Преэклампсия (ПЭ) представляет собой мультисистемное прогрессирующее осложнение беременности, диагностируемое после 20 недель, которое занимает ведущее место в структуре материнской и перинатальной смертности [1][2]. Частота встречаемости ПЭ составляет от 2 до 8 % всех беременностей, при этом отмечается тенденция к росту данного показателя в последние десятилетия [2]. Современные исследования демонстрируют растущий интерес к долгосрочным последствиям для здоровья детей, рожденных у матерей с ПЭ, что обусловливает актуальность изучения отдаленных последствий данного состояния для дочерей [3–5].

В настоящее время особое внимание уделяется концепции перинатального программирования (англ. Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD), согласно которой воздействие неблагоприятных факторов в критические периоды внутриутробного развития может приводить к стойким изменениям в структуре и функции формирующихся органов и систем плода, определяя риск заболеваний на протяжении всей последующей жизни [6–8]. ПЭ, с ее характерными патогенетическими чертами – хронической плацентарной недостаточностью, гипоксией, оксидативным стрессом и системным воспалением, представляет собой классический пример мощного пренатального стрессового фактора, способного инициировать процессы долгосрочного программирования здоровья [9][10].

Исследования последних лет демонстрируют, что ПЭ у матери ассоциирована с повышением риска различных соматических заболеваний у детей, включая артериальную гипертензию, ожирение и метаболические нарушения [11–13]. Это создает теоретическую основу для изучения влияния ПЭ на их репродуктивную систему.

Неблагоприятные факторы внутриутробного периода могут оказывать долгосрочное влияние на здоровье репродуктивной системы девочек-подростков, а нарушения нередко имеют отсроченную манифестацию уже в пубертате [14]. Согласно немногочисленным данным, ПЭ у матери может влиять на андрогенный профиль, сроки адренархе и менархе дочерей [15][16].

Отдельными аспектами диагностики заболеваний репродуктивной системы девочек, рожденных у матерей с ПЭ, занимались как отечественные, так и зарубежные авторы, однако результаты их работ нередко противоречивы [17–19]. В частности, одни исследователи указывают на связь ПЭ с более ранним наступлением у них менархе [20], тогда как другие не обнаруживают такого влияния [21].

В российской популяции комплексных исследований, посвященных оценке репродуктивного здоровья девушек-подростков, рожденных у матерей с ПЭ, с учетом клинико-анамнестических данных и использованием современных методов диагностики до настоящего времени не проводилось. В нашей предыдущей публикации было показано, что у самих женщин, перенесших ПЭ, в отдаленном периоде наблюдается высокая частота соматической патологии, в частности гипертонической болезни и ожирения [22], что определяет необходимость прицельного изучения состояния здоровья их дочерей, особенно в пубертатном периоде.

Цель: оценить репродуктивное здоровье и метаболический профиль девушек-подростков в зависимости от наличия ПЭ во время беременности и родов матери.

На клинической базе кафедры акушерства и гинекологии имени академика Г.М. Савельевой Института материнства и детства ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (гинекологическое отделение ФГБУ РДКБ Минздрава России) выполнено амбиспективное когортное исследование, которое включало ретроспективный анализ 1706 историй родов матерей и новорожденных соответственно и их проспективное обследование, в которое вошли 184 девушки-подростка, родившиеся в 2006, 2007 и 2008 гг. Обследуемые были полностью проинформированы о целях и дизайне исследования, от каждой было получено информированное добровольное согласие (ИДС).

Критерии включения (основная группа):

– девушки-подростки, рожденные от одноплодной доношенной беременности (≥ 37 недель 0 дней, до ≤ 41 недели 6 дней) в 2006, 2007 и 2008 гг.;

– самопроизвольное наступление беременности у матери;

– наличие ПЭ умеренной или тяжелой степени в течение беременности и родов матери;

– наличие ИДС на участие в исследовании.

Критерии включения (контрольная группа):

– девушки-подростки, рожденные от одноплодной доношенной (≥ 37 недель 0 дней, до ≤ 41 недели 6 дней) беременности в 2006, 2007 и 2008 гг.;

– самопроизвольное наступление беременности у матери;

– физиологическое течение беременности у матери;

– своевременные, самопроизвольные роды у матери;

– наличие ИДС на участие в исследовании.

Критерии невключения (основная и контрольная группы):

– врожденные пороки развития (ВПР) половой системы;

– тяжелые экстрагенитальные заболевания и инвалидность;

– оперативные вмешательства на матке и придатках в анамнезе;

– лучевая терапия или онкологические заболевания любой локализации в анамнезе;

– беременность или лактация на момент исследования;

– прием гормональных препаратов (включая комбинированные оральные контрацептивы), прерывание беременности менее чем за 3 месяца до обследования;

– отказ от участия в исследовании на любом его этапе;

– смерть пациентки и/или невозможность прохождения обследования.

