Несмотря на совершенствование методов профилактики, инфекционно-воспалительные заболевания (ИВЗ) послеродового периода не имеют тенденции к снижению и занимают ведущее место в структуре материнской заболеваемости и смертности [1]. Основной причиной послеродового сепсиса является послеродовый эндометрит, доля которого по данным различных авторов составляет 39 % [2]. Актуальными остаются вопросы, связанные со снижением частоты и тяжести течения послеродового эндометрита [3]. Данная проблема во многом связана с антибиотикорезистентностью высеваемой из полости матки патогенной микробиоты, которая зачастую приводит к генерализации воспалительного процесса [4][5].

Особенно актуальными в акушерстве являются вопросы, посвященные прогнозу развитию сепсиса на фоне полиорганной недостаточности (ПОН) у родильниц после перенесенного критического акушерского состояния (КАС) [6]. В связи с этим усовершенствование диагностики и лечения послеродового эндометрита, прогнозирование осложненных форм и сепсиса способствуют благоприятному исходу заболевания.

Цель: усовершенствовать методы диагностики, прогнозирования и лечения послеродовых ИВЗ.

Работа была выполнена на базе гинекологического отделения перинатального центра БУЗОО «Областная клиническая больница» (Омск) в период c 2013 по 2023 гг. В исследование были включены 362 пациентки с ИВЗ послеродового периода.

Критерии включения: возраст родильниц 16–45 лет; наличие послеродового эндометрита; подписанное добровольное информированное на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст родильниц менее 16 и более 45 лет; наличие острого инфекционного процесса; ВИЧ-инфекция, туберкулез, вируcные гепатиты, венерические заболевания; злокачественные новообразования различной локализации; отказ от участия в исследовании.

Работа выполнялась в 2 этапа. На этапе I (ретроспективный) проведен анализ 199 историй болезни родильниц с послеродовым эндометритом: группа IА (n = 113) – пациентки, родоразрешенные путем операции кесарева сечения (КС), группа IВ (n = 86) – женщины после естественных родов. На этапе II (проспективный) обследовано 124 родильницы (группа IIA) c эндометритом после КС, которые в зависимости от проведенной терапии были разделены на 2 подгруппы: подгруппа IIA1 (n = 63) – пациентки получали антибактериальную терапию в сочетании с внутриматочным введением формованного углеродного сорбента ВНИИТУ-1ПВП [7]; подгруппа IIA2 (n = 61) – женщин лечили только антибактериальными препаратами. Также были обследованы 39 родильниц, перенесших КАС. Для составления математической модели прогноза развития сепсиса пациентки были разделены на подгруппу IIВ1 (n = 18) с развившемся акушерским сепсисом и подгруппу IIВ2 (n = 21) без сепсиса.

Клинический метод / Clinical method

Метод включал в себя анализ анамнестических данных, общего и гинекологического статуса; изучали жалобы, анамнез заболевания, особенности родоразрешения, течение послеродового периода, сроки диагностики эндометрита.

Для оценки тяжести состояния пациенток после КАС проводили анализ с использованием интегральных шкал:

– APACHE (англ. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; физиологическая оценка острых и хронических функциональных изменений) – шкала оценки физиологического состояния на основе регистрации 12 клинико-лабораторных показателей, возраста, сопутствующих хронических заболеваний;

– SOFA (англ. Sequential Organ Failure Assessment; последовательная оценка органной недостаточности) – шкала, оценивающая дыхательную систему (парциальное давление кислорода/фракция вдыхаемого кислорода, PaO2/FiO2), количество тромбоцитов, уровень билирубина, артериальное давление (АД) и необходимость использования вазопрессоров, уровень сознания по шкале Глазго, содержание креатинина и диурез;

– NEWS2 (англ. National Early Warning Score 2; национальная шкала раннего предупреждения 2) – шкала, в которой каждый из параметров (частота дыхания, насыщение крови кислородом, температура тела, систолическое АД, частота сердечных сокращений, уровень сознания) оценивается по балльной системе (0–3 балла);

– AVPU (англ. Alert, Verbal, Pain, Unresponsive; мнемоническая система для оценки уровня сознания пациента при оказании неотложной медицинской помощи: «в сознании, в состоянии говорить, реагирует на боль, не реагирует»): Alert (A) – пациент полностью бодрствует (не спит), осознает и реагирует на окружающую обстановку; Verbal (V) – пациент реагирует на звуковые стимулы, например, отвечает или поворачивается к голосу; Pain (P) – пациент реагирует на болевые стимулы (например, ущипывание задней части руки), но может не быть полностью в сознании; Unresponsive (U) – пациент не реагирует ни на какие стимулы, что указывает на самый тяжелый уровень нарушения.

