Злокачественные новообразования (ЗНО) женской репродуктивной системы составляют значительную долю всех случаев онкологических заболеваний у женщин. К наиболее распространенным формам относятся рак шейки матки (РШМ), рак эндометрия (РЭ) и рак яичников (РЯ) [1]. Согласно данным GLOBOCAN за 2020 г., глобальная заболеваемость РШМ, РЭ и РЯ составила 604127, 417367 и 313959 случаев соответственно, а число летальных исходов достигло 341831, 97370 и 207252 случаев [2][3]. Возрастающая распространенность этих опухолей представляет собой серьезную угрозу для здоровья женщин и требует разработки новых эффективных методов терапии.

Стандартные подходы к лечению, включающие хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химио­терапию, сохраняют клиническую значимость, однако демонстрируют ограниченную эффективность у значительной части пациенток, особенно при наличии рецидивов, метастазов и лекарственной резистентности [3][4]. Это подчеркивает необходимость поиска инновационных терапевтических стратегий, направленных на повышение выживаемости, улучшение прогноза и качества жизни женщин с опухолями репродуктивной системы.

В последние десятилетия в онкологии активно развивается направление иммунотерапии, в частности, использование ингибиторов иммунных контрольных точек (англ. immune check point inhibitors, ICI), которые модулируют иммунный ответ за счет блокирования молекул, подавляющих активность Т-лимфоцитов [5]. В нормальных физиологических условиях иммунные контрольные точки (англ. immune check points, ICPs) участвуют в поддержании иммунного гомеостаза и предотвращении ауто­иммунных реакций [5][6]. Однако при развитии злокачественного процесса опухолевые клетки способны эксплуатировать эти механизмы, гиперэкспрессируя ICPs, тем самым формируя иммуносупрессивное опухолевое микроокружение (англ. tumor microenvironment, TME), способствующее уклонению от иммунного надзора [7].

Для преодоления данной иммунной блокады были разработаны ICI, направленные на такие мишени, как белок программируемой клеточной гибели 1 (англ. рrogrammed cell death protein 1, PD-1), лиганд программируемой клеточной гибели (англ. programmed cell death ligand 1, PD-L1) и цитотоксический Т-лимфоцит-­ассоциированный белок (англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein type 4, CTLA-4). Препараты, блокирующие эти молекулы, продемонстрировали эффективность при различных видах ЗНО [6]. В онкогинекологии ингибиторы контрольных точек также показали перспективные результаты, особенно у пациенток с рецидивами и поздними стадиями заболевания [5][6]. Тем не менее клиническая эффективность этих агентов при ЗНО женской репродуктивной системы остается ограниченной, что связано с высокой гетерогенностью опухолевой микросреды и сложными взаимодействиями между опухолевыми и иммунными клетками [7][8].

В связи с этим растет интерес к исследованию новых иммуносупрессивных мишеней, одной из которых является Т-клеточный иммуноглобулин и домен, содержащий ингибирующий мотив на основе тирозина (англ. T-cell immunoglobulin and ITIM domain, TIGIT). TIGIT представляет собой ингибиторный рецептор, экспрессирующийся на активированных Т-лимфоцитах, Т-регуляторных клетках (англ. regulatory Т cells, Treg) и NK-клетках – естественных киллерах (англ. natural killer cells, NK cells), и играет ключевую роль в подавлении врожденного и адаптивного иммунного ответа [9][10]. TIGIT взаимодействует с лигандами CD155 и CD112, конкурируя с активирующими рецепторами, такими как CD226 (антиген, ассоциированный с адгезией натуральных киллеров; DNAX accessory molecule-1, DNAM-1), что приводит к ингибированию функции цитотоксических лимфоцитов и формированию иммуносупрессивной опухолевой микросреды [9].

В последние годы активно проводятся доклинические и клинические исследования, направленные на оценку эффективности блокаторов TIGIT, которые демонстрируют многообещающие результаты [11]. Применение анти-TIGIT антител, особенно в комбинации с ингибиторами PD-1/PD-L1, способствует усилению противоопухолевого иммунного ответа и повышению выживаемости. В ряде клинических наблюдений зафиксировано увеличение объективного ответа и продолжительности безрецидивного периода. Однако остаются открытыми вопросы, касающиеся оптимального подбора пациенток, определения биомаркеров чувствительности, подбора схем комбинированной терапии и понимания механизмов лекарственной устойчивости.

В контексте ЗНО женской репродуктивной системы TIGIT представляет собой перспективную терапевтическую мишень, учитывая его роль в формировании иммуносупрессивной микросреды и подавлении иммунного надзора. Современные данные указывают на экспрессию TIGIT при РЯ, РЭ и РШМ, а также на его потенциальную связь с неблагоприятным прогнозом. Это обусловливает актуальность дальнейшего изучения структурно-функциональных особенностей TIGIT, его лигандов и рецепторов-соревнователей, а также молекулярных механизмов его участия в опухолевом прогрессировании.

Цель: систематизировать современные данные о биологической функции TIGIT и его лигандов, участии в иммуносупрессии при злокачественных опухолях женской репродуктивной системы, а также оценить терапевтический потенциал его блокады в рамках персонализированной иммунотерапии.

Настоящий обзор подготовлен в соответствии с методологией PRISMA (рис. 1). Поисковая стратегия включала систематический поиск публикаций в базах данных PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, Embase, Google Scholar, eLibrary и ClinicalTrials.gov. Поиск проводился в период с 10 по 30 апреля 2025 г. без ограничения по стране происхождения публикации. Учитывались статьи, опубликованные с 2013 по 2024 гг. включительно, на русском и английском языках.

