Оптимальный баланс микро- и макроэлементов является неотъемлемой частью женского здоровья и особенно важной составляющей физиологического протекания беременности [1]. В настоящий момент Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) ставит целью снизить к концу 2025 г. число детей, рожденных с низкой массой тела [2]. Разработанная стратегия достижения цели включает в себя многокомпонентную схему, одним из ключевых составляющих которой является улучшение нутритивного статуса матери в период беременности, что во многом определяет не только здоровье самой пациентки и развитие плода, но также и перинатальные исходы [2].

Нутритивный статус женщины – это система, которая находится в постоянном динамическом равновесии между расходом микро- и макроэлементов на обеспечение протекания физиологических процессов и их биодоступностью в потребляемой пище [3]. Последняя находится под влиянием многих факторов: физиологических, географических, культурных, экологических, генетических и этнических [3]. Роль микроэлементов, в том числе железа, в организме человека сложно переоценить. Оно обеспечивает течение важнейших биохимических реакций в качестве кофермента, формирует противовоспалительную защиту, а также принимает участие в синтезе белка и регуляции экспрессии генов [4]. Во время беременности уровень железа в сыворотке крови женщины может подвергаться значительным колебаниям, однако не должен длительно находиться за пределами референсных значений, ведь его избыток может приводить к усилению окислительного стресса и развитию гемосидероза, в то время как недостаточность способствует прогрессированию железодефицитной анемии (ЖДА), преэклампсии (ПЭ) и, как следствие, патологиям фетоплацентарного комплекса, рождению детей с низкой массой тела и врожденными аномалиями [4]. Согласно мировой статистике, именно недостаток железа является самой часто встречающейся нутритивной недостаточностью в мире, наиболее распространенной среди беременных, грудных детей и детей раннего возраста, что обусловлено значительным преобладанием расхода железа над его поступлением в данные периоды жизни [5].

По данным международных исследований, дети, подростки и женщины наиболее уязвимы к анемии. Чаще всего от анемии страдают дети и подростки на фоне активного роста, а также женщины в связи с менструальным циклом и беременностью [6–8]: дети младше 5 лет (41,7 %), беременные (40,1 %), женщины в возрасте 15–49 лет (32,5 %) [9].

Согласно официальным статистическим данным, около 40 % женщин по всему миру сталкиваются с диагнозом анемии во время беременности, и ведущей причиной патологического состояния признан дефицит железа и фолиевой кислоты (витамина В9) [9][10]. Последняя не только играет важную роль в обеспечении процессов формирования нервной трубки плода, но также является основополагающим элементом роста в эмбриональной и фетальной стадиях, неотъемлемой частью системы материнского кроветворения, что определяет дальнейшее полноценное развитие адаптационных систем новорожденного [10][11]. Поэтому прием фолиевой кислоты (изолированно или наряду с другими витаминами группы В) рекомендуется на этапах как прегравидарной подготовки, так и на ранних сроках гестации [11]. Доказано, что снижение содержания железа и фолиевой кислоты во время беременности ассоциировано не только с анемией, но также с риском геморрагических заболеваний и пороков развития плода [12]. В условиях алиментарного недостатка железа у матери, который неминуемо развивается в связи с увеличивающимися вдвое потребностями в данном микроэлементе [11], развивается состояние, которое четко коррелирует с неблагоприятными исходами акушерских кровотечений, возрастающей частотой преждевременного разрыва плодных оболочек, быстрым истощением физических сил женщины в родах, а также увеличением материнской смертности [13]. Исследования роли эпигенетических изменений в организме формирующегося плода с применением так называемых «омиксных» технологий способствовали открытию вклада недостаточности фолиевой кислоты в программирование хронических заболеваний у ребенка [14].

