Выявление тромбофилии как фактора риска тромбозов у онкологических больных

Введение. В рамках исследования, посвященного разработке стратегии профилактики тромботических осложнений у онкологических больных, была выдвинута гипотеза, что не только генетическая тромбофилия, но и приобретенные формы, в частности циркуляция антифосфолипидных антител (АФА), являются серьезным фактором риска тромбозов у онкологических больных.

Цель исследования: выявить частоту и спектр врожденных и приобретенных форм тромбофилии у онкогинекологических пациентов с раком яичников, тела матки и шейки матки.

Материалы и методы. Проведено интервенционное проспективное контролируемое когортное нерандомизированное исследование: за период с 2014 по 2020 гг. были обследованы 546 женщин со злокачественными новообразованиями женских половых органов: группа I – 155 онкологических пациенток, у которых в анамнезе уже были эпизоды тромбозов; группа II – 391 онкологическая больная без тромботических осложнений в анамнезе. В качестве группы контроля обследованы 137 пациенток с доброкачественными опухолями женских половых органов. Был изучен спектр циркулирующих АФА – антитела к â₂-гликопротеину I (â₂-GPI), аннексину V и протромбину и генетические формы тромбофилии – мутации фактора V Leiden, гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), гена протромбина, полиморфизмы гена тромбоцитарных гликопротеинов и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1).

Результаты. Выявлено достоверное различие в частоте циркуляции АФА и генетической формы тромбофилии между онкологическими больными групп I и II и контрольной группой: циркуляция АФА в группе I определена у 86 (55,5 %), что существенно выше (p < 0,01), чем в группе II – 92 (23,5 %) и контрольной группе – 7 (5,1 %). Среди генетических форм тромбофилии в группе I наиболее часто регистрировали мутацию MTHFR (92,9 %), полиморфизм PAI-1 (28,4 %) и тромбоцитарного гликопротеина (44,5 %), что значимо выше (p < 0,05), чем в группе II и контрольной группе, что позволяет говорить, о том, что выявленные маркеры тромбофилии в значительной степени ассоциированы с риском развития тромботических осложнений.

Заключение. Выявление большого процента пациентов с циркуляцией АФА и генетических форм тромбофилии среди онкологических больных с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе подтверждает роль генетической и приобретенной тромбофилии в формировании предтромботического состояния. Определение спектра циркулирующих АФА и генетической тромбофилии позволяет выявить пациентов, которые могут быть отнесены к группе высокого риска по развитию тромбозов и нуждаются в профилактическом назначении антикоагулянтной терапии.

1. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E. et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost. 2007;5(3):632–4. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02374.x.

2. Horsted F., West J., Grainge M.J. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2012;9(7):e1001275. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001275.

3. Kim A.S., Khorana A.A., McCrae K.R. Mechanisms and biomarkers of cancer-associated thrombosis. Transl Res. 2020;225:33–53. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2020.06.012.

4. Blom J.W., Doggen C.J.M., Osanto S., Rosendaal F.R. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293(6):715–22. https://doi.org/10.1001/jama.293.6.715.

5. Khorana A.A., Dalal M., Lin J., Connolly G.C. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer. 2013;119(3):648–55. https://doi.org/10.1002/cncr.27772.

6. Noble S., Pasi J. Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis. Br J Cancer. 2010;102 Suppl 1(Suppl 1):S2–9. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605599.

7. Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E. et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2015;111(10):4902–8. https://doi.org/10.1182/blood-2007-10-116327.

8. Ay C., Dunkler D., Marosi C. et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood. 2010;116(24):5377–82. https://doi.org/10.1182/blood-2010-02-270116.

9. Pabinger I., van Es N., Heinze G. et al. A clinical prediction model for cancer-associated venous thromboembolism: a development and validation studyin two independent prospective cohorts. Lancet Haematol. 2018;5(7):e289–e298. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(18)30063-2.

10. Martín A.J.M, Ortega I., Font C. et al. Multivariable clinical-genetic risk model for predicting venous thromboembolic events in patients with cancer. Br J Cancer. 2018;118(8):1056–61. https://doi.org/10.1038/s41416-018-0027-8.

11. Murthy S.B., Cushman M., Bobrow D. et al. Ability of the Khorana score to predict recurrent thromboembolism in cancer patients with ischemic stroke. J Clin Neurosci. 2018;57:111–5. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2018.08.018.

12. Pabinger I., Ay C., Dunkler D. et al. Factor V Leiden mutation increases the risk for venous thromboembolism in cancer patients – results from the Vienna Cancer And Thrombosis Study (CATS). J Thromb Haemost. 2015;13(1):17–22. https://doi.org/10.1111/jth.12778.

13. Soria J.M., Morange P.-E., Vila J. et al. Multilocus genetic risk scores for venous thromboembolism risk assessment. J Am Heart Assoc. 2014;3(5):e001060. https://doi.org/10.1161/JAHA.114.001060.

14. Gran O.V., Smith E.N., Brækkan S.K. et al. Joint effects of cancer and variants in the factor 5 gene on the risk of venous thromboembolism. Haematologica. 2016;101(9):1046–53. https://doi.org/10.3324/haematol.2016.147405.

15. Kennedy M., Andreescu A.C.M., Greenblatt М. S. et al. Factor V Leiden, prothrombin 20210A and the risk of venous thrombosis among cancer patients. Br J Haematol. 2005;128(3):386–8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2004.05327.x.

16. Heraudeau A., Delluc A., Le Henaff M. et al. Risk of venous thromboembolism in association with factor V leiden in cancer patients – The EDITH case-control study. PLoS One. 2018;13(5):e0194973. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194973.