Перенесенная преэклампсия (ПЭ) признана фактором развития отдаленного сосудистого риска и ассоциирована с многократным повышением риска развития хронической артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, инсульта и сердечной недостаточности в последующие десятилетия жизни женщины [1]. По данным крупных метаанализов, риск артериальной гипертензии увеличивается в 3–4 раза, а риск ишемической болезни сердца – в 2–2,5 раза по сравнению с женщинами с нормотензивной беременностью [2][3].

Предполагается, что сохраняющаяся эндотелиальная дисфункция, хроническое сосудистое воспаление и персистирующие нарушения в системе гемостаза являются общим патогенетическим субстратом, связывающим акушерское осложнение с будущими кардиометаболическими заболеваниями. Эти изменения не полностью регрессируют после родоразрешения и могут сохраняться годами, создавая «сосудистое наследие» ПЭ [4].

Большую роль играет окислительное повреждение, изменения метаболизма кальция и активация апоптотических путей. Гибель клеток приводит к уменьшению количества кардиомиоцитов и увеличению нагрузки на выжившие мышечные клетки. Эти эффекты влияют на функцию клеток и могут вызвать прогрессирующее ухудшение сердечной функции [5]. Повторные эпизоды системного воспаления, характерные для ПЭ, усиливают апоптоз кардиомиоцитов через активацию каспазы-3 и митохондриального пути [6].

Рецидивирующая ПЭ – это не просто повторение эпизода, а кумулятивное повреждение сосудистого русла, которое переводит иммуновоспаление в хроническую сердечно-сосудистую патологию. У женщин с двумя и более эпизодами ПЭ риск развития хронической гипертензии и сердечной недостаточности в 5–7 раз выше, чем у женщин с однократной ПЭ в анамнезе [2][7].

Несмотря на обилие публикаций, посвященных связи ПЭ и сердечно-сосудистых заболеваний, ряд ключевых вопросов остаются нерешенными. Большинство обзоров фокусируются на клинической эпидемиологии, но не обобщают молекулярные механизмы кумулятивного повреждения (апоптоз, кальциевый дисбаланс, персистирующее воспаление) при рецидивирующей ПЭ. Наконец, в научной литературе отсутствует объединенная оценка того, какие патогенетические звенья являются мишенями для потенциальной долгосрочной кардиопротекции после ПЭ.

Преэклампсия представляет собой мультисистемное осложнение беременности, патогенез которого традиционно рассматривается как двухстадийный процесс. Первой стадией является снижение плацентарной перфузии, а второй – активация материнских эндотелиальных клеток. В условиях гипоперфузии плацента высвобождает в кровоток факторы, которые затем вызывают дисфункцию эндотелия у матери. Наиболее тяжелым проявлением плацентарной дисфункции является синдром задержки роста плода, который развивается вследствие хронической гипоперфузии межворсинчатого пространства [8].

На ранних сроках нормальной беременности клетки цитотрофобластов проникают в децидуальную оболочку и миометрий. Эти клетки также проникают эндоваскулярно, замещая сначала эндотелий и затем средний слой стенки спиральных артерий. В итоге создается система вялых, с низким сопротивлением, большого диаметра, невосприимчивых к прессорному влиянию артериол, которые увеличивают плацентарную перфузию. Результатом является увеличение притока крови к плоду и отсутствие адренергического вазомоторного контроля. Эндотелиальная выстилка заменяется клетками цитотрофобласта, которые адаптируются, имитируя эндотелиальный паттерн экспрессии адгезионных молекул. Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром и др.) являются значимым фактором возникновения нарушений на этой стадии. Хроническое иммуновоспаление, эндотелиальная дисфункция и нарушения гемостаза выступают механизмами неблагоприятного воздействия и приводят к плацентарной ишемии [9].

При ПЭ подобный сосудистый фенотип не выражен, поскольку инвазия трофобласта гораздо более поверхностная и ограничена в основном децидуальным сегментом сосудов матки. В этих децидуальных сосудах позже могут формироваться атероз и атеротромбоз, усиливающие гипоперфузию и гипоксию плаценты [10].

Различные факторы влияют на кровоток, артериальное давление и активацию материнских эндотелиальных клеток; эти факторы включают окислительный стресс, цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) и интерлейкин-6 (англ. interleukin-6, IL-6), инсулиноподобные факторы роста, оксид азота (NO), гепарин-связывающий эндотелиальный фактор роста, эндотелин-1, метаболиты арахидоновой кислоты, аутоантитела к рецептору ангиотензина II типа 1 (англ. angiotensin II type 1 receptor autoantibody, АТ1-АА) и ангиогенные факторы [11].