В идеале дефицит питательных микронутриенов следует купировать еще на этапе прегравидарной подготовки. Именно поэтому разумным подходом является введение в рацион женщин, имеющих ближайшие репродуктивные планы, комплекса биологически активных добавок с последующим продолжением их применения во время наступившей беременности с целью профилактики возникновения дефицита микро- и макроэлементов [14]. Данный подход целесообразен, в первую очередь, потому что истощенные запасы железа у матери в период беременности достаточно трудно купировать, а также в связи с тем, что фолиевая кислота имеет критически важное значение на ранних сроках гестации (21–26 дней) [14].

Выделяют несколько стадий железодефицита:

– предлатентный дефицит железа, характеризующийся снижением запасов железа без изменения ключевых показателей гемопоэза;

– латентный дефицит железа (ЛДЖ), определяемый как полное истощение депо микроэлемента в организме без проявлений признаков анемизации как клинически, так и в лабораторных показателях красной крови. В настоящее время доказано, что длительно существующий ЛДЖ даже без перехода в стадию анемии достоверно ассоциирован с повышенным риском смертности пациентов любого возраста [15];

– манифестная ЖДА – приобретенное заболевание, характеризующееся снижением содержания железа в сыворотке крови, костном мозге и тканевых депо, клинически проявляющееся характерными синдромами (анемическим, сидеропеническим, гематологическим), с нарушением процессов синтеза гема и образования гемоглобина, и как следствие, развитием гипохромии эритроцитов и трофических расстройств в тканях в результате циркуляторной гипоксии [16].

Рутинно обследовать на дефицит железа имеет смысл пациентов, относящихся к группам риска [17]: имеющих ранее установленный диагноз дефицита железа; диабет; ВИЧ инфекцию; воспалительные заболевания кишечника; несколько родов в анамнезе, особенно если интервал от родов до беременности меньше 6 месяцев; аномальные маточные кровотечения в прошлом; обильные менструации; дефицит массы тела или ожирение; курящих; вегетарианцев.

Основное внимание акушеров-гинекологов сегодня должно быть сконцентрировано на поиске препаратов с оптимальным, научно обоснованным соотношением микронутриентов и их дозировок [18]. Обоснование целесообразности назначения того или иного препарата невозможно без понимания метаболизма железа в организме и его особенностей в период гестации. Улучшение понимания обмена веществ и разработка новых препаратов железа, которые лучше усваиваются и одновременно снижают частоту развития побочных эффектов, могут повысить терапевтическую эффективность перорального приема железа ввиду повышения комплаентности [19]. За последние 10–15 лет ряд открытий способствовали появлению новых взглядов на процессы формирования железодефицита.

Необходимо разделять понятия абсолютного и функционального железодефицита. В первом случае нехватка микронутриента обусловлена хронической кровопотерей (применительно к сфере акушерства чаще всего аномальными маточными кровотечениями, возникающими вследствие ряда причин), а также повышенным расходом железа в период беременности и лактации, в то время как функциональный дефицит железа возникает при нормальном насыщении депо, но при нарушении процессов метаболизма по разным причинам [20].

Поскольку в организме человека не существует механизма, регулирующего выведение железа из организма, как избыток, так и недостаток его экзогенного потребления отрицательно влияют на процесс фосфорилирования митохондрий и, следовательно, энергообеспечения клеток [21][22]. Таким образом, как и для большинства нутриентов, содержание железа в организме формирует U-образную кривую риска [23]. Более того, открытие понятия ферроптоза доказывает необходимость особенно тщательного подбора дозировки лекарственных препаратов, содержащих железо. Термин ферроптоз был предложен в 2012 г. Скоттом Диксоном [24]. Ферроптоз можно определить, как особую железо-зависимую форму клеточного некроза, обусловленную массивным повреждением клеточных мембран активными формами кислорода (АФК), что приводит к перекисному окислению липидов, оказывает цитотоксический и мутагенный эффект [25][26]. Ключевую роль в возникновении ферроптоза играет реакция Фентона, в результате которой образуется большое количество свободных радикалов, запускающих перекисное окисление липидов, что в итоге приводит к клеточной гибели в форме ферроптоза и железо-ассоциированной аутофагии [25][27]. Таким образом, оптимальный баланс железа применительно к сфере пероральных препаратов в первую очередь определяется их дозировкой и кратностью приема, имеет решающее значение для оптимального функционирования клеток. Можно сделать вывод о преимуществе препаратов, содержащих железо в низких дозировках, перед традиционными высокодозированными ввиду возможности обеспечения постоянной концентрации железа в крови без резких пиков, во время которых может возникнуть риск перегрузки железом, ферроптоза и сидероза. Дополнительно отсутствие высоких концентраций железа в препаратах уменьшает раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что ведет к снижению частоты побочных реакций и, следовательно, повышению комплаентности.

