В последние годы наряду с увеличением возраста женщин, вступающих в беременность, возросло количество пациенток с экстрагенитальной патологией, предрасполагающей к развитию осложнений гестации и неблагоприятным перинатальным исходам, что ранее было отмечено нами при анализе результатов наблюдательного обсервационного исследования – регистра беременных «БЕРЕГ» [1]. В этой связи большую роль отводят прегравидарной подготовке и реализации профилактических мер, направленных на минимизацию развития тяжелых и нередко фатальных состояний, в частности, венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), которые являются одной из ведущих причин материнской и перинатальной смертности в развитых странах [2–4]. По данным Росстата, в Российской Федерации в последние 5 лет частота ВТЭО из числа заболеваний, осложнивших роды, также как и из числа женщин, закончивших беременность, не имеет тенденции к снижению и даже несколько возрастает [5]. Беременность можно рассматривать как модель физиологической гиперкоагуляции, для которой характерны все признаки триады Вирхова:

– изменение коагулирующих свойств крови – увеличение содержания прокоагулянтных факторов (F) FVIII, FVII, FV, FX, FXII, FVII, фибриногена; снижение активности антикоагулянтной системы за счет развития резистентности к активированному протеину С и снижения уровня протеина S; продукция плацентой ингибитора активатора плазминогена 2-го типа (англ. plasminogen activator inhibitor-2, PAI-2) и увеличение экспрессии ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) на эндотелии, повышение уровня антиплазмина и ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином (англ. thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI);

– замедление скорости кровотока за счет уменьшения тонуса вен вследствие избытка гестагенов, компрессия вен таза беременной маткой, увеличение кровотока по маточной вене и внутренним подвздошным венам;

– повреждение тазовых вен вследствие компрессии их в родах; при оперативном родоразрешении создаются благоприятные условия для ВТЭО, особенно при наличии факторов риска их развития.

В группу высокого риска ВТЭО входят женщины с тромбофилией и ВТЭО в анамнезе, повторнорожавшие, с многоплодной беременностью, метаболическим синдромом, хронической артериальной гипертонией (ХАГ), хронической варикозной болезнью, курящие, забеременевшие в результате вспомогательных репродуктивных технологий, с наличием преэклампсии (ПЭ) в анамнезе и в текущей беременности, с другими осложнениями гестации и экстрагенитальными заболеваниями [6].

Венозные тромбозы магистральных вен приводят к тромбированию сосудов плаценты, ухудшают маточно-плацентарное кровообращение и внутриутробное состояние плода, предопределяя рост материнской и перинатальной смертности, приводя к тяжелым отдаленным осложнениям – посттромбофлебитическому синдрому, нередко его хронической форме с формированием трофических язв, хронической легочной гипертензии [6]. С учетом важности данной проблемы встают вопросы своевременной оценки факторов риска ВТЭО у беременной на всех этапах гестации с целью принятия решения о проведении тромбопрофилактики, что и явилось основанием для анализа ведения беременных с высоким риском развития ВТЭО в реальной клинической практике.

Цель: анализ эффективности и безопасности тромбопрофилактики у беременных с высоким риском развития ВТЭО в реальной клинической практике.

В основу анализа положены данные наблюдательного (когортного) исследования «Оценка клинического состояния беременных в течение гестации, в родах, раннем послеродовом периодах и через 12 месяцев после родов, а также анализ перинатальных исходов, состояние плода, новорожденного и качества лечения этих пациенток» – регистр «БЕРЕГ», выполненного в рамках государственного задания «Маркеры рисков здоровья и триггеры патогенеза сердечно-сосудистых, аутоиммунных, онкологических заболеваний у женщин» – проект «Три возраста женщины». Регистр «БЕРЕГ» был проведен на базе ГУЗ «Тульский областной перинатальный центр» в период с 01.01.2014 по 31.12.2014, перед проведением регистра были получены все разрешительные документы Межвузовского комитета по этике и Министерства здравоохранения Тульской области. Протокол исследования включал сквозное включение беременных, соответствующих критериям включения/невключения, поступивших в ГУЗ «Тульский областной перинатальный центр имени В.С. Гумилевской» для родоразрешения в период с 01.01.2014 по 31.12.2014.