Лабораторные данные / Laboratory data

Исследовали показатели периферической крови: развернутый анализ крови с лейкоцитарной формулой, лейкоцитарный индекс интоксикации; проводили биохимическое исследование плазмы крови (содержание общего белка, билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы, билирубина, альфа-амилазы, фибриногена, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, лактатдегидрогеназы, калия). Для исследования показателей использовали биохимический анализатор Labio 200 (Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd, Китай). Определяли международное нормализованное отношение (МНО) на коагулометре Technology Solution 4 (Technology Solution, Россия).

Микробиологическое исследование / Microbiological examination

Исследовали качественные и количественные характеристики биотопа родовых путей родильниц, микробиологическое исследование посевов из матки, чувствительность к антибактериальным препаратам спектрометрическим методом (MALDI-TOF MS, Китай).

Инструментальные методы / Instrumental methods

При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза измеряли длину, ширину, переднезадний размер тела матки, величину полости (М-эхо). Гистероскопию проводилаи всем пациенткам с послеродовым эндометритом по стандартной методике.

Пациенткам после перенесенного КАС (группа IIВ) измеряли центральное венозное давление (ЦВД) с помощью флеботонометра. Аппарат подключают к системе инфузионной терапии, заполняют трубку физиологическим раствором и фиксируют зажимом. Затем аппарат подсоединяют к яремной или подключичной вене, снимают зажим, и уровень раствора в трубке отражает показатель ЦВД.

Иммунологическое исследование / Immunological study

Расчитывали концентрацию интерлейкинов (англ. interleukin, IL) IL-1β, IL-10 и фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) в аспирате эндометрия, используя наборы реагентов для иммуноферментного анализа (АО «Вектор-бест», Россия).

Метод инфракрасной спектроскопии / Infrared spectroscopy method

Инфракрасную (ИК) спектроскопию измельченного углеродного сорбента ВНИИТУ-1ПВП после его использования проводили на спектрометре IRPrestige-21 (Shimadzu, Япония).

Антибактериальная терапия / Antibacterial therapy

При поступлении всем пациенткам назначали антибактериальную терапию с учетом чувствительности к высеваемой из полости матки патогенной микробиоте. Назначение терапии согласовывалось с клиническим фармакологом. Пациенткам групп IA, IВ, IIA, IIВ назначали антибактериальные препараты групп цефалоспоринов (цефтриаксон), ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксициллин клавуланат), фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин), аминопенициллинов (амоксициллин), карбапенемов (имипенем, меропенем). Коррекцию антибактериальной терапии проводили с учетом результатов культурального исследования через 48–72 часа от начала лечения при отсутствии клинического улучшения.

Родильницы подгруппы IIВ1 с развившимся сепсисом после перенесенного КАС дополнительно к антибактериальному лечению получали инфузионную терапию с использованием кристаллоидных растворов в дозе 30 мл/кг в течение первых 3 часов терапии при развитии сепсиса, далее (под контролем фракции сердечного выброса) – вазопрессорную, инотропную терапию, а также эфферентные методы лечения, включавшие плазмообмен, плазмоферез, ультрагемадиафильтрацию.