В исследование включены 184 девушки-подростка, полностью соответствовавшие критериям включения и не попавшие под критерии невключения. Матери этих девушек ранее были обследованы в рамках исследования, в котором изучались отдаленные эффекты ПЭ на их соматическое здоровье [22]. Критерием разделения на 2 группы служило наличие ПЭ у матери во время беременности. Так, 128 девушек, чьи матери перенесли ПЭ, сформировали основную группу. Контрольную группу составили 56 девушек у матерей с физиологическим течением беременности.

Наряду со стандартным сбором анамнеза (включая оценку менструальной, репродуктивной функций и полового развития), рутинным клиническим и гинекологическим осмотром проводились антропометрия. Также проводилось анкетирование, анализ венозной крови на содержание половых гормонов и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и молочных желез. Для систематизации клинико-анамнестических данных и оценки индивидуального риска развития нарушений менструального цикла у девушек-подростков данной когорты в рамках настоящего исследования была разработана и зарегистрирована программа для ЭВМ (свидетельство № 2025693585 от 01.12.2025) [23].

На основе первичных данных в Microsoft Excel была сформирована база для статистического анализа, выполненного с использованием специализированного пакета StatTech v. 4.12.5 (ООО «Статтех», Россия). Нормальность распределения непрерывных переменных оценивали по критерию Шапиро–Уилка (когда число наблюдений n < 50), либо по критерию Колмогорова–Смирнова (при n > 50). Так как большинство количественных характеристик имели распределение, отличное от нормального, их представляли в виде медианы (Me) и межквартильного интервала [IQR]. Для расчета показателя стандартного отклонения (англ. standard deviation score, SDS) ИМТ применяли приложение AnthroCalc.

Для обобщения категориальных переменных использовали подсчет абсолютных и относительных частот; 95 % доверительные интервалы (ДИ) для долей рассчитывались при помощи метода Клоппера–Пирсона. При сравнении двух независимых групп был применен ряд непараметрических критериев. Для анализа количественных данных использовали U-критерий Манна–Уитни. В случаях, когда распределение в группах различалось, применяли W-критерий Бруннера–Мюнцеля. Анализ четырехпольных таблиц (бинарные исходы) выполняли с помощью критерия χ² Пирсона. При ожидаемом значении в какой-либо из ячеек менее 10 использовали точный критерий Фишера. Силу связи между фактором и исходом оценивали, вычисляя отношение шансов (ОШ) с 95 % ДИ. При наличии нулевых значений в ячейках таблицы применяли поправку Холдейна–Энскомба, чтобы избежать ошибок. Для анализа многопольных таблиц использовали только критерий χ² Пирсона. Пороговый уровень статистической значимости был принят равным p < 0,05.

Группы обследованных девушек-подростков по возрасту оказались сопоставимы: медианное значение в каждой группе составило 17,00 лет, статистически значимых различий не выявлено (p = 0,190).

Анализ перинатального анамнеза и исходов показал, что статистически значимо отличался только паритет матерей (p < 0,001): в основной группе его значение равнялось 1,00 [ 1,00; 2,00], а в контрольной – 2,00 [ 1,00; 2,00]. Сравнение гравидарности также выявило статистически значимые различия (p = 0,032). Кроме того, группы ожидаемо различались по тяжести ПЭ, задержке роста плода (ЗРП) и способу родоразрешения (p < 0,001), что обусловлено дизайном настоящего исследования.

При анализе антропометрических показателей при рождении выявлены статистически значимые различия. Обращает на себя внимание разница (p = 0,002) массы тела основной (3200,00 [ 2837,50; 3507,50] г) и контрольной групп (3415,00 [ 3215,00; 3732,50] г), а также длины тела девочек у матерей с ПЭ (50,00 [ 48,25; 52,00] см) и физиологично протекавшей беременностью (51,00 [ 50,00; 53,00] см) (p < 0,001). В то же время оценка новорожденных по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни статистически значимо не различалась (p = 0,362 и p = 0,249 соответственно). Все проанализированные показатели представлены в таблице 1.

Структура выборки по наличию и степени тяжести ПЭ у матери представлена на рисунке 1: без ПЭ – 30,4 % (n = 56), умеренная ПЭ – 40,2 % (n = 74), тяжелая ПЭ – 29,4 % (n = 54). Частота и структура ЗРП в основной группе проиллюстрированы на рисунке 2: без ЗРП – 73,4 % (n = 94), ЗРП 1-й степени – 14,1 % (n = 18), 2-й степени – 3,1 % (n = 4), 3-й степени – 9,4 % (n = 12).