Согласно лидирующей на сегодняшний день гипотезе, ПЭ может быть связана с дисбалансом между проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF), и антиангиогенными факторами, такими как растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 (англ. soluble fms-like tyrosine kinase-1, sFlt-1) и растворимый эндоглин (англ. soluble endoglin, sEng). sFlt-1 является эндогенным ингибитором как VEGF, так и плацентарного фактора роста (англ. placental growth factor, PlGF) и может регулировать плацентарный ангиогенез, предотвращая взаимодействие циркулирующих VEGF и PlGF с их проангиогенными рецепторами. Уровень sFlt-1 в плазме крови женщин с ПЭ повышен по сравнению с нормальной беременностью [12].

Активация материнских эндотелиальных клеток приводит к усилению регуляции ряда воспалительных молекул, включая молекулы адгезии. Эти механизмы изменяют фенотип эндотелия на протромботический, снижая образование сосудорасширяющих и антитромбоцитарных агентов и подавляя регуляцию антикоагулянтных систем [13].

Эндотелиальная дисфункция, наблюдаемая при ПЭ, является частью более широкой воспалительной реакции, а гипоперфузия плаценты не обязательно является единственным первичным событием. Беременность обычно вызывает воспалительную реакцию; об этом свидетельствуют изменения в гранулоцитах и моноцитах, такие как повышенная внутриклеточная продукция активных форм кислорода (АФК) и активация поверхностных молекул, таких как CD11b и CD64, а также высвобождение L-селектина, который связан с активацией гранулоцитов.

Во время ПЭ наблюдается повышенная активация тромбоцитов, нейтрофилов и моноцитов и увеличение высвобождения микрочастиц по сравнению с нормальной беременностью. Эти воспалительные изменения являются реакцией на присутствие фетальных антигенов, нарушения нормальной иммуномодуляции, наблюдаемые на фетоплацентарном уровне. Микрочастицы, представляющие собой фрагменты клеточных мембран, высвобождаемые в кровоток в результате клеточной активации или апоптоза, оказывают прокоагулянтное действие [14].

В последние годы особое внимание уделяется роли нейтрофильных внеклеточных ловушек (англ. neutrophil extracellular traps, NETs) – структурам врожденного иммунитета, обладающих выраженными провоспалительными и прокоагулянтными свойствами. NETs формируют трехмерный каркас для агрегации тромбоцитов и депонирования фибрина, способствуют экспрессии тканевого фактора, усиливают оксидативное повреждение эндотелия и поддерживают тромбовоспалительный каскад. Повышенное образование NETs выявлено в плаценте и материнской циркуляции при ПЭ, что позволяет рассматривать их как связующее звено между воспалением, коагуляцией и сосудистой дисфункцией [15].

Именно в рамках концепции тромбовоспалительной регуляции особый интерес представляет участие нейтрофилов – клеток, способных одновременно поддерживать воспалительный ответ, индуцировать оксидативный стресс и модулировать коагуляцию. Их гиперактивация может служить ключевым звеном, соединяющим плацентарную ишемию и системную эндотелиальную дисфункцию [16].

При физиологической беременности нейтрофилы характеризуются измененным фенотипом и повышенной функциональной готовностью, что обусловлено гормональным влиянием, особенностями цитокинового микроокружения и взаимодействием с плацентарными факторами. Однако при ПЭ наблюдается их избыточная активация, сопровождающаяся усиленной продукцией АФК, дегрануляцией и высвобождением провоспалительных медиаторов [17].

Во время физиологической беременности иммунная система функционирует в условиях динамического баланса между провоспалительными и противовоспалительными механизмами, обеспечивая толерантность к полуаллогенному плоду при одновременном сохранении противоинфекционной защиты. При ПЭ наблюдается смещение этого баланса в сторону Th1/Th17-ответа (англ. T-helper cells 1/17) на фоне снижения численности и/или супрессорной активности регуляторных Т-клеток, что сопровождается усилением активации врожденного иммунитета, что рассматривается как утрата материнско-фетальной иммунной толерантности и поддержание системного воспаления [18].

