Нормализация баланса эстрогенов и андрогенов у мужчин с гиперэстрогенией при использовании препарата класса ингибиторов ароматазы – летрозол

Введение / Introduction

За последние 100 лет человечество стало набирать массу тела в масштабах эпидемии. В настоящее время в мире насчитывается около 2,1 млрд людей с избыточной массой тела и 671 млн человек имеют ожирение – индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м² [1]. Также прогрессируют метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, андрогенный дефицит, мужское бесплодие и многие другие патологии, являющиеся коморбидными в отношении ожирения, включая онкологические заболевания. В том числе отмечается смещение возрастных границ, и все чаще отмечается распространенность в среде молодых людей тех заболеваний, которые ранее были свойственны людям более зрелого возраста. Изменился ряд важнейших аспектов в жизнедеятельности современного человека, и эти изменения крайне негативно сказались на здоровье человечества в целом и здоровье мужчин в частности. Мужчины гиподинамичны, живут в состоянии хронического стресса, их рацион перенасыщен углеводами и жирами, в нем недостаточно белка и растительной клетчатки, что способствует изменению баланса жировой и мышечной ткани в пользу роста жировой. Все эти факторы способствуют не только набору жировой ткани, но развитию в ней хронического субклинического воспаления [2–5], инсулинорезистентности с последующим нарушением баланса гормонов, с относительным или абсолютным снижением синтеза тестостерона, нарушением баланса прогестерона, дигидротестостерона, с повышением активности фермента ароматазы в избыточно развитой жировой ткани и развитием абсолютной или относительной гиперэстрогении, которая способствует прогрессии воспаления, формируя порочный круг [3, 6]. О роли гиперэстрогении в мужском организме пока нет единого мнения, но все больше появляется информации, свидетельствующей о негативном воздействии избыточных уровней эстрадиола, вплоть до предложения рассматривать гиперэстрогению у мужчин как онкологический маркер и показатель повышенного риска сердечно-сосудистых катастроф [7–9]. Важно понимать, что эстрогены в физиологических количествах также необходимы и полезны, как и любые другие гормоны. Патологические эффекты эстрогены вызывают в недостаточном или избыточном количестве. Например, до сих пор существует устойчивое мнение, что представители негроидной расы – мужчины имеют более высокий уровень тестостерона, и именно с этим связывали более высокий уровень рака предстательной железы среди афроамериканцев. Но ряд исследований продемонстрировал, что уровень тестостерона примерно одинаковый у мужчин белой и негроидной рас, а уровень эстрадиола у афроамериканцев существенно выше, чем у представителей белой расы, что кардинально меняет представление о патогенезе этого заболевания [10, 11].

При определении проблемы встает вопрос о возможных способах ее коррекции. Конечно же, приоритетным направлением является профилактика развития гиперэстрогении, а это прежде всего борьба с ожирением и соответственно с воспалением жировой ткани, что невозможно без изменения образа жизни и питания, нормализации суточных ритмов, повышении физической активности и ликвидации вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем. Но это не всегда возможно, особенно в короткие сроки, и тогда на первый план выходят препараты, которые способствуют уменьшению конвертации тестостерона в эстрогены.

Наибольшие количество данных по использованию ингибиторов ароматазы у мужчин накоплено в области андрологии [12]. Возможно, это связано с увеличением роста мужского фактора в общей структуре бесплодия [13]. К сожалению, пока рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований мало [4, 14, 15].

Класс ингибиторов ароматазы – наименее изученный спектр лекарств для мужчин, которые зарегистрированы и официально используются, например, в США, у подростков с гинекомастией. В нашей стране, как и в большинстве стран мира, эти препараты используются только у женщин с раком молочной железы, поскольку это заболевание является самой частой причиной смерти среди женщин по всему миру [16]. С учетом большого опыта и массива информации в отношении ингибиторов ароматазы, используемых у женщин при раке молочной железы, обоснованно сложилось мнение о безопасности этого класса препаратов при разумном их использовании и адаптации у мужчин.

Кроме того, достаточно большое количество работ, посвященных высокой эффективности и безопасности использования ингибиторов ароматазы, было проведено в андрологии [17–21].