При проведении анализа распределения девушек-подростков по категориям ИМТ, рассчитанным при использовании SDS, выявлены статистически значимые различия между группами (p = 0,031; критерий χ² Пирсона для многопольной таблицы сопряженности). В контрольной группе (n = 56) преобладала нормальная масса тела, зарегистрированная у 42 (75,0 %) девушек-подростков; избыточная масса тела отмечена у 6 (10,7 %), ожирение I степени – у 2 (3,6 %), ожирение II степени – у 2 (3,6 %). Случаев значительного дефицита массы тела, ожирения III степени и морбидного ожирения в контрольной группе не отмечено.

В группе девушек, рожденных у матерей с ПЭ (n = 128), нормальная масса тела зафиксирована только у 70 человек (54,7 %). Обращает на себя внимание бимодальное распределение: дефицит массы тела выявлен у 26 участниц (20,3 %) – это почти трехкратное превышение показателя контрольной группы (7,1 %); избыточная масса тела – у 18 (14,1 %), ожирение I степени – у 8 (6,2 %). Кроме того, только в основной группе зафиксированы случаи ожирения III степени (n = 4; 3,1 %) и морбидного ожирения (n = 2; 1,6 %). Общая распространенность ожирения (I, II, III степени и морбидное) в основной группе составила 10,9 %, что в 1,5 раза превышает аналогичный показатель в контрольной группе (7,1 %) (табл. 2).

При анализе гинекологического анамнеза в целом и менструальной функции в частности установлено, что в основной группе пациенток отмечалось более раннее менархе (12,00 [ 11,00; 13,00] лет) по сравнению с контрольной группой (13,00 [ 12,00; 13,25] лет) (p = 0,001). При этом длительность менструального кровотечения значимо не различалась между группами и в обеих составляла в среднем 5 дней (p = 0,237).

Оценка болевого синдрома при помощи визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) продемонстрировала, что интенсивность менструальной боли была выше у девушек основной группы (0,00 [ 0,00; 5,00]) против результатов, полученных в контрольной группе (0,00 [ 0,00; 0,00]) (p = 0,006). Эти данные согласуются с результатами анализа характера менструаций: частота болезненных менструаций в основной группе составила 37,5 % (у 48 из 128), тогда как в контрольной группе – лишь 21,4 % (у 12 из 56), различия статистически значимы (p = 0,032). Обильность менструаций значимо не различалась между группами (p = 0,758).

При анализе регулярности менструального цикла статистически значимых различий не получено (p = 0,639): в основной группе регулярный цикл зафиксирован у 110 (85,9 %), в контрольной – у 50 (89,3 %). Сравнение длительности становления цикла после менархе также не выявило значимых отличий (p = 0,176). Однако в основной группе чаще отмечались случаи становления цикла более 3 лет (4,7 % против 0,0 % в контроле) и неустановившегося цикла на момент обследования (14,1 % против 10,7 % в контроле).

Возраст дебюта половой жизни (коитархе) не различался (p = 0,557), составив в обеих группах 17,5 лет. Охват вакцинацией против вируса папилломы человека (ВПЧ) также был сопоставим (p = 0,308): в основной группе привиты 56 (43,8 %) девушек-подростков, в контрольной – 20 (35,7 %). Результат представлен в таблице 3.

Анализ структуры гинекологических заболеваний продемонстрировал наиболее значимые межгрупповые различия в отношении первичной дисменореи. Частота первичной дисменореи в основной группе составила 48 (38,1 %), что оказалось почти вдвое выше, чем в контрольной, где этот показатель зафиксирован у 12 (21,4 %) девушек (p = 0,027). Остальные анализируемые показатели гинекологической заболеваемости не продемонстрировали межгрупповых различий (табл. 4).

В настоящем исследовании мы провели амбиспективный анализ и оценили репродуктивное здоровье и метаболический профиль девушек-подростков в зависимости от наличия ПЭ у их матерей во время беременности и родов.

Анализ перинатального анамнеза показал, что у девочек основной группы масса и длина тела при рождении были статистически значимо ниже, чем в контроле (p = 0,002 и p < 0,001 соответственно), а ЗРП составила 26,6 % против 0,0 % в контроле (p < 0,001). Полученные нами данные согласуются с результатами исследования B.J. Varley с соавт. (2022), в котором дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию ПЭ, имели достоверно более низкую массу тела при рождении (2,90 кг против 3,34 кг в контроле; p = 0,004) на всех сроках гестации [24]. Сниженная масса тела при рождении и задержка роста плода рассматриваются как важные факторы перинатального программирования (DOHaD) [6].