Ключом к подбору оптимальной дозировки и кратности приема препаратов железа является понимание его метаболизма. В данных процессах задействованы 3 основных типа клеток: энтероциты тонкого кишечника, обеспечивающие всасывание железа из просвета двенадцатиперстной кишки с помощью ферропортина [28][29]; гепатоциты, участвующие в формировании депо железа; макрофаги, или правильнее будет назвать их сидерофаги, поддерживающие циркуляцию железа между печенью, селезенкой и красным костным мозгом [26]. Последние играют некую роль «быстрого доступа» запасов железа в органы-мишени (печень, селезенку, красный костный мозг) в случае необходимости [28].

Транспорт железа между органами и тканями осуществляется с помощью плазменных белков-переносчиков, основным из которых является трансферрин. Рецепторы трансферрина экспрессируются в каждой клетке организма, способствуя при связи с соответствующим белком образованию эндосомы и пинацетозу железа в клетку [29]. В норме содержание в плазме трансферрина составляет около 30 %, что обеспечивает оптимальную буферную емкость в случае потенциальной перегрузки железом [30].

При пероральном приеме препаратов железа наибольшего внимания заслуживают факторы, способные повлиять на процессы его всасывания в ЖКТ. В основном абсорбция железа из пищи осуществляется ворсинками зрелых энтероцитов в проксимальном отделе тонкого кишечника, где низкий уровень рН способствует его сохранению в растворимой форме, делая доступным для усвоения. Лучшими показателями всасываемости обладают препараты двухвалентного железа в сравнении с трехвалентным. В физиологических условиях окисление Fe3+ до Fe2+ происходит под воздействием редуктаз, таких как цитохром В, прежде чем оно будет импортировано на апикальную мембрану энтероцита [31]. Дальнейшее связывание с трансферрином плазмы возможно также исключительно для двухвалентного железа. Таким образом, в вопросах пероральных форм препаратов железа целесообразно использовать уже восстановленные до двухвалентного железа соединения.

Дальнейшая судьба железа в клетках организма напрямую зависит от их энергетических потребностей. В случае дефицита ионы железа немедленно транспортируются к митохондриям, включаясь в процессы окислительного фосфорилирования и энергообеспечения [32]. Второй путь – запасание микроэлемента в депо в виде ферритина, создавая резервуар для последующего использования [32]. Поскольку свободное железо в растворенном виде весьма опасно для клеток, существует система его внутриклеточного транспорта в виде белков-шаперонов, одним из которых является rC-связывающий белок (англ.poly(rC)-binding protein 1, PCBP1), обладающий способностью переносить железо к ферритину, предохраняя клетку от возможной реакции свободнорадикального окисления [32].