В качестве ключевых слов и их комбинаций на русском и английском языке использовали следующие: «Т-клеточный иммуноглобулин и ITIM-домен», «иммунные контрольные точки», «рак яичников», «рак эндометрия», «рак шейки матки», «злокачественные новообразования женской репродуктивной системы», «опухолевая микросреда», «регуляторные Т-клетки», «CD8+ Т-лимфоциты», «рецептор программируемой клеточной гибели 1», «иммунное истощение», «клинические исследования», «TIGIT», «T-cell immune globulin and ITIM domain», «immune checkpoint», «ovarian cancer», «endometrial cancer», «cervical cancer», «gynecologic malignancies», «tumor microenvironment», «regulatory T cells», «cytotoxic T-lymphocytes», «рrogrammed cell death protein 1», «immune exhaustion», «clinical trials». В обзор включали оригинальные исследования, систематические обзоры, метаанализы, клинические руководства и отчеты о зарегистрированных клинических испытаниях.

На первом этапе поиска было выявлено 1284 публикации. После удаления дубликатов (n = 244) в скрининг по заголовкам и аннотациям вошли 1040 публикаций. Из них исключены 772 источника по причинам нерелевантности, отсутствия доступа к полному тексту или недостаточной научной значимости. Полнотекстовому анализу подверглись 268 работ, из которых исключены 177: в 43 случаях – за повторяемость данных, в 134 – из-за отсутствия достаточной информации по TIGIT.

В результате итоговый аналитический корпус составил 91 научный источник, соответствующий критериям качества и тематической релевантности, включая как фундаментальные, так и клинические исследования. Также в обзор включены данные 7 клинических испытаний, посвященных ингибиторам TIGIT, зарегистрированных в базе ClinicalTrials.gov.

TIGIT, впервые идентифицированный и описанный в 2009 г., также известен под альтернативными обозначениями – иммуноглобулиноподобный рецептор суперсемейства V-Set9 (англ. V-Set and immunoglobulin domain containing 9, VSIG9), трансмембранный белок, содержащий V-домен 3 (англ. V-Set and transmembrane domain-containing protein 3, VSTM3) и молекула клеточной адгезии Вашингтонского университета (англ. Washington University сell adhesion molecule, WUCAM). Ген TIGIT локализуется на длинном плече хромосомы 3 (3q13.31) и кодирует трансмембранный гликопротеин I типа, состоящий из 244 аминокислот. Его экспрессия преимущественно наблюдается в NK-клетках, активированных Т-лимфоцитах и регуляторных Т-клетках [10][12].

Структурно молекула TIGIT включает внеклеточный иммуноглобулиновый домен типа V (IgV-домен), трансмембранный участок и цитоплазматический хвост, содержащий 2 ключевых ингибиторных мотива: иммунорецепторный тирозин-базирующий ингибиторный мотив (англ. immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM) и иммунорецепторный тирозин-базирующий активирующий/ингибирующий мотив – ITT-подобный мотив (англ. immunoreceptor tyrosine-based tail-like motif) [12]. В IgV-домене TIGIT присутствует высококонсервативный последовательностный мотив – (V/I)(S/T)Q, AX-G и T(F/Y)P, характерный для членов семейства рецепторов полиовируса/нектинов (англ. poliovirus receptor, PVR/nectins) [13][14]. Данная структура обеспечивает специфическое взаимодействие по типу «ключ-замок» между геном TIGIT и его лигандами, а также другими рецепторами семейства PVR (CD226, CD96, CD112R), играя важную роль в регуляции клеточной адгезии, миграции, пролиферации и межклеточной сигнализации, в том числе в контексте онкогенеза [14][15].

На сегодняшний день установлено, что TIGIT взаимодействует с 5 основными лигандами: CD155, также известным как PVR, нектиноподобная молекула 5 (англ. nectin-like molecule 5, Necl-5) или Tage4 (англ. tumor-associated glycoprotein expressed on endothelial cells), CD112 – нектин-2/PVRL2 (англ. poliovirus receptor-related protein 2; белок, родственный рецептору полиовируса 2), CD113 (нектин-3/PVRL3), нектин-4 (PVRL4) и Fap2 (англ. Fusobacterium adhesion protein 2; белок адгезии Fusobacterium nucleatum 2) – белок бактериального происхождения [12][13][16][17]. Связывание TIGIT с этими лигандами инициирует активацию иммуносупрессивных сигнальных каскадов, приводящих к подавлению функции эффекторных иммунных клеток и созданию толерогенной опухолевой микросреды.

Рецептор семейства иммуноглобулиноподобных адгезивных молекул CD155, обладая наивысшим сродством к TIGIT среди всех его лигандов, экспрессируется в опухолевых клетках различных типов (включая опухоли молочной железы, пищевода, толстой кишки, печени), а также в антиген-презентирующих клетках – дендритных клетках (англ. dendritic cells, DC) и миелоидных супрессорных клетках (англ. myeloid derived suppressor cells, MDSC) [17]. Кристаллографический анализ комплекса TIGIT–CD155 показал формирование гетеротетрамерной структуры, включающей цис-димер TIGIT с центральным расположением, где мотив AX-G в TIGIT связывается с фенилаланином в позиции 128 белка CD155 (англ. phenylalanine at position 128 of the CD155 protein; Phe128 CD155), а аналогичный мотив в CD155 – с Tyr113 в TIGIT. Такое специфическое взаимодействие обеспечивает стабильную «ключ-замок» – конформацию, активирующую иммуносупрессивные сигналы [14].

Помимо TIGIT, CD155 способен взаимодействовать с CD226 и CD96, однако с разной степенью сродства. Установлено, что аффинность CD155 максимальна в отношении TIGIT, умеренна к CD96 и минимальна к CD226 [12][18]. Эта конкурентная динамика позволяет CD155 дифференцированно модулировать сигнальный путь TIGIT/CD226/CD96, способствуя как торможению, так и активации иммунного ответа в зависимости от клеточного контекста и экспрессии рецепторов [19].