Полученные результаты продемонстрировали статистически значимо более раннее наступление менархе у девушек основной группы (12,0 лет против 13,0 лет в контроле; p = 0,001). Полученные нами данные о более раннем менархе у девушек, рожденных у матерей с ПЭ, согласуются с результатами исследования B. Ogland с соавт. (2009), показавшего связь ПЭ с более высокой массой тела и ИМТ у дочерей, что может ускорять половое созревание [25]. В то же время H.S. Ros с соавт. (2001) не обнаружили значимого влияния ПЭ на возраст менархе, что указывает на необходимость дальнейших исследований [21]. Данные о более раннем менархе также согласуются с результатами крупных когортных исследований, свидетельствующих об ускорении пубертатного развития у дочерей матерей с ПЭ [26].

Кроме того, у девушек основной группы чаще регистрировались болезненные менструации (38,1 % против 21,4 % в контроле; p = 0,027), а интенсивность болевого синдрома по шкале ВАШ была значимо выше (p = 0,006). Выявленная нами более высокая частота болезненных менструаций в основной группе может быть объяснена изменениями андрогенного профиля у потомков, описанными I.V. Alsnes с соавт. (2016), а также концепцией нейровоспалительного программирования плода при ПЭ [15].

При оценке физического развития выявлены значимые межгрупповые различия в распределении категорий ИМТ (p = 0,031). В основной группе чаще встречались как дефицит массы тела (20,3 % против 7,1 % в контроле), так и ожирение (10,9 % против 7,1 % в контроле), включая тяжелые формы ожирения (III степени и морбидное), которые в контрольной группе отсутствовали. Таким образом, у девушек, рожденных у матерей с ПЭ, наблюдалось бимодальное распределение ИМТ: с одной стороны, в 3 раза чаще встречался дефицит массы тела, с другой, более чем в 1,5 раза чаще регистрировалось ожирение, причем в основной группе присутствовали только тяжелые формы ожирения (III степени и морбидное), отсутствовавшие в контрольной группе.

Анализ структуры гинекологической патологии показал, что статистически значимые различия между группами зафиксированы только в случае первичной дисменореи (p = 0,027). По остальным нозологическим формам (функциональные кисты яичников, аномальное маточное кровотечение, олигоменорея, группа высокого риска по формированию синдрома поликистозных яичников, гиперпролактинемия, функциональная гипоталамическая аменорея в анамнезе, доброкачественные заболевания молочных желез) значимых межгрупповых различий не выявлено (p > 0,05 для всех сравнений), что может быть связано с относительно небольшим размером выборки и незавершенным периодом становления репродуктивной системы у части участниц.

Результаты прогностического моделирования с использованием разработанной программы для ЭВМ будут представлены в отдельной публикации. В настоящей статье программа применялась для учета клинико-анамнестических данных и верификации критериев включения [23].

Одним из ограничений настоящего исследования выступает относительно небольшой объем выборки, что снижает статистическую мощность для выявления слабых, но потенциально значимых связей, особенно при анализе редко встречающихся заболеваний. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований на более многочисленных группах.

За время, прошедшее после рождения участниц настоящего исследования, произошли существенные изменения в подходах к диагностике и классификации ЗРП, что также выступает ограничивающим фактором. Согласно современным клиническим рекомендациям (2025), классификация по степеням, основанная исключительно на выраженности фетометрического отставания, не рекомендуется к использованию [27]. Приоритетное значение в настоящее время имеет деление на ранний (< 32 нед) и поздний (≥ 32 нед) фенотипы, а также оценка степени тяжести на основании процентиля предполагаемой массы плода (< 3-го или 3–9-й процентили) в сочетании с данными доплерометрии. Данное различие в подходах к классификации следует учитывать при интерпретации результатов и сравнении с современными исследованиями.

Таким образом, ПЭ у матери оказывает влияние на репродуктивное здоровье и метаболический профиль дочерей в подростковом возрасте. У девушек, рожденных у матерей с ПЭ, статистически значительно чаще встречается первичная дисменорея, отмечается более раннее наступление менархе, а также наблюдаются отклонения физического развития в виде бимодального распределения категорий ИМТ (одновременное увеличение частоты дефицита массы тела и ожирения). Полученные результаты подчеркивают важность выделения девушек, рожденных у матерей с ПЭ, в группу риска по формированию нарушений менструальной функции и метаболических расстройств. Это подтверждает необходимость их диспансерного наблюдения не только педиатром, но и детским гинекологом, создания персонализированных программ наблюдения и ранней профилактики репродуктивных и метаболических нарушений у девочек данной группы.