Всасывание и распределение железа в тканях принципиально определяется активностью гепсидина – циркулирующего гормона белковой природы, поддерживающего гемостаз путем регулирования деградации ферропортина, являющегося единственным ныне известным клеточным экспортером железа [32–34]. Чаще он продуцируется гепатоцитами в ответ на недостаток железа, однако в условиях воспаления функционирует как один из белков острой фазы, преимущественно воздействуя через интерлейкин (англ. interleukin, IL) IL-6 [35]. В настоящее время описаны 2 основных механизма взаимодействия ферропортина и гепсидина: гепсидин-индуцированный эндоцитоз и разрушение ферропортина макрофагами, а также прямое связывание с ферропортином, изменение конфигурации последнего и полное блокирование выхода железа из клетки, преимущественно в энтероцитах [36–38]. Результатом вышеописанных реакций является увеличение процентного содержания внутриклеточного железа и снижение его концентрации в плазме крови [32][39]. Гепсидин, как и остальные гормоны, действует по принципу обратной связи [32]. Его выработка уменьшается при дефиците железа и, напротив, увеличивается в условиях клеточной перегрузки железом и воспаления с целью защиты клеток от токсического повреждения свободными радикалами [32][40]. Таким образом, повышение уровня гепсидина, способного системно блокировать клеточные транспортеры железа, косвенно приводит к ухудшению всасывания железа из просвета двенадцатиперстной кишки, что требует пересмотреть концепцию применения высоких доз препаратов железа.

С учетом роли гепсидина и повышенной выработки его в ответ на экзогенное поступление железа, регулируемой по принципу обратной связи, открыт вопрос о необходимости 2-3-кратного приема препаратов в течение дня в более низких дозировках, неспособных создавать условия клеточной перегрузки железом.

Расход железа в течение беременности: 300 мг – плод и плацента, 500 мг – увеличение количества эритроцитов, 300 мг – расход кожей и кишечником [41].

Важно вовремя диагностировать и корригировать дефицит железа, в противном случае мать и плод столкнутся с негативными последствиями [42]:

Соли двухвалетного железа являются препаратами выбора для коррекции и профилактики дефицита железа [42].

Ввиду прямой корреляции дефицита железа во время беременности с неблагоприятными перинатальными исходами как для матери, так и для ребенка, его дополнительный прием рекомендован в абсолютном большинстве источников [43][44]. В среднем, чтобы покрыть повышенные потребности в данном микроэлементе, женщине рекомендуется прием около 1,0 г дополнительного железа в период беременности ежедневно – это соответствующая диета и дотация с помощью лекарственных препаратов в соответствии с установленными нормами для элементарного железа [45]. Недостаточность поступления железа к плоду достоверно ассоциирована с такими патологическими состояниями, как нарушение развития структур головного мозга, что в последующем приводит к депрессии, патологической злости, аутизму, проблемам с памятью и эмоциональной лабильности вплоть до шизофрении в раннем детском возрасте [46]. Предположительно, это связано с нарушением процесса миелинизации вещества головного мозга [5][32]. Со стороны матери основными рисками железодефицита являются ПЭ, тяжелые послеродовые кровотечения, материнская смертность, преждевременные роды, задержка внутриутробного развития плода [43][44].

Так как проблема дефицита железа во время беременности актуальна как для матери, так и для ребенка, возникает вопрос: кому из них двоих в большей степени достаются запасы микроэлемента? Всем известен факт, что в описанной ситуации, плод играет роль «паразита» для матери, так как продолжает поглощать железо в необходимых ему количествах, несмотря на истощение «макроорганизма» [32]. Основным регулятором поступления железа к плоду является плацента, деятельность которой находится под воздействием материнских, фетальных и аутокринных сигналов [32]. В организме человека ключевую роль в транспорте железа от матери к плоду играет синцитиотрофобласт [32]. Своего рода «экзогенным» источником железа для плода является не гемовое железо, поступающее с пищей, как у взрослых, а трансферрин-связанное железо материнского кровотока, омывающего ворсинки хориона. Согласно наиболее распространенной теории, железо импортируется в клетки синцитиотрофобласта с помощью пинацетоза, который инициируется путем возбуждения рецепторов к трансферрину 1-го типа (англ. transferrin receptor type 1, TfR1), расположенных на апикальной поверхности ворсинок [47]. После попадания в цитозоль клеток хориона железо может либо запасаться в плаценте в качестве депо, либо сразу экспортироваться в кровоток плода через каналы базального слоя синцитиотрофобласта, контактирующего с эндотелием капилляров плода [48][49]. В настоящий момент тонкие молекулярные механизмы транспорта железа через эндотелий капилляров плода требуют дальнейших исследований.