Критерии включения в регистр: беременность с момента первого обращения; постоянное проживание пациентки в Туле или Тульской области; письменное информированное согласие.

Критерии невключения в регистр: проживание в других регионах; нежелание пациентки подписать информированное согласие на участие в исследовании.

Всего в регистр БЕРЕГ вошли 3214 беременных в возрасте от 15 до 46 лет, среди которых были выделены 330 (10,3 %) женщин, получавших антитромботическую терапию антикоагулянтом и/или дезагрегантом; из них сформировали 2 группы: группу 1 составили пациентки, получавшие комбинированную терапию низкомолекулярным гепарином (НМГ) – надропарином кальция в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК), группу 2 – пациентки, получавшие только АСК.

Все данные по пациенткам были взяты из амбулаторной и стационарной карт и включали жалобы, анамнез, информацию о перенесенных заболеваниях, в том числе существующих на настоящий момент, факторы риска ВТЭО, антропометрические показатели – рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), рассчитанный по формуле Кетле: ИМТ = вес (кг)/рост² (м²) на момент вступления в беременность, препарат и доза антикоагулянта и антиагреганта. Особое внимание уделено акушерскому анамнезу – течению предыдущих и настоящей беременности, их перинатальным исходам, способам родоразрешения. Риск развития ВТЭО и тактику тромбопрофилактики оценивали по шкале «Антенатальная и постнатальная оценка факторов риска и тактика ведения беременности» согласно действующим клиническим рекомендациям [7][8]. Состояние новорожденного оценивали по росто-весовым показателям и по шкале Апгар на 1‑й и 5‑й минутах жизни.

Из 330 пациенток 217 (65,8 %) женщин (группа 1) получали комбинированную терапию надропарином кальция; все женщины получали только оригинальный препарат Фраксипарин производства Аспен Нотр Дам де Бондевиль (Франция) в дозе 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха) подкожно однократно в сутки в сочетании с АСК в дозе 150 мг/сут перорально. Пациентки группы 2 – 113 (34,2%) женщин получали монотерапию АСК 150 мг/сут однократно перорально.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Качественные показатели представлены в виде частот и процентов, количественные показатели – в виде среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD). Для количественных показателей использовали t-критерий Стьюдента (Уэлча) в попарных сравнениях групп (так как дисперсии и численность в группах могут отличаться), для качественных (доля событий в процентах) – точный критерий Фишера в виде 2×2-таблиц также в попарном формате. Различия считали значимыми при уровне значимости р < 0,05.

Как видно из представленных в таблице 1 данных, группы пациенток были сопоставимы и не различались по основным клиническим параметрам.

Обращает внимание, что практически четверть пациенток обеих групп были старше 35 лет; у 71,6 % имело место нарушение жирового обмена – избыточная масса тела (26,1 %) или ожирение (45,5 %); курили 15,2 % женщин в группе 1 и 11,5 % в группе 2. Соматические заболевания – сахарный диабет и ХАГ выявлены примерно с одинаковой частотой в обеих группах наблюдения. Эти состояния, также как и возраст пациентки старше 35 лет, третьи и более роды, факт курения, вносят существенный вклад в суммарную балльную оценку риска развития ВТЭО [7][8]. На основании подсчета суммарного количества баллов по шкале риска развития ВТЭО, включающей, кроме предсуществующих факторов риска еще и акушерские – ПЭ во время текущей беременности, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), кесарево сечение (КС), установлено, что в обеих группах наблюдения более 30 % женщин имели умеренный (2 и более баллов) и более 46 % высокий (3 и более баллов) риск развития ВТЭО и нуждались в тромбопрофилактике (рис. 1).

Анализ характера течения беременности, способа родоразрешения и перинатальных исходов продемонстрировал, что в обеих группах случаев ВТЭО и материнской смертности не было зарегистрировано; однако в группе 2 женщин, получавших АСК, в одном случае было зафиксировано тяжелое кровотечение в родах, а также достоверно чаще имели место гестационная артериальная гипертензия и риск реализации внутриутробной инфекции; у трех пациенток беременность закончилась гибелью плода (табл. 2). Анализ анамнеза, результатов клинико-лабораторных и инструментальных данных показал наличие у двух женщин ранней ПЭ на фоне тяжелой соматической патологиии; у одной пациентки с беременностью двойней, находящейся в программе ЭКО, на сроке 24–25 недель произошла внутриутробная гибель одного из плодов. Во всех трех случаях по данным патологоанатомического заключения у плодов были выявлены несовместимые с жизнью патологические состояния. Обращает внимание, что у одного из плодов была тяжелая форма геморрагической болезни новорожденных и у другого – кровоизлияние в боковые желудочки головного мозга.