Применение формованного модифицированного углеродного сорбента ВНИИТУ-1ПВП / Application of molded modified carbon sorbent VNIITU-1PVP

Проводили оценку эффективности комплексного лечения родильниц с дополнительным использованием формованного углеродного сорбента ВНИИТУ-1ПВП (ФГБУН «Центр новых химических технологий» Сибирского отделения РАН, Россия) [8]. Пациенткам подгруппы IIA1 (n = 63) одновременно с антибактериальной терапией в полость матки вводили аппликационную форму сорбента ВНИИТУ-1ПВП на 24 часа в течение 5 дней. Родильницы подгруппы IIA2 (n = 61) получали только антибактериальную терапию, которая назначалась с учетом чувствительности высеваемой из полости матки микрофлоры по согласованию с клиническим фармакологом.

Методы хирургического лечения / Surgical treatment methods

Реконструктивно-пластическая операция по поводу несостоятельности шва на фоне послеродового эндометрита выполнена у 31 пациентки группы IА и 23 родильниц подгруппы IIA1. Данная операция выполнялась при ограничении зоны некроза не более 2 см относительно шва после операции КС. Проводилась релапаротомия, низведение мочевого пузыря, иссечение некротически измененного шва на матке в пределах здоровых тканей, наложение вторичных швов (рис. 1) [9].

При прогрессировании послеродового эндометрита и развитии осложненных форм (панметрите, перитоните, сепсисе) выполнялась гистерэктомия (рис. 2). Данная операция была выполнена у 26 родильниц в группе IА, 6 – в группе IВ, 1 – в подгруппе IIА1, 14 – в подгруппе IIА2.

Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США) и Excel (Microsoft, США). При нормальном распределении вычисляли среднее значение и стандартное отклонение (М ± SD), при ненормальном распределении – медиану (Me), 1‑й и 3‑й квартили [Q1; Q3]. Перекрестные данные представлены в виде частот, процентных долей и статистики χ² – критерия Пирсона с определением «р»-значения. Для различий количественных показателей использовали критерий Манна–Уитни. Вычисляли отношение шансов (англ. odds ratio, OR) и 95 % доверительный интервал (ДИ). Для расчета математической модели акушерского сепсиса использовали ROC-анализ. При сравнении групп уровень статистической значимости различий был принят равным 0,05.

Для анализа связи акушерского сепсиса с исследуемыми показателями, а также разработки прогностической модели и выявления значимых предикторов был использован метод множественной логистической регрессии с пошаговым исключением переменных до достижения минимального значения критерия Акаике. Полученная прогностическая формула была подвергнута ROC-анализу, в результате которого было найдено значение порога классификации, оптимальное с точки значения баланса чувствительности и специфичности, а также рассчитан показатель прогностической эффективности модели, выраженный оценкой площади под ROC-кривой (AUC). Все необходимые вычисления и графическая поддержка результатов проводились с использованием специальных библиотек языка R.

В результате проведения этапа I исследования были получены следующие данные. Средний срок дородовой госпитализации в группе IА составил 5,4 ± 3,7 дней, в группе IВ – 3,2 ± 1,4 дня. Операция КС выполнялась у 28/113 (24,8 %) пациенток в плановом и у 83/113 (73,4 %) в экстренном порядке. Эндометрит развивался в среднем в группе IА на 11,4 ± 4,1 сутки, в группе IВ – на 10,6 ± 5,2 сутки. Из клинических проявлений самым распространенным симптомом эндометрита была фебрильная температура, которая отмечалась у 179/199 (89,9 %) родильниц: у 102/113 (90,3 %) в группе IА и у 77/86 (89,5 %) в группе IВ (χ² = 0,079; p = 0,779). Жалобы на гноевидные выделения из половых путей предъявляли 27/113 (23,9 %) женщин в группе IА и 14/86 (16,3 %) в группе IВ (χ² = 0,345; p = 0,557); обильные кровянистые выделения отмечались у 19/113 (16,8%) родильниц в группе IА и у 20/86 (23,3 %) в группе IВ (χ² = 0,432; p = 0,511), боль внизу живота – у 37/113 (32,7 %) пациенток в группе IА и у 16/86 (18,6 %) в группе IВ (χ² = 1,972; p = 0,160).

Анализы крови / Blood tests

В группе IА имелось существенно больше пациенток с анемией (р = 0,004), лейкоцитозом (р < 0,001), сдвигом лейкоцитарной формулы до палочкоядерных лимфоцитов (р < 0,001), гипопротеинемей (р < 0,001) в сравнении с пациентками группы IВ (табл. 1).