Активность транспорта железа к плоду в условиях его дефицита и конкурентной борьбы между матерью и ребенком напрямую регулируется плацентой, в основном путем изменения экспрессии белков-транспортеров железа на поверхности клеток синцитиотрофобласта [32]. Было доказано, что в условиях дефицита железа у матери экспрессия плацентарного TfR1 увеличивается [50]. Данный процесс является своего рода компенсаторным механизмом, используемым для обеспечения адекватной доставки железа плоду [32].

В условиях возрастающей потребности в железе по мере увеличения срока гестации его необходимый объем может быть усвоен из рациона или мобилизован из депо [51]. Данные процессы во время беременности опосредуются гормоном-регулятором гепсидином, уровень которого доказано снижен на поздних сроках [52], что приводит к усилению всасывания железа энтероцитами тонкого кишечника, а также усилению экспорта железа из депо ферритина в системный кровоток. Что касается фетального гепсидина, его предположительная роль характеризуется противоположным эффектом, заключающимся в аутокринной/паракринной стимуляции ферропортина гепатоцитов, что приводит, напротив, к сохранению запасов железа в печени плода и косвенной стимуляции эритропоэза [32].

Железо также критически важно для других ферментов и белков, участвующих в выработке энергии и функционировании клеток. Есть данные, что этот распространенный дефицит может привести к неблагоприятному воздействию на щитовидную железу, особенно на функцию фермента тиреопероксидазы [7][53]. Кроме того, анемия, вызванная дефицитом железа, является распространенным сопутствующим заболеванием у пациентов с заболеваниями щитовидной железы, встречается почти у 5 % населения [54]. В международном медицинском сообществе активно обсуждается возможная роль дефицита железа в патогенезе заболеваний щитовидной железы. В нескольких исследованиях сообщалось о высокой распространенности дефицита железа у пациентов с заболеваниями щитовидной железы, в частности, гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита [55]. Дефицит железа отрицательно влияет на выработку гормонов щитовидной железы, а их дефицит снижает пролиферацию предшественников эритроцитов как напрямую, так и через снижение секреции эритропоэтина почками [56][57]. Кроме этого, дефицит железа может влиять на ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, что приводит к изменению уровня гормонов щитовидной железы и снижению ответа на тиреотропный гормон. Железо также необходимо для активности тиреопероксидазы, фермента, который катализирует йодирование остатков тирозина в тиреоглобулине, белке-предшественнике синтеза гормонов щитовидной железы [58]. Исследования на животных показали, что дефицит железа может влиять на активность тироксиндейодиназы, снижая превращение тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3), и на регуляцию метаболизма гормонов щитовидной железы на центральном уровне [59][60].

Несмотря на растущий интерес к взаимосвязи дефицита железа и дисфункции щитовидной железы, научные данные пока не позволяют однозначно определить связь между уровнем железа и функцией щитовидной железы. Было проведено несколько исследований для оценки связи между уровнем железа и функцией щитовидной железы, но результаты противоречивы. В то время как некоторые исследования предполагают, что дефицит железа связан с повышенным риском дисфункции щитовидной железы, другие не обнаружили значимой связи. Недавний систематический обзор [61] и метаанализ показывают, что распространенность явного и субклинического гипотиреоза выше у беременных и женщин детородного возраста с дефицитом железа, у которых были более высокие значения тиреотропного гормона (ТТГ) и сниженные значения свободного тироксина (англ. free thyroxine, FT4) [62].