CD112, второй по значимости лиганд TIGIT, широко экспрессируется в различных типах нормальных и опухолевых клеток – эпителиальных, эндотелиальных, нейрональных, фибробластах, а также в моноцитах и дендритных клетках. Он вовлечен в процессы ангиогенеза, инвазии и метастазирования [20][21]. Несмотря на структурное сходство с CD155, аффинность TIGIT к CD112 существенно ниже [12][22], что указывает на приоритетную роль взаимодействия TIGIT–CD155 в модуляции иммунного ответа. CD112 также служит лигандом для CD226 и ингибиторного рецептора CD112R. Среди этих трех рецепторов максимальное сродство к CD112 демонстрирует CD112R, далее CD226 и наименьшее – TIGIT [20].

CD113, идентифицированный как лиганд TIGIT у грызунов, способен индуцировать ингибирование Т-клеточной активности. Однако молекулярные механизмы его взаимодействия с TIGIT у человека остаются недостаточно изученными [23–25].

Нектин-4 (PVRL4), согласно недавним данным А. Reches с соавт., представляет собой опухолеспецифический лиганд TIGIT. В отличие от других нектинов, нектин-4 взаимодействует исключительно с TIGIT [16]. Его экспрессия ассоциирована с опухолями молочной железы, поджелудочной железы, легких и мочевого пузыря и коррелирует с агрессивностью течения заболевания и неблагоприятным прогнозом. Это делает нектин-4 перспективным биомаркером и мишенью для иммунотерапии [25].

Дополнительный интерес вызывает обнаружение белка Fap2, продуцируемого Fusobacterium nucleatum, в качестве нетипичного лиганда TIGIT. В исследовании С. Gur с соавт. показано, что Fap2 может напрямую связываться с TIGIT на NK-клетках, индуцируя их ингибирование и способствуя иммунному уклонению опухолей, опосредованному микробиотой [17]. Эти результаты подчеркивают важную роль микробиома в регуляции TIGIT-зависимых иммунных путей и их потенциал в модулировании антиопухолевого иммунного ответа [10].

TIGIT представляет собой высокоорганизованную и мультилигандную сигнальную платформу, взаимодействие которой с рядом лигандов регулирует баланс между иммунной активацией и толерантностью. Глубокое понимание этих молекулярных взаимодействий открывает перспективы для таргетной иммунотерапии ЗНО женской репродуктивной системы.

TIGIT функционирует в составе сложной регуляторной сети, где он конкурирует с другими рецепторами семейства рецепторов PVR, включая иммуносупрессивные молекулы CD96 и CD112R, а также с костимулирующим рецептором CD226 за общие лиганды, преимущественно CD155 и CD112 (табл. 1). Это взаимодействие формирует динамическое равновесие между иммунной активацией и подавлением, критически влияя на исход иммунного ответа в условиях опухолевой микросреды [10][23].

CD226, также известный как DNAM-1, антиген активации тромбоцитов и T-клеток 1 (англ. platelet and T cell activation antigen 1, PTA1) или специфический антиген активированных T-лимфоцитов 1 (англ. T lymphocyte-activated specific antigen 1, TLiSA1), является ключевым костимулирующим рецептором, который, как и TIGIT, экспрессируется на Т-клетках и NK-клетках, однако отличается более широкой экспрессией, включая В-лимфоциты, моноциты и тромбоциты [26]. CD226 служит маркером высокофункциональных эффекторных Т-клеток и участвует в иммунном надзоре за опухолями, способствуя активации NK-клеток и Т-клеточного ответа [27]. При связывании с лигандами, такими как CD155 и CD112, CD226 усиливает сигналы, опосредованные Т-клеточными рецепторами (англ. T-cell receptors, TCR), увеличивает продукцию цитотоксических молекул и способствует активации врожденного и адаптивного иммунитета [28][29].

Тем не менее TIGIT способен эффективно подавлять активирующие эффекты CD226 посредством двух основных механизмов. Во-первых, TIGIT обладает значительно более высокой аффинностью к CD155 по сравнению с CD226, что позволяет ему конкурировать за этот лиганд и блокировать активирующие сигналы, инициируемые CD226. При высоком уровне экспрессии TIGIT ингибирующие сигналы начинают преобладать, подавляя активацию эффекторных клеток [19][30]. Во-вторых, TIGIT и CD226 могут взаимодействовать в цис-конфигурации на мембране одной и той же клетки, нарушая гомодимеризацию CD226, которая необходима для его эффективного связывания с лигандами и передачи сигнала. Это физическое препятствие усиливает доминирование ингибирующего сигнала TIGIT [31].

Дополнительно установлено, что экспрессия и функция CD226 находятся под контролем рецептора PD-1, который ингибирует CD226 через подавление его фосфорилирования, в то время как TIGIT блокирует его доступ к лиганду CD155. Только при совместной блокаде PD-1 и TIGIT восстанавливается функциональная активность CD226, что подчеркивает синергизм между осью TIGIT/CD226/CD155 и сигнальными путями PD-1/PD-L1 [32]. Такое взаимодействие указывает на важную роль CD226 в эффективности комбинированной иммунотерапии и подчеркивает необходимость учета перекрестных сигнальных осей при разработке новых терапевтических подходов.

