, он не защищен от этой болезни. Однако существует больший риск, если унаследованы 2 копии этого аллеля, а в целом, его присутствие увеличивает риск вдвое. Помимо AроE4 имеются и другие аллели, например, AроE2 и AроE3, которые также играют различную роль в развитии БА. Например, AроE2 может обеспечивать некоторую защиту от БА или же задерживать развитие болезни. AроE3 считается наиболее распространенным типом, нейтральным в этом случае [6]. Что же касается гендерных различий в генетическом факторе риска развития БА, в результате проведения обширного метаанализа, включавшего 58000 участников в 27 исследованиях, авторы пришли к заключению, что у мужчин и женщин носительство одного аллеля AроE4 не имеет различий для риска развития БА на протяжении длительного времени в возрасте 55–85 лет, однако в возрастном промежутке 65–75 лет данный риск среди женщин выше. Носительство двух аллелей повышает риск по сравнению с одним аллелем вне зависимости от половой принадлежности. Напротив, генотип AроE2/AроE3 больше снижает риск заболевания БА среди женщин, нежели среди мужчин [11].

Деменция и менопауза / Dementia and menopause

Анализируя симптоматику БА, Y. Тао с соавт. выявили, что у женщин чаще, чем у мужчин встречаются не только когнитивные нарушения, но и нервно-психические, такие как бред, тревожность, раздражительность и эмоциональная лабильность, тогда как для мужского пола более характерна апатия [12]. Несмотря на то что большинство авторов считает, что гендерные различия в рисках развития БА и выраженности симптомов и осложнений связана с резким падением эстрогенов в менопаузе, необходимо отметить, что средний возраст наступления менопаузы по миру составляет 48,8 лет (по России 49–51 год) [13], а риск БА среди женщин максимален в возрасте 65–75 лет [11]. R.A. Sperling с соавт. объясняют это тем, что наступление менопаузы и эстрогеновый дефицит совпадают с продромальным периодом БА, который начинается за 15–20 лет до выявления клинических проявлений заболевания [14].

Эстрогеновые рецепторы в большом количестве имеются в участках головного мозга, ответственных за память и когнитивную функцию [15], поэтому снижение эстрогена в менопаузе может привести к нарушению в этих сферах [16]. Эстрадиол играет важную роль в гемостазе ионов кальция и оказывает нейропротективный эффект ввиду инициации передачи сигналов. Кроме того, эстрадиол подавляет окислительный стресс, а снижение этого гормона может привести к нарушению синтеза аденозинтрифосфата и увеличению активных форм кислорода. В результате всех этих изменений могут повреждаться клетки и возникать нейродегенеративные процессы [17][18]. Можно предположить, что при различных видах деменции, в том числе и при БА, эстрадиол снижает амилоидную нагрузку путем повышения антиоксидантов (глутаредоксина, пероксиредоксина-5 и супероксиддисмутазы марганца) [19][20].

В систематическом обзоре M.K. Georgakis с соавт. было показано, что хирургическая менопауза в любом возрасте приводит к снижению вербальной и семантической памяти, скорости обработки данных; при этом ранняя хирургическая менопауза, вызванная двусторонней овариоэктомией в возрасте до 45 лет, обуславливает более высокие риски деменции и снижения когнитивной функции [21].

Менопаузальная гормональная терапия как профилактика деменции / Menopausal hormone therapy for dementia prevention

Продолжается активное обсуждение возможностей менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у женщин постменопаузального возраста для профилактики слабоумия. В рекомендациях международного общества по менопаузе от 2016 г. имеются следующие основные положения относительно деменции и БА: во-первых, МГТ, начатая в среднем возрасте, способствует уменьшению риска БА и деменции; во-вторых, терапия, начатая после появления симптомов БА, не имеет положительного влияния на когнитивную функцию и не замедляет прогрессирование данного заболевания; в-третьих, прием МГТ, начатый после среднего возраста, наоборот, повышает риск деменции [22].