О механизме действия ингибиторов ароматазы / Regarding a mechanism of action for aromatase inhibitors

Действие обратимых ингибиторов ароматазы (анастрозол, летрозол) основано на подавлении действия фермента ароматазы, что препятствует избыточной конвертации тестостерона в эстрадиол, сохраняя или увеличивая уровень тестостерона и подавляя рост избыточного количества эстрогенов. Если рекомендовать использование ингибиторов ароматазы в том же режиме, что и женщинам с раком молочной железы, т. е. каждый день, то можно достигнуть уровня гипоэстрогении. Если же учитывать фармакокинетику и фармакодинамику и то, что период полувыведения составляет 48 ч, назначать препараты можно не каждый день, а 1 раз в 3–4 дня для предотвращения полного подавления синтеза эстрогенов. Из инструкции к препарату видно, что ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1 мг (т. е. в 25 раз меньше обычно применяемой дозы 2,5 мг) приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного содержания [22]. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения. Это очень важный аспект терапии ингибиторами ароматазы, на который необходимо обращать внимание специалистов, чтобы не получить обратного эффекта – избыточного подавления синтеза эстрогенов, крайне необходимых для нормальной работы в том числе и мужского организма [9, 23].

Таким образом, приведенные в литературе данные свидетельствуют о высокой актуальности [24], безопасности и эффективности использования ингибиторов ароматазы в коррекции нарушений гормонального баланса и прежде всего гиперэстрогенемии на фоне абсолютного или относительного андрогенного дефицита и нарушений сперматогенеза. Несмотря на то что данные показания в нашей стране не зарегистрированы, мы разделяем и поддерживаем интерес многих авторов к применению таких групп препаратов.

Цель: изучение и оценка эффективности и безопасности применения обратимого ингибитора ароматазы летрозола у взрослых мужчин с избыточно развитой жировой тканью и/или ожирением с гиперэстрогенией и дефицитом тестостерона.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Проведено рандомизированное открытое интервенционное сравнительное одноцентровое клиническое исследование на базе медицинского научно-образовательного центра ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова. Данные собирали в период с июня 2020 г. по июнь 2021 г. В исследование вошли 49 мужчин с избыточной массой тела и/или ожирением.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: мужской пол; возраст от 18 до 65 лет; избыточная масса тела и/или ожирение (ИМТ ≥ 25 кг/м²); наличие гиперэстрогении (нормальные значения эстрадиола у мужчин – 12,9–41,2 пг/мл); наличие инсулинорезистентности – индекс инсулинорезистентности НОМА-IR (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) > 2,7; дефицит тестостерона – уровень тестостерона менее 12,1 нмоль/л (нормальные значения тестостерона у мужчин – 12,1–33,0 нмоль/л); отсутствие тестостеронзаместительной или стимулирующей терапии; отсутствие приема метформина до начала исследования как минимум в течение 1 мес; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: мужчины моложе 18 и старше 65 лет; стандартные противопоказания к препарату летрозол; прием летрозола за 12 мес до включения в исследование; онкологические заболевания; известные хронические воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, системные заболевания, неалкогольный жировой гепатоз и т. п.); нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 45 мл/мин/1,73 м²) и печени (повышение уровня трансаминаз и билирубина); хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса; известный диагноз психических заболеваний, алкоголизм и наркомания; кортикостероидная терапия (в течение 6 мес до включения); участие в любом другом клиническом исследовании в течение данного исследования, включая участие в исследовании в течение 30 дней до предоставления информированного согласия; неспособность пациента понять суть исследования и дать согласие на участие в нем; наличие гипер- или гипотиреоза; гиперпролактинемия; первичный или вторичный гипогонадизм (синдромы Клайнфельтера или Каллмана); применение медикаментов, способствующих повышению активности ароматазы – эстрогенов, андрогенов, хорионического гонадотропина человека, других анаболических стероидов, антагонистов тестостерона (кетоконазол, спиронолактон, циметидин, ципротерон), средств, воздействующих на центральную нервную систему (трициклические антидепрессанты, диазепам), препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальциевых каналов, сердечные гликозиды), туберкулостатиков, цитостатиков.

Группы обследованных пациентов / Groups of patients examined

В соответствии с критериями включения и исключения для обследования был отобран 71 пациент, однако в процессе исследования 22 пациента выбыло: 18 пациентов заболели новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) до начала терапии; 4 пациента были исключены из исследования, так как не могли посещать клинику и своевременно проходить контрольное обследование по разным техническим причинам, не имея никаких побочных эффектов от терапии.