Пусковыми факторами врожденной иммунной активации выступают плацентарная гипоксия, ишемия, реперфузионное повреждение, которые индуцируют высвобождение синцитиотрофобластических микрочастиц, провоспалительных цитокинов, DAMP-сигналов (англ. damage-associated molecular patterns), включая белок высокомобильной группы и фрагменты внеклеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) [19].

Эти медиаторы активируют эндотелиальные клетки и циркулирующие лейкоциты, усиливают экспрессию молекул адгезии – межклеточной молекулы адгезии-1 и сосудистой молекулы адгезии-1, способствуя привлечению воспалительных клеток к сосудистой стенке и формируя основу системной эндотелиальной дисфункции при ПЭ [20].

В условиях плацентарной гипоксии и избытка провоспалительных цитокинов нейтрофилы инфильтрируют межворсинчатое пространство, где NETs-структуры способны не только повреждать эндотелий и трофобласт, но и модифицировать иммунное микроокружение материнско-плодовой поверхности [21].

Важным компонентом патологического каскада является формирование оксидативного стресса вследствие плацентарной ишемии-реперфузии. Избыточная продукция АФК нарушает биодоступность NO, усиливает вазоконстрикцию и потенцирует повреждение эндотелия. Параллельно активируется коагуляционная система, что проявляется повышенной экспрессией тканевого фактора, усилением тромбиногенеза и формированием микротромбозов в плацентарном русле. Оксидативный стресс также является одним из ключевых триггеров активации нейтрофилов. Повышенная генерация АФК способствует запуску процессов нетоза, усиливая высвобождение нейтрофильных протеаз, миелопероксидазы (англ. myeloperoxidase, МPO) и внеклеточной ДНК. Таким образом, гипоксия-индуцированный дисбаланс формирует условия для перехода от эндотелиальной дисфункции к развитию воспалительно-тромботического каскада, в котором NETs занимают центральное место [22].

Следует отметить, что при физиологической беременности происходит умеренное образование NETs, что отражает адаптивную перестройку врожденного иммунитета. Однако при ПЭ происходит количественное и качественное усиление нетоза с преобладанием АФК-зависимых механизмов и нарушением деградации внеклеточной ДНК, что способствует персистенции NETs и формированию сосудистого повреждения [23].

Совокупность данных позволяет рассматривать NETs как интегративный механизм, объединяющий плацентарную ишемию и оксидативный стресс, активацию врожденного иммунитета, эндотелиальное повреждение, гиперкоагуляцию. В этой модели NETs выступают не только маркером воспаления, но и активным участником патогенетического каскада, способным усиливать ангиогенный дисбаланс и сосудистую дисфункцию [24].

Одновременно при ПЭ развивается выраженная активация системы гемостаза. Повышаются уровни фактора VIII, фактора фон Виллебранда, тканевого фактора, D-димера, комплекса тромбин–антитромбин, а также ингибитора активатора плазминогена-1 (англ. plasminogen activator inhibitor type 1, PAI-1), что отражает активацию коагуляционного каскада, снижение фибринолитической активности и формирование протромботического состояния. В совокупности это приводит к формированию микротромбозов в плацентарном русле. Воспаление и гемостаз взаимно потенцируют патологический каскад, в котором эндотелий выступает центральной мишенью повреждения. Провоспалительные цитокины индуцируют экспрессию тканевого фактора, усиливают тромбинообразование и снижают антикоагулянтную активность эндотелия, тогда как продукты коагуляции, в частности тромбин, дополнительно активируют иммунные клетки и поддерживают воспалительную реакцию. В этом контексте ПЭ рассматривается как состояние тромбовоспалительной дисрегуляции, при котором иммунная активация непосредственно усиливает коагуляционный ответ, и наоборот [25].

Беременность характеризуется значительными изменениями в работе сердечно-сосудистой системы и гемодинамики (табл. 1). При неосложненной беременности сердечный выброс увеличивается на 40–50 % за счет увеличения ударного объема и частоты сердечных сокращений, в то время как общий объем крови увеличивается более чем на 40 % за счет увеличения объема плазмы и в меньшей степени объема эритроцитов. Гестационные осложнения, особенно гипертензивные синдромы, характеризуются аномальной адаптацией сердечно-сосудистой системы и гемодинамики к беременности. Большинство этиологических факторов ПЭ связаны с определенными физиологическими изменениями, которые способствуют повреждению сосудистого эндотелия, относительной гипоксии плаценты и окислительному стрессу. Иммунная дезадаптация может вызывать поверхностное проникновение эндоваскулярных цитотрофобластных клеток в спиральные артерии, что приводит к дисфункции эндотелиальных клеток, опосредованной повышенным высвобождением цитокинов, протеолитических ферментов и свободных радикалов децидуальной оболочкой [26].