CD96 (также обозначаемый как Tactile), еще один конкурентный рецептор TIGIT, преимущественно экспрессируется в Т-лимфоцитах и CD56bright NK-клетках. CD96 связывается с CD155 аналогично TIGIT и CD226, однако степень его функционального участия в регуляции иммунитета остается недостаточно охарактеризованной [33]. Его внутриклеточный домен содержит 2 важных мотива: ITIM – классический ингибиторный домен и YXXM – потенциально активирующий мотив, зависящий от аминокислотного контекста [34, 35]. Это двойственное строение предполагает, что CD96 может передавать как ингибирующие, так и активирующие сигналы в зависимости от физиологических условий и клеточного окружения. Однако на данный момент превалирует гипотеза о преобладании его ингибирующей функции в контексте опухолевого иммунного надзора. Необходимы дополнительные исследования, чтобы раскрыть полную сигнальную карту и функциональную роль CD96 в регуляции антиопухолевого иммунного ответа.

CD112R, еще один ингибиторный рецептор, преимущественно экспрессируется на NK-клетках и CD8+ Т-лимфоцитах, особенно эффекторных и клетках памяти [20][36]. CD112R проявляет высокое сродство к CD112 – значительно выше, чем TIGIT и CD226, что делает его конкурентом за этот лиганд. Взаимодействие CD112R с CD112 инициирует ингибирующие сигналы аналогично оси TIGIT/CD155. Интересно, что оба рецептора могут действовать независимо, но также демонстрируют синергизм в подавлении активности цитотоксических Т-клеток, способствуя формированию устойчивого иммуносупрессивного фенотипа опухолевой микросреды [36][37].

TIGIT участвует в тонко регулируемой сети рецептор-лигандных взаимодействий, где баланс между его ингибирующими сигналами и активирующими эффектами CD226, а также конкуренция с CD96 и CD112R за общие лиганды определяет исход иммунного ответа. Углубленное понимание этих взаимодействий имеет решающее значение для расшифровки механизмов опухолевой иммунорегуляции и разработки комбинированных иммунотерапевтических стратегий, направленных на восстановление функциональной активности цитотоксических клеток.

Молекула TIGIT играет ключевую роль в модуляции противоопухолевого иммунного ответа, способствуя формированию иммуносупрессивного ТМЕ. Экспрессия TIGIT преимущественно наблюдается на NK-клетках, а также на различных субпопуляциях Т-лимфоцитов, включая эффекторные CD4+ и CD8+ Т-клетки, клетки памяти, фолликулярные хелперные Т-клетки (англ. helper T cells, Th), а также Treg [12]. Указанные клеточные типы играют центральную роль в формировании иммунного ответа против опухоли, а их функциональная инактивация способствует прогрессии злокачественного процесса.

Современные исследования демонстрируют, что TIGIT участвует в иммуносупрессии на нескольких уровнях опухолевого иммунного цикла. Прежде всего, TIGIT ингибирует цитотоксическую активность NK-клеток и CD8+ Т-лимфоцитов, что приводит к снижению прямого противоопухолевого эффектораного ответа. Наряду с этим, TIGIT препятствует созреванию и активации DC, что нарушает презентацию антигена и ослабляет активацию наивных Т-клеток [38].

Кроме того, TIGIT способствует поляризации макрофагов в иммуносупрессивный фенотип M2, что приводит к продукции провоспалительных и ангиогенных факторов, поддерживающих рост опухоли и формирование толерогенной микросреды. TIGIT также усиливает супрессивную активность Treg и MDSC, что дополнительно усугубляет подавление эффекторного иммунного звена.

Таким образом, TIGIT представляет собой ключевое звено в сети клеточных и молекулярных взаимодействий, направленных на уклонение опухоли от иммунного надзора (рис. 2). TIGIT, экспрессируемый на NK-клетках и Treg, связывается с CD155 на дендритных клетках, макрофагах и MDSC, что приводит к передаче ингибирующих сигналов, индукции интерлейкина (англ. interleukin, IL) IL-10, снижению IL-12 и поляризации в толерантные фенотипы. Эти механизмы способствуют супрессии эффекторного иммунного ответа и поддержанию ТМЕ.

Участие в создании иммунодепрессивного ТМЕ делает TIGIT важной терапевтической мишенью. Понимание механизмов, посредством которых TIGIT модулирует иммунную систему в условиях злокачественного процесса, критически важно для разработки эффективных схем блокадной терапии и рационального выбора комбинированных иммунотерапевтических стратегий.

NK-клетки и эффекторные Т-лимфоциты являются ключевыми клетками врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы, играющими критическую роль в иммунном надзоре за опухолью. NK-клетки, как представители врожденного иммунитета, способны оперативно распознавать и элиминировать трансформированные клетки без предварительной сенсибилизации к антигенам, тем самым препятствуя раннему опухолевому росту и метастазированию [39]. Эффекторные Т-клетки, в частности CD8+ Т-лимфоциты, осуществляют антиген-специфическую цитотоксическую активность, дополняя врожденную защиту в условиях уже сформированной опухоли. Скоординированное взаимодействие этих клеточных звеньев обеспечивает динамическую и мощную противоопухолевую защиту [39].

Иммунорегуляторный рецептор TIGIT, экспрессируемый на поверхности NK-клеток и Т-лимфоцитов, обладает способностью к прямой трансдукции ингибирующих сигналов за счет своих внутриклеточных структур – ITIM и ITT-подобного мотивов. При связывании TIGIT с его лигандом CD155, преимущественно экспрессируемым на антигенпрезентирующих и опухолевых клетках, происходит активация ITT-подобного мотива, фосфорилируемого по остатку Tyr225 [30][40]. Это фосфорилирование приводит к привлечению адаптерных белков Grb2 и β-аррестина 2, которые, в свою очередь, активируют инозитолполифосфат-5-фосфатазу SHIP-1 (англ. Src homology 2 domain-containing inositol-5-phosphatase 1; инозитол-5-фосфатаза 1, содержащая домен гомологии Src2) через домены SH2 (англ. Src homology 2 domain; домен гомологии с Src 2-го типа) [40][41].