Бактериологическое исследование / Bacteriological examination

Ведущими высеваемыми из полости матки патогенами являлись Staphilococcus epidermidis, Е. coli, Enterococcus faecalis. Достоверно чаще у родильниц после оперативного родоразрешения диагностированы Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. Данные микроорганизмы занимали лидирующие позиции среди причин заболевания, тогда как остальные микроорганизмы высевались в единичных случаях (табл. 2).

Резистентность патогенной микрофлоры / Drug resistance of pathogenic microflora

Резистентность E. coli к цефалоспоринам выявлялась у 29/45 (64,4 %), к ингибиторозащищенным пенициллинам (амоксициллин клавуланат) – у 18/45 (40,0 %), к аминогликозидам – у 12/45 (26,7 %), к пенициллинам – у 8/45 (17,8 %), к фторхинолонам – у 7/45 (15,6 %), к карбапенемам – у 1/45 (2,2 %) пациенток. E. faecalis был резистентным к аминопенициллинам у 24/37 (64,9 %), к фторхинолонам – у 18/37 (48,6 %), к карбапенемам – у 8/37 (18,9 %), к ванкомицину – у 3/37 (8,1 %), к ингибиторозащищенным пенициллинам (амоксициллин клавуланат) – у 2/37 (5,4 %) родильниц. А. baumannii проявлял резистентность к фторхинолонам, цефалоспоринам, карбапенемам в 100 % случаев.

Повторная операция при осложненных формах в группе IА выполнена у 57/113 (55,4 %) родильниц: 31/113 (27,4 %) пациентке проведена реконструктивно-пластическая операция. В группе IА экстирпация матки выполнена у 26/113 (23,0 %) родильниц, в группе IВ – у 6/86 (7,0 %) (χ² = 8,15; p = 0,004). OR выполнения экстирпации матки при эндометрите в группе после КС составило 5,33 (95 % ДИ = 1,43–19,78) в сравнении с естественными родами. Показания для гистерэктомии: прогрессирующий эндометрит, параметрит – у 11/32 (34,4 %), акушерский перитонит – у 15/32 (46,9%), эндометрит на фоне ПОН и преэклампсии – у 4/32 (12,5%) родильниц,

Таким образом, эндометрит после КС характеризуется ранним началом, более выраженными клиническими и лабораторными данными, более частым развитием осложненных форм и в 4 раза большей частотой гистерэктомий. Поэтому наше дальнейшее исследование было связано с изучением инфекционно-воспалительных осложнений абдоминального родоразрешения.

Повышение температуры наблюдалось у 94/124 (75,8 %) родильниц – у 49/63 (77,78 %) в группе IIА1 и у 45/61 (73,77 %) в группе IIА2 (р = 0,76); боли внизу живота имели место у 105/124 (84,7 %) пациенток – у 57/63 (90,48 %) в группе IIА1 и у 48/61 (78,69 %) в группе IIА2 (р = 0,12); гноевидные выделения из половых путей у 40/124 (32,3 %) – у 20/63 (31,75 %) в группе IIА1 и у 20/61 (32,79 %) в группе IIА2 (р = 0,99); обильное кровотечение из половых путей у 8/124 (6,5 %) обследованных – у 5/63 (7,94 %) в группе IIА1 и у 3/61 (4,92 %) в группе IIА2 (р = 0,57). Время диагностики послеродового эндометрита у родильниц с момента родоразрешения: на 1–5‑е сутки у 32/124 (25,8 %) – у 19/63 (30,12 %) в группе IIА1 и у 13/61 (21,31 %) в группе IIА2 (р = 0,36); на 6–10‑е сутки у 39/124 (31,5 %) – у 20/63 (31,75 %) в группе IIА1 и у 19/61 (31,15 %) в группе IIА2 (р = 0,90); позже 10-х суток у 53/124 (42,7 %) – у 24/63 (38,09 %) в группе IIА1 и у 29/61 (47,54 %) в группе IIА2 (р = 0,38).