Часть авторов в своих работах отмечают положительное влияние МГТ на когнитивные нарушения и профилактику их осложнений в постменопаузе. Так, национальное исследование в Финляндии, включавшее 489105 женщин, систематически принимавших МГТ, показало, что применение гормональной терапии снижает риск смертности от сосудистой деменции на 37–39 % (вне зависимости от продолжительности приема менее или более 5 лет), а от БА – на 15 % (при приеме более 5 лет). При этом результаты не имели зависимости от типа гормональной терапии (монотерапия эстрадиолом или комбинация эстрадиола с прогестином) [23]. B. Imitaz с соавт. в когортном исследовании, наблюдая на протяжении 20 лет за состоянием здоровья 8195 женщин в постменопаузе, у 227 из которых была выявлена БА, пришли к выводу, что доказательных данных о профилактической способности МГТ относительно деменции и БА не выявлено. Однако ими было зафиксировано снижение риска БА по самообращениям у женщин, которые применяли МГТ более 10 лет [24]. В результате другого исследования при участии 80 женщин авторы пришли к заключению, что системное применение 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона эффективно для восстановления когнитивной функции и качества жизни в ранней постменопаузе в сравнении с 0,06 % трансдермального геля 17β-эстрадиола, 200 мг микронизированного прогестерона или монотерапией эстрогенами [25].

Диаметрально противоположными являются результаты национального исследования, проведенного в Финляндии с участием 84739 женщин, в ходе которого были сделаны выводы о повышении риска БА на 9–17 % среди принимающих МГТ. При этом значимой разницы между приемом препаратов с эстрадиолом или эстрогеном в сочетании с прогестероном выявлено не было, а применение вагинальных эстрогенов не повышало риски БА [26].

Результатом других исследований стало заключение о нейтральности МГТ относительно этого вопроса. Например, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что вне зависимости от времени начала гормональной терапии (до 6 лет после момента наступления менопаузы или через 10 лет после него) положительный или отрицательный эффекты на глобальные когнитивные функции, вербальную память и управляющие функции отсутствуют [27]. В еще одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в США, в котором оценивалось влияние четырехлетнего применения гормональной терапии (конъюгированных эстрогенов в дозе 0,45 мг в сочетании с 200 мг в день микронизированного прогестерона и 50 мкг трансдермального эстрадиола совместно с 200 мг в день микронизированного прогестерона в течение первых 12 дней каждого месяца) на когнитивную функцию и настроение женщин в ранней постменопаузе, исследователи пришли к выводу об отсутствии влияния МГТ на когнитивную функцию, но установили наличие положительных изменений в настроении в группе женщин, принимающих конъюгированные эстрогены [28]. Применение конъюгированных лошадиных эстрогенов у женщин в постменопаузе в возрасте 50–55 лет также не повышает и не понижает риски когнитивных расстройств [29].

Другие методы профилактики деменции / Other methods of dementia prophylaxis

Стоит отметить, что согласно российским рекомендациям когнитивные расстройства не являются показанием к началу гормональной терапии [30]. Однако имеются немедикаментозные способы профилактики деменции, в частности и БА, к которым относится соблюдение правильного образа жизни: здоровый сон, регулярная физическая и умственная активность, средиземноморская или кетогенная диеты [31, 32].

Решение проблем со сном может снизить риск развития когнитивных расстройств. Систематический анализ исследований, проведенный L. Shi с соавт., показал имеющуюся взаимосвязь между разными видами нарушения сна и развитием деменции. При этом бессонница увеличивала риск БА и не влияла на сосудистую и другие виды деменции. А вот патологическое дыхание, нарушающее сон, имело прямое воздействие на все виды деменции, в том числе на БА и сосудистую деменцию [33].