Активация SHIP-1 приводит к раннему торможению сигнальных путей PI3K (англ. phosphoinositide 3-kinase; фосфоинозитид-3-киназа) и MAPK (англ. mitogen-activated protein kinase; митоген-активируемая протеинкиназа), опосредующих цитотоксическую активность NK-клеток. Дополнительно SHIP-1 ингибирует аутоубиквитинирование белков TRAF6 (англ. tumor necrosis factor receptor-associated factor 6; фактор, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли 6), что нарушает активацию NF-κB (англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; ядерный фактор каппа-В, усиливающий экспрессию гена легкой цепи иммуноглобулина в активированных B-клетках) – ключевого транскрипционного фактора врожденного иммунного ответа. Это сопровождается снижением продукции интерферона-γ (англ. interferon-γ, IFN-γ) NK-клетками и снижением их цитотоксического потенциала [41]. Параллельно мотив ITIM способствует рекрутированию белков с SH2-доменом, которые усиливают супрессорный эффект TIGIT через фосфорилирование киназами семейства Src (англ. sarcoma kinase; саркома-ассоциированная тирозинкиназа), подавляя передачу сигналов через активационные рецепторы NK-клеток [42].

В Т-лимфоцитах TIGIT оказывает прямое ингибирующее действие на сигнальные каскады, опосредуемые рецепторами Т-клеток (англ. T-cell receptor, TCR). Глобальный анализ экспрессии генов показал, что TIGIT подавляет транскрипцию ключевых компонентов TCR-сигналинга, включая TCRα-цепь, эпсилон-субъединицу CD3-комплекса (англ. CD3 epsilon chain, CD3ε) и фосфолипазу С гамма 1 (англ. phospholipase C gamma 1, PLCγ1), тем самым нарушая передачу сигнала активации и снижая пролиферативный потенциал Т-клеток [43]. Эти данные подтверждены методом количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Таким образом, TIGIT напрямую нарушает экспрессию и функциональную активность компонентов комплекса TCR/CD3, оказывая выраженный супрессивный эффект на активацию Т-клеток.

Кроме того, TIGIT затрагивает метаболические процессы в активированных Т-клетках. В норме для удовлетворения повышенных энергетических потребностей, активированные иммунные клетки переходят на аэробный гликолиз. Однако при экспрессии TIGIT наблюдается снижение поглощения глюкозы, что обусловливает функциональную недостаточность Т-клеток. Установлено, что в TIGIT CD8+ Т-лимфоцитах экспрессия генов гликолиза, в частности, переносчика глюкозы 1-го типа (англ. glucose transporter type 1, GLUT1) и гексокиназ (англ. hexokinase, HK) HK1/HK2, значительно ниже по сравнению с TIGIT клетками [44]. Эти данные, подтвержденные методом проточной цитометрии и иммуноблотинга, указывают на то, что TIGIT подавляет гликолитическую активность и анаболизм CD8+ Т-клеток, нарушая их цитотоксическую эффективность.

TIGIT реализует иммуносупрессивное действие на двух уровнях: за счет ингибирования сигналов TCR в Т-лимфоцитах и через супрессию цитотоксических функций NK-клеток, влияя как на сигнальные пути, так и на метаболические программы клеток. Эти механизмы определяют важную роль в опухолевом иммунном уклонении и делают его приоритетной мишенью в современных стратегиях иммунотерапии злокачественных новообразований, в том числе опухолей женской репродуктивной системы.

TIGIT, как важная иммунорегуляторная молекула, реализует не только прямое, но и опосредованное ингибирующее воздействие на ключевые клетки врожденного и адаптивного иммунитета в условиях ТМЕ, включая DC, Treg, макрофаги и MDSC.

Дендритные клетки (DC) являются наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками, играющими центральную роль в активации наивных Т-лимфоцитов и запуске адаптивного иммунного ответа. В контексте ТМЕ, DC поглощают опухолевые антигены и представляют их Т-клеткам. Однако только зрелые DC обладают способностью к полноценной активации Т-клеток, в то время как незрелые DC могут индуцировать иммунную толерантность [38][45].

Связывание TIGIT с лигандом CD155 на поверхности DC запускает внутриклеточный сигнальный каскад с участием фосфорилирования ITIM-мотива CD155, активирующего путь ERK (англ. extracellular signal-regulated kinase; киназа, регулируемая внеклеточными сигналами) в дендритной клетке. Это приводит к формированию иммуносупрессивного фенотипа DC, сопровождающегося повышенной секрецией IL-10 и снижением продукции IL-12 – критически важных цитокинов для инициации противоопухолевого иммунного ответа [12]. IL-10, обладая противовоспалительной активностью, подавляет продукцию IFN-γ и ингибирует функции NK- и Т-клеток, что способствует угнетению противоопухолевой иммунной активности в ТМЕ [12][46].

Т-регуляторные клетки играют ключевую роль в поддержании иммунологического гомеостаза и предупреждении аутоиммунных реакций. Их супрессорная функция зависит от экспрессии транскрипционного фактора семейства FОХР3 (англ. forkhead box P3) [47]. Промоторная область гена TIGIT содержит сайты связывания для FОХР3, и в Treg наблюдается гипометилированное состояние промотора TIGIT, что способствует его усиленной транскрипции под контролем FОХР3 [48][49]. Это объясняет высокую стабильность и мощную супрессорную активность TIGIT Treg по сравнению с TIGIT субпопуляциями.