Установлено, что во время беременности потребность организма женщины в фолатах возрастает в 3–6 раз [63]. Дефицит фолиевой кислоты способен негативно влиять на метаболизм железа в данный период, что может отразиться на здоровье как матери, так и плода. В настоящее время ВОЗ разработала стратегию, согласно которой минимальная обязательная потребность в дополнительном ежедневном приеме железа во время беременности составляет до 60 мг, а фолиевой кислоты – 0,4 мг с целью покрыть возрастающие потребности [64][65]. Международные рекомендуемые нормы потребления фолиевой кислоты [66] Национальных академий наук, инженерии и медицины (англ. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine):

Доказано, что именно комбинация, а не отдельный пероральный прием указанных препаратов способствует снижению материнской смертности, частоты послеродовых септических осложнений, анемизации беременных, рождения детей с низкой массой тела и преждевременных родов [68]. Группы риска женщин с высоким риском могут получить пользу от ежедневных доз фолиевой кислоты выше, чем 0,8–0,9 мг/день, как в большинстве пренатальных витаминов, а именно, от дозы 5 мг [69][70].

Группы риска: женщины, у которых в анамнезе рождение детей с дефектами нервной трубки (ДНТ); определенные генотипы, связанные с метаболизмом фолиевой кислоты; женщины с сахарным диабетом (СД); с синдромом мальабсорбции; принимающие антифолатные препараты; с ожирением; курящие; с доказанной или предполагаемой низкой приверженностью к приему добавок фолиевой кислоты [70].

Согласно рекомендациям Международной федерации акушеров и гинекологов (англ. International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO) [69]:

– 4 мг в сутки при индексе массы тела (ИМТ) > 35, ДНТ в анамнезе;

– 5 мг в сутки при СД, противосудорожном лечении.

Фолиевая кислота является синтетической формой витамина В9 и играет критически важную роль в таких процессах, как превращение гомоцистеина в метионин, а также совместно с витамином В12 опосредует синтез нуклеотидов, что является неотъемлемой составляющей оптимального протекания процессов эритропоэза, обмена аминокислот, метилирования транспортной рибонуклеиновой кислоты (англ. transfer ribonucleic acid, tRNA) и др. [71]. Пуриновые и пиримидиновые основания способствуют образованию спиральной структуры молекулы ДНК и оптимальному протеканию интенсивных процессов клеточного деления в организме плода, поэтому дефицит фолатов способен не только негативно повлиять на процессы формирования нервной трубки и сердца вплоть до формирования пороков при дефиците фолиевой кислоты на 5–8-й неделе эмбриогенеза, но также и вызывать у матери онкологические заболевания и нарушение иммунной функции [63][71]. Доказано, что дефицит фолиевой кислоты способен также усугубить окислительный стресс, ассоциированный с железом, следующим образом: аминокислота гомоцистеин содержит в своей структуре тиоловую группу, которая обладает высокой реактогенностью и способна быстро подвергаться окислению в присутствии железа, кислорода, меди с образованием потенциальных АФК [71]. Присутствие фолиевой кислоты в рационе способно подавить отложение избытка железа в печени и других органах, профилактируя возможность развития гемосидероза [72]. Комбинация перорального приема препаратов железа с фолатами способна снизить потенциальный риск ферроптоза, делая прием более безопасным. Было установлено, что именно совместный прием указанных нутриентов способен оказывать благоприятное действие на организм матери, снижая уровни креатинина, глюкозы и кровяного давления, таким образом снижая риски гестационного СД, острой почечной недостаточности и ПЭ [71].

Железо-фолатная комбинация во время беременности способна снизить действие окислительного стресса, улучшить метаболизм, гемопоэз, благоприятно влиять на функцию почек и сердца, снизить до оптимальных цифр прибавку массы тела матери во время беременности и улучшить основные перинатальные исходы, безопасна при длительном приеме. Фолиевая кислота – водорастворимый витамин, не накапливается, не создает депо в организме, содержится в минимальных количествах. Дефицит фолиевой кислоты может быть вызван недостаточным потреблением, нарушением всасывания или повышенными метаболическими потребностями, как, например, при беременности, гемолитической анемии и в периоды быстрого роста. Поскольку запасы фолиевой кислоты в организме ограничены (примерно 0,5–20 мг), а суточная потребность составляет около 400 мкг, дефицит может развиться в течение 8–16 недель. Начинать прием фолатов нужно заблаговременно до беременности, так как запасы фолиевой кислоты быстро заканчиваются. Беременность, наступившая на фоне дефицита фолиевой кислоты, несет за собой серьезные риски [73].