Итого в исследование вошло 49 человек, которые были рандомизированы в 2 группы: группа 1 (основная группа) и группа 2 (группа контроля). Рандомизация пациентов была проведена с помощью конвертов с учетом того, что основная и контрольная группы сопоставимы по основным демографическим и клиническим параметрам: возраст обследованных в группе 1 составил 44,77 ± 2,63 года, в группе 2 – 43,52 ± 1,85 года, рост – 178,15 ± 1,41 см и 176,1 ± 4,3 см, соответственно.

Пациентам группы 1 (n = 26) в дополнение к стандартной терапии метформином (1000 мг 2 раза в день) был назначен препарат летрозол (в дозе 2,5 мг 2 раза в неделю), а также рекомендации по ведению правильного образа жизни; пациенты группы 2 (n = 23) получали только стандартную терапию метформином. Набор в исследование проходил в течение 12 мес, наблюдение за пациентами осуществляли в течение 8 нед с момента включения в исследование по схеме, включавшей 4 основных визита (табл. 1).

На этапе скрининга (Визит 0) проведен отбор пациентов в исследование на основе критериев включения и исключения, выполнена оценка антропометрических параметров, определение лабораторных показателей и роста. После оформления письменного информированного согласия на участие в исследовании проводилась рандомизация пациентов и назначение терапии (Визит 1). Заполнение опросников – опросника симптомов старения мужчин AMS (англ. Aging Males Symptoms) для выявления симптомов дефицита тестостерона и IIEF (англ. International Index of Erectile Function; международный индекс эректильной функции, МИЭФ-5) для выявления эректильной дисфункции проводилось дважды (Визиты 1 и 3). Контрольный визит (Визит 2) был предусмотрен через 4 нед после начала лечения: измеряли ИМТ, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), основные лабораторные показатели. Заключительный визит (Визит 3) проводился после 8-й недели от начала лечения, после него пациенты завершали участие в исследовании. Оценка безопасности применения летрозола проводилась на основании опроса и осмотра пациентов на предмет возникновения побочных эффектов и нежелательных явлений в процессе исследования и приема препаратов.

Методы исследования / Study methods

У всех обследованных оценивали физическое развитие на основании антропометрических показателей – рост, масса тела, ИМТ в соответствии с методами, описанными ранее [25]. Измерения ОТ и ОБ проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ [26].

В сыворотке крови на аппарате Beckman Coulter UniCell DxI 800 (Beckman Coulter Inc., США) автоматизированным хемилюминесцентным методом определяли содержание эстрадиола (реагент Access Sensitive Estradiol), ГСПГ (реагент Access SHBG), тестостерона (реагент Access Testosteron), тиреотропного гормона (реагент Access TSH 3rd IS assay), лютеинизирующего гормона (реагент Access hLH), фолликулостимулирующего гормона (Access hFSH), пролактина (реагент Access Prolactin), иммунореактивного инсулина (посредством твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа, реагент Access Ultrasensitive Insulin).

В сыворотке крови на аппарате Cobas c 311 (Roche Diagnostic GmbH, Швейцария) в автоматическом режиме с реактивами производства Roche Diagnostics GmbH (Швейцария) измеряли содержание глюкозы стандартным ферментным гексокиназным методом (реагент GLUC3 Roche Diagnostics), мочевой кислоты – ферментативным колориметрическим методом (реагент UA2 Roche Diagnostics), креатинина – кинетическим колориметрическим анализом по методу Яффе (реагент Creatinine Jaffe Gen.2), мочевины – кинетическим тестом с применением уреазы и глутаматдегидрогеназы (реагент Urea/BUN), уровень аланинаминотрансферазы (реагент ALTL) и аспартатаминотрансферазы (реагент ASTL) – кинетическим (оптимизированным) методом, общего билирубина – колориметрическим диазометодом (реагент BILT3 и BILD2).

Этические аспекты / Ethical aspects

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова, протокол № 6/20 от 08.06.2020, так как соответствовало принципам, изложенным в Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013). Все пациенты подписывали информированное согласие до начала лечения.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистическая обработка выполнялась в программе IBM SPSS Statistics 23.0. Для каждой характеристики и критерия были определены следующие статистические параметры: среднее – математическое ожидание, рассчитываемое как среднее арифметическое (М); медиана (Ме) – число, разделяющее выборку на две равные (большую и меньшую) части; стандартное отклонение (σ) – показатель рассеивания случайной величины относительно ее математического ожидания; минимальные и максимальные значения – Min–Max. Для проверки распределений на нормальность использовали одновыборочный критерий Колмогорова–Смирнова, уровень значимости < 0,05. Для проверки равенства средних нескольких выборок использовался критерий Вилкоксона, уровень значимости < 0,05.