При активации TIGIT такие Treg-клетки подавляют путь PI3K–AKT (англ. phosphoinositide 3-kinase – AKT serine/threonine kinase; фосфоинозитид-3-киназа-серин/треонин-киназа AKT), секретируют фибриногеноподобный белок 2 (англ. fibrinogen-like protein 2, FGL2) и IL-10, избирательно ингибируя воспалительные ответы Th1 и Th17, при этом не затрагивая противовоспалительные реакции Th2 [47][50][51]. TIGIT Treg также модулируют функции DC, взаимодействуя с CD155, тем самым усиливая фенотип иммунной толерантности DC и создавая положительную обратную связь, способствующую еще большему угнетению активации Т-клеток [19][52].

Макрофаги в ТМЕ могут дифференцироваться в 2 функционально различных фенотипа: провоспалительные M1 и противовоспалительные M2. Макрофаги M1 обладают выраженной антигенпрезентирующей активностью, продукцией активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов, способствуя антиопухолевому иммунитету. В противоположность им, макрофаги M2 ассоциированы с экспрессией TIGIT, выработкой иммуносупрессивных факторов, поддержанием роста опухоли, ангиогенезом и метастазированием [53][54].

Хотя экспрессия CD155 характерна для обоих подтипов, TIGIT преимущественно выявляется в M2-макрофагах [55]. Активация пути TIGIT/CD155 в макрофагах индуцирует транслокацию транскрипционного фактора c-Maf (англ. musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog C; гомолог онкогена мышечно-апоневротической фибросаркомы C) в ядро, способствуя увеличению секреции IL-10 и снижению IFN-γ, что усиливает поляризацию в сторону M2-фенотипа [55]. В исследовании F. Brauneck с соавт. показано, что блокада TIGIT способствует обратной дифференцировке M2 в M1-макрофаги у пациентов с лейкозом, потенциально улучшая прогноз [54].

Миелоидные супрессорные клетки (MDSC) также активно вовлечены в формирование иммунодепрессивной среды в ТМЕ. Эти клетки характеризуются высокой экспрессией CD155 и PD-L1, что делает их ключевыми участниками супрессии Т-клеточного иммунного ответа. Сигнальные оси TIGIT/CD155 и PD-1/PD-L1, активируемые на поверхности MDSC, синергически способствуют угнетению функций эффекторных Т-клеток и стимулируют рост опухоли [38][56].

В экспериментах по ко-культивированию TIGIT NK-клеток с CD155 MDSC было установлено, что данное взаимодействие приводит к снижению фосфорилирования ZAP70/Syk (англ. Zeta-chain-associated protein kinase 70/spleen tyrosine kinase; киназа, ассоциированная с ζ-цепью CD3, массой 70 кДа/тирозинкиназа селезенки) и ERK1/2 – ключевых компонентов сигнальных путей, активирующих NK-клетки. Это подавляет их цитолитическую активность. Однако фармакологическая блокада TIGIT способна восстановить фосфорилирование указанных сигнальных белков и повысить противоопухолевый потенциал NK-клеток [57].

Прогноз для пациенток с распространенными и рецидивирующими формами ЗНО женской репродуктивной системы остается крайне неблагоприятным, в первую очередь вследствие ограниченной эффективности существующих методов лечения. В условиях резистентности к стандартной химиотерапии и отсутствия таргетных мишеней особенно остро встает необходимость в применении инновационных подходов, включая иммунотерапию. Появление ICI стало важным прорывом в лечении ряда онкологических заболеваний, вселяя надежду на достижение устойчивого контроля над опухолью [4][58].

Среди наиболее изученных ICI находятся антитела, направленные против CTLA-4 (англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein type 4; цитотоксический Т-лимфоцит ассоциированный белок) и PD-1, которые модулируют иммунный ответ за счет различных механизмов: CTLA-4 препятствует инициации Т-клеточного ответа на стадии взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками, тогда как PD-1 ингибирует активацию и пролиферацию эффекторных Т-клеток в периферических тканях [59]. В настоящее время моноклональные антитела к CTLA-4 и PD-1/PD-L1 одобрены для клинического применения в терапии отдельных категорий пациенток со злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы. Установлено, что пациенты с эндометриоидным раком, имеющим фенотип дефекта системы репарации несоответствий (англ. deficient DNA mismatch repair, dMMR), а также пациентки с РШМ с экспрессией PD-L1, демонстрируют лучший ответ на терапию ICIs. Однако при эпителиальном РЯ эффективность этих препаратов остается ниже ожидаемой [4].

Учитывая данные ограничения, особую актуальность приобретает поиск дополнительных иммунных мишеней и надежных биомаркеров, способных повысить чувствительность опухолей к иммунотерапии. Одной из таких перспективных мишеней в настоящее время рассматривается TIGIT – ингибиторный рецептор, играющий ключевую роль в подавлении противоопухолевого иммунного ответа. Прогресс в понимании молекулярных механизмов TIGIT-опосредованной иммуносупрессии открывает возможности для интеграции блокаторов TIGIT в схемы комбинированной иммунотерапии, в том числе совместно с анти-PD-1/PD-L1 или анти-CTLA-4 препаратами.

Ряд доклинических и ранних клинических исследований свидетельствуют о том, что блокада TIGIT способна восстанавливать функциональную активность T- и NK-клеток, а также усиливать эффекты существующих ICIs. Предполагается, что добавление анти-TIGIT антител к текущим иммунотерапевтическим стратегиям может способствовать повышению их эффективности, особенно у пациенток с опухолями, характеризующимися высоким уровнем экспрессии TIGIT или CD155.