Подавляющее большинство женщин обеих групп были родоразрешены путем операции КС и более 20 % из них – экстренным КС (что еще больше увеличивало риски ВТЭО), но живым плодом с достаточно высокими показателями по шкале Апгар. В обеих группах количество недоношенных новорожденных было одинаковым, большинство из них с 1‑й и 2‑й степенью недоношенности. Все новорожденные были выписаны в удовлетворительном состоянии (табл. 2).

Беременность рассматривают в качестве модели физиологической гиперкоагуляции, основной целью которой является минимизация кровопотери в родах за счет объединения стремительно возрастающего кровотока матери и плода в плаценте. Однако целый ряд патологических состояний (перенесенные ранее ВТЭО, тромбофилии), метаболические нарушения и соматические заболевания (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, хроническая венозная болезнь), курение, длительная иммобилизация и другие факторы могут способствовать развитию ВТЭО, которые до настоящего времени остаются одной из ведущих причин материнской заболеваемости и смертности в развитых странах [2][9]. При ведении таких пациенток на этапе прегравидарной подготовки, также как и на всех этапах гестации, в родах и послеродовом периоде, перед врачом встают важные задачи: оценить риск развития ВТЭО с учетом степени риска, сроков беременности и в случае необходимости выбрать тактику тромбопрофилактики. Чтобы оценить риск ВТЭО у женщины в разные периоды (во время беременности, в родах и послеродовом периоде) используют целый ряд алгоритмов и шкал, позволяющих выявлять пациенток с повышенным риском; в России такая шкала представлена в текущих клинических рекомендациях [7][8]. Однако на момент сбора данных ни в одной медицинской карте пациенток, включенных в регистр «БЕРЕГ», мы не встретили балльного обоснования необходимости назначения лекарственных препаратов не только с целью тромбопрофилактики (пациентки группы 1), но и для профилактики акушерских осложнений беременности, которые с учетом особенностей патогенеза развития отдельных симптомов объединены в понятие «большие акушерские синдромы» (БАС), включающие преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, ПЭ, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, задержку внутриутробного развития, маловесный плод, антенатальную гибель плода. Подход к объективизации тактики медикаментозной профилактики осложнений у пациенток с высоким риском их развития показал свою высокую информативность и применяется во всем мире [10].

Отмечено, что врожденная и приобретенная склонность к тромбозам может явиться причиной не только ВТЭО, но и материнской сосудистой мальперфузии плацентарного ложа из-за тромбоза спиральных сосудов – одного из механизмов развития БАС, что в свою очередь позволяет здесь рассматривать не только ассоциацию протромботического состояния гемостаза и развития БАС [11–13], но и обсудить у этих пациенток вопрос о необходимости тромбопрофилактики, в том числе медикаментозной. Показано, что наличие БАС повышает риск ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде, и факторами риска их развития, как считают исследователи, являются, кроме перечисленных в принятой шкале риска ВТЭО, отягощенный наследственный анамнез ранних тромбоэмболических событий, социальный статус, в частности, отсутствие работы у женщины, первая беременность и наличие ХАГ [14]. В свою очередь, сейчас в Российской Федерации экспертное сообщество по разработке клинических рекомендаций обосновало применение АСК в дозе 150 мг/сут в сроки от 16 до 36 недели беременности в целях профилактики развития БАС, в частности, ПЭ [15], но не для тромбопрофилактики [8][9].