Регулярная физическая активность может снижать риск деменции, однако результаты исследований на эту тему сильно разнятся. Системный обзор R. Stephen с соавт. позволил сделать вывод, что в большинстве имеющихся исследований (n = 18) физическая активность имела обратную связь с риском БА. Физическая активность в свободное время, не связанная с профессиональной деятельностью, имела особенно выраженный положительный эффект; однако конкретные данные о типах, частоте, интенсивности и продолжительности упражнений отсутствуют [34]. Метаанализ 44 исследований показал, что регулярные энергозатратные упражнения, физическая активность в свободное время и работа в саду, но не ходьба, имеют позитивное влияние на снижение риска деменции. Для благоприятного эффекта авторы рекомендуют избегать гиподинамии и иметь регулярную физическую активность продолжительностью более 1 ч 2 раза в неделю [35]. В исследовании J.K. Morris с соавт. показано, что аэробные упражнения продолжительностью 150 мин в неделю на протяжении 6 мес положительно воздействуют на когнитивную функцию, улучшают память и уменьшают атрофию гиппокампа у пациентов в ранней стадии БА, что позволяет сделать вывод о том, что увеличение кардиореспираторной активности может иметь важное значение для улучшения работы мозга [36]. Напротив, исследование S.E. Lamb с соавт. не показало эффекта от аэробных и силовых упражнений средней и высокой интенсивности на когнитивную функцию у людей с легкой или умеренной деменцией [37]. А результатом еще одного системного обзора стало заключение о недостаточности данных о позитивном влиянии краткосрочных (6–12 мес) однокомпонентных мер физической активности на предотвращение и снижение когнитивных нарушений или деменцию у пожилых людей [38].

Интересно, что некоторые профилактические мероприятия имеют различный эффект в зависимости от половой принадлежности; например, аэробные тренировки значительно повышают содержание нейротрофического фактора мозга (англ. brain-derived neurotrophic factor, BDNF) в сыворотке крови и улучшают результаты теста прокладывания пути (англ. Trail Making Test, TMT) только у женщин [39].

Имеются данные о положительном влиянии определенных диет на когнитивные функции. Так, обширные систематические обзоры и метаанализы показывают, что средиземноморская диета имеет большие перспективы для профилактики деменции, однако требуются дальнейшие масштабные исследования этого вопроса [40–42]. Средиземноморская диета, обогащенная кокосовым маслом, улучшает когнитивные функции (эпизодическую, временную ориентацию и семантическую память) у пациентов с БА. Положительный эффект более выражен при БА легкой или умеренной степени, а также среди женщин, нежели среди мужчин [43]. Австралийское исследование, проведенное в 2020 г., предоставляет доказательства того, что средиземноморская диета с добавлением молочных продуктов может улучшить когнитивные функции и психологическое благополучие у стареющего населения, подверженного риску деменции [44].

Вызывает интерес кетогенная диета, представляющая собой потребление большого количества жиров, а также снижение углеводов и триглицеридов со средней длиной цепи и приводящая к выработке кетоновых тел, питающих мозг в отсутствие глюкозы [45]. У пациентов, придерживающихся такой диеты, улучшаются повседневные функции и качество жизни – два основных фактора, которые имеют большое значение для людей, живущих с деменцией [46]. Постоянное употребление кетогенной пищи положительно влияет на вербальную память и скорость обработки информации у пациентов с БА [47]. Кроме того, ежедневный прием каприлидена (кетогена, который при метаболизме производит кетоны бета-гидроксибутират и ацетоацетат, проникающие через гематоэнцефалический барьер) в течение 45 дней связан с усилением кровотока в определенных областях мозга у пациентов с отсутствием аллелей AроE4 [48].

Заключение / Conclusion

Таким образом, на сегодняшний день результаты исследований относительно возможностей МГТ для профилактики когнитивных расстройств и их осложнений в постменопаузе противоречивы, и требуются дальнейшие исследования в этой области. Однако соблюдение правил здорового образа жизни и применение вышеуказанных немедикаментозных мер могут минимизировать риски деменции и обеспечить здоровую жизнь в пожилом возрасте с нормальной умственной деятельностью и когнитивной функцией.