TIGIT и рак яичников / TIGIT and ovarian cancer

Эпителиальный РЯ представляет собой гетерогенное заболевание с множеством гистологических подтипов и считается наиболее агрессивной и смертельной формой гинекологических злокачественных новообразований. РЯ составляет порядка 4–6 % от числа всех ЗНО у женщин, однако даже в экономически развитых странах, в том числе и в России, данная патология по показателям смертности занимает первое место среди всех гинекологических опухолей [60]. В связи с отсутствием специфических симптомов на ранних стадиях и недостаточной эффективностью скрининговых стратегий более 75 % пациенток диагностируются на продвинутых стадиях заболевания, что определяет крайне низкую 5-летнюю выживаемость – около 46 % [61]. Более того, свыше 70 % пациенток с распространенным РЯ сталкиваются с быстрым рецидивом после первичного лечения, характеризующимся химиорезистентностью и крайне неблагоприятным прогнозом [62].

Несмотря на внедрение в клиническую практику ингибиторов поли(АДФ-рибоза) полимеразы (англ. poly(ADP-ribose) polymerase, PARP), например, олапариба и ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF), например, бевацизумаба, которые значительно расширили терапевтический арсенал, общий прирост выживаемости остается ограниченным. Это связано с высокой молекулярной гетерогенностью опухоли и отсутствием надежных предиктивных биомаркеров [62][63].

Поскольку РЯ демонстрирует иммуногенные свойства, большое внимание уделяется возможности применения адъювантной иммунотерапии, особенно ICIs [58][64]. Однако эффективность ICIs при РЯ варьирует в зависимости от гистологического подтипа. Так, светлоклеточный рак яичников (СКРЯ), составляющий около 10 % случаев, характеризуется более высокой частотой микросателлитной нестабильности (англ. microsatellite instability, MSI), высоким уровнем инфильтрации CD8+ Т-клетками (TIL), повышенным соотношением CD8+/CD4+ и экспрессией PD-L1, что делает его наиболее чувствительным к терапии ICIs [65][66]. Напротив, серозная карцинома высокой степени злокачественности (англ. high-grade serous ovarian carcinoma, HGSOC), наиболее распространенный подтип (около 70 % случаев), отличается низким или умеренным уровнем TIL и классифицируется как «холодная» или «горячая» опухоль с ограниченной иммунореактивностью [9][63][65].

Многомерный анализ В. Yang с соавт. выявил 2 типа иммунных «холодных» фенотипов HGSOC: в первичных очагах – инфильтрация истощенными TIL и Treg; в метастатических очагах – преобладание «свидетельских» Т-клеток, неспецифичных к опухоли [67]. Эти наблюдения подчеркивают значимость изучения иммунной микросреды HGSOC и открывают возможности для повышения эффективности ICIs путем модуляции Т-клеточного ответа.

В прецизионных доклинических моделях F. Chen с соавт. продемонстрировали, что TIGIT экспрессируется преимущественно в Treg и усиливает их иммуносупрессивную функцию, тем самым способствуя прогрессии опухоли и ухудшению прогноза. Блокада TIGIT у мышей с РЯ приводила к увеличению выживаемости, что указывает на терапевтический потенциал ингибиторов TIGIT [68].

R.J. Maas с соавт. выявили снижение экспрессии костимулирующего рецептора CD226 в NK-клетках асцита у пациенток с РЯ, в то время как уровень экспрессии TIGIT и CD96 оставался высоким, что указывает на трансформацию NK-клеток в иммуносупрессивный фенотип. Блокада TIGIT восстанавливала противоопухолевую активность NK-клеток, а применение рекомбинантного интерлейкина-15 (rhIL-15) дополнительно повышало экспрессию CD226, усиливая костимулирующие сигналы. Это позволило предположить высокую эффективность комбинированной терапии TIGIT-ингибиторами и rhIL-15 [64].

J. Xu с соавт. показали, что в тканях HGSOC значительно увеличено количество истощенных CD8+ Т-клеток, экспрессирующих TIGIT. Блокада TIGIT восстанавливала их цитотоксическую активность и ингибировала рост опухоли у экспериментальных животных [69]. Параллельно J. Smazynski с соавт. установили коэкспрессию TIGIT и PD-1 на Т-клетках из асцита и тканей HGSOC. Лиганд TIGIT – CD155 был преимущественно экспрессирован в злокачественном эпителии, тогда как PD-L1 – в ассоциированных с опухолью макрофагах [70]. Это указывает на различие в локализации иммуносупрессии и обосновывает потенциал синергетической комбинации ингибиторов TIGIT и PD-1.

C.M. Laumont с соавт. оценили фенотип тройноположительных Т-клеток (PD-1+CD39+CD103+) в HGSOC и обнаружили, что наибольшее содержание таких клеток наблюдалось среди CD4+ Treg и CD8+ TIL [71], последние из которых экспрессировали хемокин CXCL13, способствующий формированию третичных лимфоидных структур (ТЛС) [72]. TIGIT был единственным ингибиторным рецептором, достоверно гиперэкспрессируемым на тройноположительных CD8+ TIL по сравнению с Treg. Это свидетельствует о возможности селективной активации опухолеспецифичных CD8+ TIL путем блокирования TIGIT и дополнительно поддерживает стратегию множественной блокады TIGIT, PD-1 и CD39.

Наконец, D. Ozmadenci с соавт. показали, что фокальная адгезионная киназа (англ. focal adhesion kinase, FAK), активируемая в HGSOC, способствует передаче ингибирующих сигналов через ось TIGIT/CD155. Ингибиторы FAK снижали экспрессию CD155 и при сочетании с блокаторами TIGIT усиливали антиопухолевый иммунный ответ, повышали экспрессию хемокин-­лиганда 13 семейства CXC (англ. C-X-C motif chemokine ligand 13, CXCL13) и индуцировали TLS, увеличивая продолжительность жизни животных [73]. Эти данные подчеркивают потенциал комбинированной терапии TIGIT- и FAK-ингибиторами в лечении РЯ.