Примерно в 10 % случаев беременность осложняется тяжелой ПЭ. Эти осложнения повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них в более позднем возрасте. Женщины, перенесшие тяжелую ПЭ, должны находиться под тщательным наблюдением как минимум в течение первых 5–10 лет после родов. Особое внимание следует уделять развитию гипертонии. В группу повышенного риска входят женщины с ранней ПЭ, рецидивирующей ПЭ и ПЭ во время последней беременности. Неосложненные беременности после беременностей, осложненных задержкой роста плода, значительно улучшают прогноз. При многоплодной беременности с синдромом задержки роста плода риск сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте ниже, чем при одноплодной беременности с синдромом задержки роста плода. При неосложненной многоплодной беременности риск сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте такой же, как при неосложненной одноплодной беременности [27].

По данным исследований, рецидивирующая ПЭ связана с более чем двукратным увеличением риска будущей госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с отсутствием ПЭ, а также со значительно более коротким временем до первого сердечно-сосудистого события у женщин с двумя и более родами. Сердечно-сосудистый скрининг следует проводить раньше у женщин с рецидивирующей ПЭ [28].

Женщины, имеющие любую из следующих характеристик, должны рассматриваться как находящиеся в группе особо высокого риска рецидива ПЭ и получать эффективную профилактическую стратегию, даже если они оказывают лишь незначительное влияние на частоту рецидивов. К ним относятся: ПЭ, осложненная высокой степенью тяжести, преждевременные роды, HELLP-синдром, эклампсия, задержка внутриутробного роста плода, отслойка плаценты, олигогидрамнион, перинатальная смерть, выраженный семейный анамнез или наличие сосудистых поражений, выявленных при гистологическом исследовании плаценты.

Лишь немногие вмешательства были достаточно хорошо изучены, чтобы продемонстрировать какую-либо последовательную эффективность в профилактике рецидивов ПЭ. Антиагрегантная терапия была изучена наиболее тщательно, и, по-видимому, оказывает умеренное влияние на профилактику ПЭ. У женщин высокого риска с повторными ПЭ наблюдается снижение частоты ПЭ на 10 % при применении низких доз (75–150 мг/сут) ацетилсалициловой кислоты (АСК) [29]. АСК действует посредством различных механизмов, главным образом за счет увеличения соотношения простациклина к тромбоксану в сосудистом эндотелии и за счет снижения чувствительности к ангиотензину II. АСК, по-видимому, неэффективна в профилактике ПЭ. Значительная часть пациентов демонстрируют резистентность к АСК, что проявляется недостаточностью подавления тромбоксана А2 и объясняет снижение частоты ранней ПЭ лишь на 10–15 %, не предотвращая тяжелые формы.

Прием кальция в дозе до 2 г в день, по-видимому, значительно снижает частоту ПЭ через паратиреоидный гормон, за счет снижения внутрисосудистого кальция и уменьшения сократительной способности сосудов. Применение кальция для профилактики ПЭ у женщин низкого риска не подтверждается данными современной литературы [30].

К сожалению, до настоящего времени не было опубликовано ни одного рандомизированного исследования терапии, направленной на предотвращение рецидива у женщин, перенесших ПЭ и имеющих тромбофилию. Отдельные наблюдения показывают высокую эффективность применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) [31]. С патогенетической точки зрения, учитывая центральную роль тромбина, активацию фактора Х и фибринолиза, его применение является более эффективным. С нашей точки зрения, использование НМГ уместно, так как он ингибирует не только фактор Ха и тромбин, но и снижает экспрессию тканевого фактора, подавляет образование NETs, уменьшает адгезию лейкоцитов и восстанавливают антикоагулянтный потенциал эндотелия, а также является мощным модулятором системы комплемента, что значительно расширяет его терапевтический эффект за рамки простой антикоагуляции.

Рецидивирующая тяжелая ПЭ представляет собой кумулятивное тромбовоспалительное повреждение сосудистого русла, в котором ключевую роль играют NETs, что обусловливает необходимость раннего сердечно-сосудистого скрининга и патогенетически обоснованной профилактики, включая НМГ у пациенток с тромбофилиями.