С позиции доказательной медицины и широкой доступности информации как для врачей, так и для пациенток необходимость дополнительного приема препаратов железа и фолиевой кислоты во время беременности уже не вызывает сомнений. Как отмечает ВОЗ, разработанная стратегия длительной профилактики и лечения железодефицита сталкивается лишь с одной проблемой – низкой комплаентностью пациенток ввиду частого возникновения нежелательных побочных эффектов, что делает невозможным прием препаратов на постоянной основе [74]. Наиболее частыми из них являются местные побочные реакции в ЖКТ, обусловленные раздражающим действием на слизистую оболочку, что проявляется нарушением стула, диспепсическими явлениями, неприятным привкусом во рту, а в период беременности усугублением рвотного рефлекса. В связи с этим в последнее время в литературе опубликован ряд исследований, демонстрирующих улучшенную переносимость препаратов железа в виде органических солей в сравнении с неорганическими ввиду их уменьшенной токсичности, что обусловливает возможность их приема даже на фоне токсикоза и гастритов [75][76]. В условиях улучшенной переносимости становится возможным прием препаратов железа длительным курсом, что позволяет оптимизировать терапию анемии.

Современное лечение препаратами железа должно быть длительным и состоять из 2 этапов: нормализации уровня гемоглобина и показателей красной крови с последующей коррекцией уровня железа в депо с целью устранения латентного железодефицита. Опубликованы доказательства того, что пероральные препараты, содержащие низкие дозы железа, применяемые короткими курсами по 2 недели ежемесячно или же через день на протяжении нескольких месяцев, характеризуются более высокой эффективностью и снижением количества и степени выраженности побочных эффектов в сравнении с высокодозированными препаратами, применяемыми по 2–3 раза в день [77].

Согласно недавно опубликованному пилотному исследованию, показатели приверженности к лечению были значительно ниже в подгруппах, принимавших препараты железа ежедневно, что подтверждает целесообразность приема в альтернативном режиме. Так, комплаентность пациенток при ежедневном приеме таблеток составила 47 %, приеме через день – 62 %, а при приеме 3 раза в неделю – 61 %. Двумя основными причинами пропуска приема лекарств были развитие побочных эффектов, а также забывчивость. При этом средние значения гемоглобина, измеряемые еженедельно, между группами не имели статистически значимых различий. Было показано, что частота неблагоприятных исходов беременности не коррелирует с режимом приема и дозировкой препарата [78].

Таким образом, основными требованиями, предъявляемыми к препаратам железа, особенно на этапе прегравидарной подготовки, являются:

– препарат должен обеспечивать доставку железа к непосредственному месту всасывания – двенадцатиперстной кишке в неизмененном виде;

– оптимален комбинированный прием препаратов железа и фолиевой кислоты, так как фолаты способны улучшать абсорбцию железа, оказывать позитивное действие на гемопоэз, демонстрируют протективный антиоксидантный эффект, снижают риски возникновения ПЭ, острого почечного повреждения и гестационного СД;

– предпочтительны препараты двухвалентного железа ввиду лучшей абсорбции в ЖКТ;

– органические соли железа обладают меньшей токсичностью и имеют преимущество перед неорганическими соединениями ввиду меньшей частоты развития побочных эффектов;

– более низкие дозировки железа позволяют снизить частоту побочных эффектов и повысить комплаентность без уменьшения эффективности терапии;

– отсутствие неприятного вкуса и запаха, что также может повысить приверженность к лечению;

– отсутствие контакта действующих веществ с полостью рта, предупреждающее неблагоприятный косметический эффект в виде окрашивания зубной эмали.