Основными препаратами для тромбопрофилактики являются низкомолекулярные гепарины (НМГ) и нефракционированный гепарин (НФГ), которые не проникают через плаценту и имеют низкий риск воздействия на плод. Однако активно применяемый НФГ имеет некоторые минусы, в частности, для сохранения стабильной концентрации НФГ требуется постоянное внутривенное введение препарата в связи с коротким периодом полувыведения и плохой его всасываемостью из подкожно-жировой клетчатки. К тому же НФГ соединяется с белками плазмы крови, макрофагами и клетками эндотелия, что приводит к непредсказуемости ответа на введенную конкретную дозу лекарственного препарата. Также необходимо учитывать тот факт, что у различных серий НФГ может отличаться антитромботическая активность, что существенно как при использовании лечебных, так и профилактических доз. Степень гипокоагуляции под действием НФГ определяется величиной активированного частичного тромбопластинового времени в динамике и требует постоянного контроля [16–18].

Низкомолекулярные гепарины получают с помощью фракционирования или деполимеризации НФГ. Преимущественными характеристиками препаратов этой группы является то, что они обладают более выраженной анти-Ха активностью, сильнее угнетают выделение фактора фон Виллебранда и препятствуют его проагрегантной активности, способствуют выбросу ингибитора пути тканевого фактора, у которого есть антикоагулянтные свойства. Важным также является то, что НМГ имеют длительный период полувыведения и хорошо всасываются при подкожном введении, что дает возможность вводить их 1–2 раза в день. Необходимо подчеркнуть, что НМГ хуже соединяются с белками крови и клетками крови и меньше нейтрализуются тромбоцитарным фактором IV, который выделяется при агрегации тромбоцитов, вследствие чего крайне редко вызывают тромбоцитопению и гепарин-индуцированные тромбозы. При введении НМГ проводят оценку анти-Ха активности не для титрования дозы, а только для того, чтобы определить наличие препарата и его лечебное и профилактическое действие. В настоящее время рекомендуют проводить измерение анти-Ха активности с валидной тест-системой у пациентов с массой тела менее 50 кг или более 90 кг, с хронической болезнью почек при скорости клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин, а также при клинической неэффективности НМГ и заданном уровне анти-Ха активности в профилактических дозах от 0,2 до 0,6 МЕ/мл [18]. Беременным с механическими протезами клапанов сердца может быть назначен варфарин, но вследствие его эмбриотоксичности необходимо учитывать дозу препарата (нужен контроль международного нормализованного отношения) и сроки беременности [19]. Другие пероральные антикоагулянты беременным противопоказаны, так как препараты могут проникать через плаценту, и их репродуктивные риски на данный момент неизвестны.

В нашем исследовании дозы надропарина кальция были профилактическими и соответствовали рекомендуемым. Полученные нами данные идентичны результатам мультицентрового исследования Highlow, в котором женщины, имеющие ВТЭО в анамнезе и получавшие НМГ в дозах, адаптированных по массе тела в дородовом и послеродовом периодах, статистически значимо имели более низкий риск повторных ВТЭО в сравнении с пациентками, получавшими низкие фиксированные дозы НГМ [20]. Это подтверждает вывод о том, что для профилактики ВТЭО у беременных высокого риска достаточно использования низких фиксированных доз НМГ и, в частности, у пациенток высокого риска при массе тела менее 100 кг достаточно применять 0,3 мл (2850 МЕ) надропарина кальция [20]. У женщин из регистра «БЕРЕГ» отсутствовали эпизоды ВТЭО, что подтвердило правомерность применения фиксированных дозировок НМГ, ранее продемонстрированных в исследовании Highlow.

На основании результатов метаанализа 15 исследований, в которые были включены 2795 беременных с высоким риском развития БАС и получавших лечение НМГ, было отмечено снижение развития ПЭ (отношение шансов (ОШ) = 0,62; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 0,43–0,90; р = 0,010), малого гестационного возраста (ОШ = 0,61; 95 % ДИ = 0,44–0,85; р = 0,003) и перинатальной смерти (ОШ = 0,49; 95 % ДИ = 0,25–0,94; р = 0,030). Когда же из них были проанализированы данные 6 рандомизированных контролируемых исследований, в которых 920 женщин получали в дополнение к НМГ низкие дозы АСК, оказалось, что комбинированное лечение по сравнению с монотерапией низкими дозами АСК было более эффективным (ОШ = 0,62; 95% ДИ = 0,41–0,95; р = 0,030). В целом, нежелательные явления в группах наблюдения не были серьезными и существенно не различались [21].