Результаты / Results

Результаты антропометрических и лабораторных данных пациентов, участвующих в исследовании, до и после лечения представлены в таблице 2.

Динамика содержания тестостерона, эстрадиола, ГСПГ и инсулина в крови обследованных пациентов до и после лечения представлена на рисунке 1.

Уровень тестостерона значимо повысился (в 2 раза) только в группе 1 (с 10,62 до 22,2 нмоль/л). В группе 2 концентрация тестостерона тоже выросла, но статистически незначимо (с 9,28 до 11,02 нмоль/л), не достигая физиологической нормы (12,1–33,0 нмоль/л). Также выраженно и статистически значимо различались и значения эстрадиола: в группе 1 содержание эстрадиола уменьшилось в 2,1 раза (с 51,4 до 24,3 пг/мл), достигнув физиологической нормы (12,9–41,2 пг/мл), в отличие от группы 2, где значения эстрадиола снизились несущественно (с 45,1 до 44,4 пг/мл), оставаясь выше диапазона нормальных значений. В группе 1 концентрация ГСПГ несущественно снижалась (с 33,57 до 30,9 нмоль/л), оставаясь в рамках физиологической нормы (11–65 нмоль/л), а в группе 2 установлен значимый рост ГСПГ (с 22,62 до 26,8 нмоль/л). Поскольку эстрадиол имеет большее сродство к ГСПГ, то объяснимо, что его снижение в группе 1 связано с уменьшением содержания эстрадиола, а рост в группе 2 – с несущественным снижением уровня эстрадиола. Уровень инсулина также значимо (в 1,6 раз) уменьшился в группе 1 (с 10,6 до 6,6 мкМЕ/мл). В группе 2 значения инсулина также снижались (с 15,37 до 13,7 мкМЕ/мл), но менее выражено и статистически незначимо, и в пересчете на индекс НОМА-IR оставались в тех значениях, которые свидетельствуют о наличии инсулинорезистентности. Но положительная динамика также важна, и ее нельзя сбрасывать со счетов.

Мы также оценивали динамику биохимических показателей, таких как глюкоза и мочевая кислота. В обеих группах значения глюкозы значимо не менялись, а содержание мочевой кислоты существенно снизилась (табл. 2). На изменение уровня мочевой кислоты прежде всего влияет снижение объема жировой ткани на фоне стандартной терапии метформином и ведение здорового образа жизни, так как рост мочевой кислоты во многом связан с избыточным накоплением жировой ткани, формированием в ней субклинического воспаления, развитием метаболического синдрома, гепатоза и неалькогольной жировой болезни печени [25]. Также показательно как гормоны менялись антропометрические показатели в группе 1: достоверно снизились масса тела, значения ИМТ, ОТ и ОБ: с 97,2 до 92,2 кг, с 30,5 до 29,02 кг/м², с 99,4 до 95 см, с 106,2 до 101,9 см соответственно. В группе 2 тоже выявили положительные изменения, но они были менее выраженными и недостоверными: масса тела снизилась с 108,1 до 106,1 кг, ИМТ – с 33,3 до 32,9 кг/м², ОТ – с 105,6 до 104,6 см, ОБ – с 109,5 до 108,9 см (рис. 2).

Обсуждение / Discussion

С учетом того факта, что ожирение и избыточная масса тела прогрессируют, несмотря на усилия врачей и ученых, проблема только андрогенного дефицита приобретает повышенную актуальность, а в соответствии с ней и меры по воздействию на эту проблему. Мы понимаем, что предложенный вариант терапии гиперэстрогении у мужчин с избыточной массой тела и/или ожирением с исходным дефицитом тестостерона требует дальнейшего изучения с целью повышения не только эффективности лечения мужчин с андрогенным дефицитом, развивающимся на фоне ожирения, сахарного диабета, метаболического синдрома, с различными другими патологиями, а также уменьшения сроков восстановления фертильности для пациентов, прибегающих к различным, в том числе и экстракорпоральным методам оплодотворения, но и безопасности, что приоритетно. И конечно же, обоснованно выглядит перспектива сохранения собственного синтеза тестостерона с использованием средств, таких как ингибиторы ароматазы, способствующих сохранению эндокринной функции.