По результату ИК-спектрометрии регистрировались валентные колебания С=О в амидах (белки и полипептиды) измельченных сорбентов в спектре 1610–1700 см⁻¹, которые снижались на 5‑е сутки терапии в сравнении с первыми сутками, что свидетельствует о высокой сорбционной способности формованного сорбента относительно патогенных микроорганизмов и их токсинов (рис. 3).

Оценка эффективности способов лечения / Evaluated effectiveness of treatment methods

В подгруппе IIA1 число палочкоядерных нейтрофилов было достоверно ниже, чем в подгруппе IIA2 (p < 0,05); по остальным показателям статистически значимых отличий выявлено не было. Содержание IL-1β и ТNF-α в аспирате эндометрия у пациенток подгруппы IIA1 было статистически значимо ниже, чем в подгруппе IIA2 (p < 0,05).

К 5-м суткам терапии отмечено уменьшение размеров и полости матки по данным ультрасонографии у обследованных родильниц. У пациенток с комплексным подходом отмечено достоверное уменьшение объема и полости матки (табл. 3).

Анализ высеваемой патогенной флоры на 5‑е сутки проводимой комплексной терапии с сорбентом ВНИИТУ-1ПВП в подгруппе IIA1 определил умеренный рост у 7/63 (11,1 %) пациенток, у 55/63 (87,3 %) отсутствовал рост микрофлоры в полости матки; в подгруппе IIA2 высокий титр обсемененности встречался у 22/61 (36,1 %) родильниц, умеренный рост – у 13/61 (21,3 %).

При оценке эффективности проводимой терапии оказалось, что в подгруппе IIA1 комбинированной терапии с ВНИИТУ-1ПВП в 1/63 (1,6 %) случае в сравнении с 14/61 (22,9 %) случаями в подгруппе IIА2 имело место прогрессирование воспалительного процесса полости матки, что потребовало проведения гистерэктомии (χ² = 10,494; р < 0,05). Органосберегающая операция была выполнена в подгруппе IIA1 у 23 пациенток.

При обследовании родильниц после перенесенного КАС было показано, что причинами развития КАС являлись преэклампсия и акушерские кровотечения, осложнившиеся геморрагическим шоком у 33/39 (84,6 %) пациенток. До 34 недель беременности достоверно чаще родоразрешались пациентки подгруппы IIВ1 (р = 0,04). Медиана развития акушерского сепсиса составила 9 [ 4; 9] сутки послеродового периода.

Исследование прогностической информативности отмеченных при поступлении патологий показало тесную связь наличия продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), изменения сознания по шкале AVPU, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) взрослых, острой почечной недостаточности и отека мозга мозга с риском развития акушерского сепсиса (рис. 4).

Выявление ведущих факторов риска акушерского сепсиса среди имеющихся лабораторных и инструментальных показателей пациенток при поступлении проводилось методом логистической регрессии с пошаговым исключением переменных, контролируемым динамикой индекса Акаике. В результате была получена прогностическая формула, включающая только 4 показателя, для 3 из которых коэффициенты и соответствующие отношения шансов (ОШ) были статистически значимыми (табл. 4). Единственный коэффициент, не достигший уровня значимости – показатель ЦВД; однако и он вносит существенный информативный вклад в прогноз акушерского сепсиса: увеличение значения ЦВД на 1 мм рт. ст. увеличивает ОШ сепсиса на 38 %; увеличение MНО на 0,1 обуславливает рост ОШ сепсиса в 3 раза.

Точками отсечения в лабораторных показателях для развития сепсиса являлись MНO ≥ 1,13, ЦВД ≥ 6 мм рт. ст. и AСT ≥ 45 ЕД/л; при наличии хотя бы одного из этих факторов риск увеличивается в 7–8 раз в терминах OR.

Математическая модель акушерского сепсиса с учетом данных родильниц при поступлении:

ORсепсис = exp (–6,19 + 2,84 × [ОРДС взрослых] + 4,12 × [ MНO > 1,13] + 2,66 × [ AЛT > 45] + 3,48 × [ ЦВД > 6]).