В проведенном нами исследовании 113 пациенток получали монотерапию АСК в дозе 150 мг/сут, что на основе механизма действия препарата (через необратимое ингибирование циклооксигеназы 1 тромбоцитов, угнетение синтеза тромбоксана А2, обеспечивая, таким образом, длительный дезагрегантный эффект) обосновывает применение АСК с целью профилактики БАС [12][15]. В нашем исследовании случаев ВТЭО и материнской смертности ни в одной из групп наблюдения, несмотря на экстремально высокий риск их развития у большего числа пациенток, не было зарегистрировано. Однако, у 4 женщин, получавших монотерапию АСК, по сравнению с пациентками на комбинированной терапии надропарином с АСК, возникли такие серьезные осложнения как кровотечение в родах (n = 1) и гибель плода (n = 3). При этом у двух из плодов по результатам патологоанатомического вскрытия отмечались тяжелые геморрагические осложнения. Напрямую связать эти осложнения с приемом АСК мы не можем вследствие небольшого числа наблюдений, однако полученные данные дают основание для дальнейшего изучения влияния антикоагулянтов и дезагрегантов, используемых для тромбопрофилактики и при БАС у беременных высокого риска.

С результатами нашего исследования согласуются данные недавно опубликованного метаанализа, включающего 11 исследований (n = 1672), в которых оценивали влияние различных схем медикаментозной профилактики БАС и ВТЭО у женщин с персистирующими антифосфолипидными антителами. Результаты метаанализа продемонстрировали отсутствие случаев ВТЭО и артериальных тромбозов, тромбоцитопении, аллергических реакций и врожденных пороков развития у детей [22]. Вместе с тем было показано, что АСК по сравнению с плацебо с очень низкой степенью достоверности влияет на частоту живорождения, потерь беременности, преждевременных родов живым ребенком, внутриутробной задержки роста плода или неблагоприятных событий у ребенка, риск ПЭ (одно исследование, 40 женщин; ОШ = 0,94; 95 % ДИ = 0,71–1,2) и частоту кровотечения у матери (ОШ = 1,29; 95 % ДИ = 0,60–2,77). При анализе комбинированной терапии НМГ с АСК (5 исследований, 1295 женщин) с низкой степенью достоверности отмечено увеличение количества живорождений (ОШ = 1,27; 95 % ДИ = 1,09–1,49), но убедительных данных по влиянию такой терапии на риск ПЭ, преждевременных родов живым ребенком или внутриутробной задержки роста плода по сравнению с монотерапией АСК вследствие небольшого числа наблюдений и широкого 95 % ДИ, как считают исследователи, не получено. По этой же причине с уверенностью считать, что комбинированная терапия НМГ с АСК по сравнению с монотерапией АСК оказывает влияние на риск кровотечения у матери, не представляется возможным (ОШ = 1,65; 95 % ДИ = 0,19–14,03; одно исследование, 31 женщина) [22].

Таким образом, результаты регистра «БЕРЕГ» по оценке эффективности и безопасности тромбопрофилактики препаратом Фраксипарин в фиксированной дозе 0,3 мл у беременных высокого риска в реальной клинической практике продемонстрировали эффективность и безопасность его использования, отсутствие случаев ВТЭО, кровотечений, материнской смерти, аллергических реакций, тромбоцитопении и гепарин-индуцированных тромбозов. Вместе с тем обращает внимание существовавшая ранее недостаточная информированность врачей о необходимости использования шкал по оценке риска развития ВТЭО для объективизации последующей тактики медикаментозного лечения, в связи с чем, на наш взгляд, были произвольно выбраны схемы профилактического воздействия – комбинированная терапия НМГ в сочетании с АСК и монотерапия АСК. При этом последняя, ввиду отсутствия доказанности, не может быть рекомендована в качестве профилактики ВТЭО. Несмотря на сопоставимость групп наблюдения по основным клинико-лабораторным характеристикам, только в группе пациенток, получавших монотерапию АСК, были зафиксированы такие осложнения как кровотечение в родах и гибель плода. Безусловно, это не дает оснований для связи развития этих осложнений с приемом АСК, но заставляет задуматься о корректности проводимой профилактики ВТЭО у беременных высокого риска и продолжить наблюдения в аспекте оценки ее эффективности, безопасности и согласованности с текущими одобренными клиническими рекомендациями.