Накоплено достаточно много информации относительно использования ингибиторов ароматазы у мужчин не только в андрологической практике [27–29], где существенно повышаются показатели сперматогенеза и число беременностей, но и в урологической сфере, где ингибиторы ароматазы использовались у мужчин с гипогонадизмом и ожирением, и исследователи получили не только ожидаемое повышение уровня тестостерона и снижение уровня эстрадиола, но и положительные изменения антропометрических показателей [30]. Кроме того, в отличие от бытующего мнения, что ингибиторы ароматазы приводят к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), авторы не отмечали ухудшения МПКТ, а наоборот, костная ткань демонстрировала стабильные показатели. При этом ученые отметили, что мышечная масса не увеличивалась значительнее, чем у пациентов, которые не получали ингибиторы ароматазы.

Исходя из имеющихся данных мировой литературы и полученных нами результатов, можно утверждать, что прием ингибиторов ароматазы эффективно снижает уровень эстрогенов в крови у мужчин и благоприятно
влияет на уровень тестостерона, существенно его повышая. Важно отметить, что режим дозирования регулируется таким образом, что синтез эстрогенов не подавляется полностью, и необходимые эффекты эстрогенов присутствуют в объеме нормальной физиологии.

Таким образом, прием ингибиторов ароматазы позволяет предотвратить прогрессирование негативных симптомов гиперэстрогении, начиная от нарушения половой функции и репродукции и заканчивая развитием ожирения и всех его коморбидных состояний, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, рисков развития новообразований, и без использования тестостеронзаместительной терапии поддерживать физиологический уровень тестостерона у мужчин с сохранной функцией ткани яичек. Использование препаратов ингибиторов ароматазы – это значимый инструмент в арсенале врача, так как использование тестостеронзаместительной терапии у подобных пациентов изначально не обосновано и даже противопоказано, особенно при условии их репродуктивных планов. В сочетании с модификацией образа жизни и использования стандартной терапии метформином все это в комплексе дает положительные результаты, способствует формированию гормонального баланса и нормализации состава тела, что при отмене терапии поможет сохранить достигнутые результаты на долгие годы.

Выводы / Conclusions

1. Уровень общего тестостерона значимо увеличился с 10,6 до 22,2 нмоль/л только в группе 1 (пациенты, которым в дополнение к стандартной терапии метформином был назначен препарат летрозол), а в группе 2 (пациенты, получавшие только стандартную терапию метформином) увеличение тестостерона с 9,28 до 11,02 нмоль/л было статистически незначимо.

2. Содержание эстрадиола статистически значимо снизилось с 51,4 до 24,3 пг/мл и достигло физиологических значений только в группе 1. В группе 2 уровень эстрадиола несущественно снизился с 45,1 до 44,4 пг/мл, оставаясь выше диапазона нормальных значений.

3. В группе 1 концентрация ГСПГ несущественно снизилась с 33,57 до 30,9 нмоль/л, в группе 2 достоверно увеличилась с 22,6 до 26,8 нмоль/л.

4. Уровень инсулина в группе 1 значимо снизился с 10,6 до 6,6 мкМЕ/мл (в 1,6 раз), достигнув физиологических значений. В группе 2 содержание инсулина снижалось статистически незначимо с 15,8 до 13,7 мкМЕ/мл (в 1,2 раза) и в пересчете на индекс НОМА-IR оставалось в пределах инсулинорезистентности.

5. Изменения антропометрических параметров (массса тела, ИМТ, ОТ, ОБ) произошли в обеих группах, но достоверными они оказались только в группе 1: снижение с 97,2 до 92,2 кг, с 30,5 до 29,02 кг/м², с 99,4 до 95 см, со 106,2 до 101,9 см; в группе 2 – с 108,1 до 106,1 кг, с 33,3 до 32,9 кг/м², с 105,6 до 104,6 см, с 109,5 до 108,9 см.

Заключение / Conclusion

Пациенты с избыточной массой тела и/или ожирением, метаболическим синдромом и другими коморбидными ожирению патологиями часто имеют сочетание дефицита тестостерона и гиперэстрогении, и применения только стандартной терапии на фоне модификации образа жизни в большинстве случаев недостаточно, так как процесс снижения веса занимает большой промежуток времени. Использование ингибитора ароматазы летрозола у таких пациентов существенно повышает сниженный уровень тестостерона и эффективно снижает уровень повышенного эстрадиола, что дает преимущества в регуляции стероидного баланса без использования тестостеронзаместительной терапии и нарушения фертильности у мужчин и повышает вероятность достижения такими пациентами цели нормализации состава тела.