В отношении риска развития сепсиса после перенесенного КАС из прогностических шкал отмечено для шкалы NEWS2. При оценке в 4 балла полученная модель прогнозирует развитие сепсиса. Прогностическую эффективность полученной формулы составила: чувствительность – 94,5 %, специфичность – 90,5 % (рис. 5).

Ведущую роль при развитии послеродового периода занимают грамположительные бактерии, ассоциации грамположительной и грамотрицательной микрофлоры [10–12]. По нашим данным показана лидирующая роль S. epidermidis, E. coli, E. faecalis, E. faecium. Ведущей проблемой современного акушерства является панрезистеность условно-патогенной микрофлоры, требующих новых путей воздействия на очаг инфекции [13][14]. При оценке резистентности патогенной микрофлоры к антибактериальным препаратам нами была определена антибиотикорезистентность от 30,2 до 98,8 % случаев.

Частота развития послеродового эндометрита после КС по данным ряда авторов достигает до 70 % в отличие от эндометрита после естественных родов (до 4 %) и зависит от состояния здоровья женщины, соматической патологии, течения беременности и родов, характеристики патогенной микрофлоры и ее резистентности к антибиотикам [15–17]. Эндометрит после КС характеризуется более тяжелым течением и чаще приводит к необходимости повторной операции и гистерэктомии в сравнении с эндометритом после естественных родов [18].

Основным клиническим симптомом в настоящем исследовании была фебрильная температура, которая является самым распространенным симптомом послеродовых септических осложнений по данным литературы [19]. Другие симптомы (тазовая боль, гнойные выделения, кровотечение) отмечались реже. Высокая антибактериальная резистентность патогенной микробиоты определяет затяжное течение воспалительного процесса в матке [20], поэтому требуется поиск новых подходов к лечению послеродовых ИВЗ. Одним из наиболее эффективных способов лечения послеродового эндометрита в настоящее время считается использование сорбентов в качестве аппликационных материалов для лечения раневых инфекций, особенно в акушерско-гинекологической практике [21].

Предложенный способ лечения родильниц с послеродовым эндометритом с использованием модифицированного формованного углеродного сорбента ВНИИТУ-1ПВП с высокой доказанной адсорбционной способностью [7] показал свою эффективность, доказанную снижением уровня провоспалительных цитокинов в аспирате эндометрия в основной группе в сравнении с группой пациенток с традиционной терапией (TNF-α в 3,2 раза и IL-1β в 4 раза) и статистически значимое уменьшение числа патогеннов. Кроме того, инволютивные процессы матки происходили быстрее у родильниц, получавших комбинированное лечение. Использование модифицированного формованного углеродного сорбента позволило снизить число органоуносящих операций в 14,4 раза и выполнить органосберегающую операцию у 23 родильниц [9][22].

Прогноз выздоровления родильниц после перенесенного КАС определяется экстренностью и квалификацией оказания помощи в первые часы развития катастрофы [6][23]. По нашим данным, основными причинами развития КАС у родильниц являлись тяжелая преэклампсия и массивное акушерское кровотечение. Риск развития акушерского сепсиса у родильниц после перенесенного КАС увеличивается при ИВЛ, AVPU, ОРДС взрослых, почечной недостаточности, отеке мозга. Шкала NEWS2 имеет наибольшую ценность в прогнозе развития сепсиса у данной категории пациенток. Разработанная нами модель прогноза развития сепсиса обладает высокой чувствительностью (94,5 %) и специфичностью (90,5 %).

Эндометрит после оперативного родоразрешения в сравнении эндометритом после естественных родов характеризуется тяжелым течением и большей вероятностью развития осложненных форм. Лидирующую роль в развитии ИВЗ послеродового периода занимают патогенные микроорганизмы S. epidermidis, E. coli, E. faecalis, E. faecium, обладающие высокой антибиотикорезистентностью. Комбинированный метод лечения послеродового эндометрита с использованием формованного сорбента ВНИИТУ-1ПВП является эффективным, что позволяет выполнить органосберегающую операцию и снизить частоту органоуносящих операций с 22,9 до 1,6 %. Для прогноза сепсиса у родильниц после перенесенного КАС наиболее информативным является индекс NEWS2.