TIGIT является перспективной иммунной мишенью при РЯ. Его высокая экспрессия в истощенных Т-клетках, Treg и иммуносупрессивных NK-клетках, а также участие в ключевых сигнальных путях подавления иммунитета делает его привлекательным кандидатом для таргетной терапии. Комбинированные подходы, включающие блокаду TIGIT наряду с другими иммунотерапевтическими и сигнальными мишенями (PD-1, CD39, FAK), обладают потенциалом значительного усиления противоопухолевой активности и улучшения прогноза у пациенток с различными гистологическими формами РЯ.

TIGIT и рак шейки матки / TIGIT and cervical cancer

Несмотря на широкое внедрение вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ) и скрининговых программ, РШМ продолжает оставаться значимой проблемой общественного здравоохранения, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. РШМ в общей структуре онкологической заболеваемости занимает 4-е ранговое место, а среди органов репродуктивной системы – 2-е место (13,3 %) [74].

Хирургическое лечение остается основным и наиболее эффективным методом терапии на ранних стадиях заболевания, обеспечивая 5-летнюю выживаемость около 92 % [75]. Однако во многих регионах скрининг не получил должного распространения, что приводит к более поздней диагностике заболевания [76]. В случае местнораспространенного РШМ применяется стандартная химиолучевая терапия на основе препаратов платины, обеспечивающая 5-летнюю выживаемость около 65 %, однако у 30 % больных развивается рецидив [77]. При прогрессировании или метастазировании возможности терапии крайне ограничены, а 5-летняя выживаемость снижается до 17 % [78].

Иммунотерапия представляет собой перспективное направление в лечении рецидивирующего и метастатического РШМ, особенно учитывая, что РШМ часто ассоциирован с персистирующей ВПЧ-инфекцией, которая способствует иммуносупрессии и повышает экспрессию PD-L1 [75][77]. Исследования показали, что PD-L1 экспрессируется у 59,1 % опухолевых клеток и у 47 % TIL, а PD-1 и PD-L1 – у 34,4–96,0 % клеток опухолевой стромы [59][78]. Эти данные обосновывают целесообразность применения ICIs при РШМ. В последние годы клинические испытания с использованием моноклональных антител к PD-1 (например, ниволумаб, бальстилимаб, джемиплимаб) демонстрируют обнадеживающие результаты, особенно при комбинированном подходе с химиотерапией, таргетной терапией и лучевым воздействием [79].

Одним из ключевых направлений современных исследований является внедрение новых иммунотаргетных молекул, таких как TIGIT, в схемы комбинированной терапии. В исследовании L. Liu с соавт. было установлено, что TIGIT гиперэкспрессируется в CD8+ Т-лимфоцитах при РШМ и способствует подавлению секреции TNF-α и IFN-γ, тем самым снижая противоопухолевую активность TIL. CD155, лиганд TIGIT, также был гиперэкспрессирован в опухолевых клетках и демонстрировал отрицательную корреляцию с количеством CD8+ TIL [80]. Эксперименты in vitro и in vivo подтвердили, что блокада оси TIGIT/CD155 восстанавливает способность CD8+ TIL продуцировать цитокины и усиливает противоопухолевый иммунный ответ.

Дополнительное усиление эффекта наблюдалось при двойной блокаде TIGIT и PD-1: комбинированная терапия значительно снижала рост опухоли и активировала CD8+ Т-клетки [32][80]. Исследование Y. Wang с соавт. выявило снижение экспрессии CD226 и одновременное повышение экспрессии CD96 и TIGIT в CD8+ Т-клетках, инфильтрирующих опухоль, что свидетельствует о фенотипическом сдвиге в сторону иммуносупрессии под влиянием опухолевой микросреды. Особенно важно, что высокая экспрессия CD96 коррелировала с нечувствительностью к терапии PD-1, и добавление блокаторов CD96 усиливало терапевтический эффект ингибиторов PD-1 [81].

Таким образом, комбинация блокаторов TIGIT, PD-1 и CD96 может иметь синергетический эффект и значительно повысить иммунный ответ, особенно у пациенток с устойчивыми или рецидивирующими формами РШМ. Однако для верификации этой гипотезы необходимы дополнительные клинические исследования.

Совокупные данные указывают на то, что TIGIT представляет собой перспективную иммунную мишень в лечении рецидивирующего и метастатического РШМ. Комбинированная блокада TIGIT с другими ингибиторами иммунных контрольных точек (PD-1, CD96) может усилить активацию опухоль-специфических Т-клеток и улучшить клинические исходы у данной категории пациенток. Разработка мультифокусных стратегий, направленных на преодоление иммуносупрессии в ТМЕ, открывает новые горизонты в иммунотерапии РШМ.

TIGIT и рак эндометрия / TIGIT and endometrial cancer

Рак эндометрия – гетерогенное ЗНО, развивающееся из эпителия слизистой оболочки тела матки, является наиболее распространенной опухолью женской репродуктивной системы в странах с высоким и средним уровнем дохода и занимает 6-е место по частоте среди всех онкологических заболеваний у женщин во всем мире [1][82]. Заболеваемость РЭ неуклонно растет, включая случаи у пациенток молодого возраста. В большинстве случаев заболевание диагностируется на ранней стадии, когда опухоль ограничена эндометрием, что обуславливает благоприятный прогноз: 5-летняя выживаемость достигает 95 % [83]. Однако при прогрессирующих и рецидивирующих формах РЭ выживаемость резко снижается, что делает необходимым внедрение новых, более эффективных терапевтических стратегий [83][84].

Современные исследовательские усилия сосредоточены на создании молекулярно-ориентированных методов лечения, включая иммунотерапию и комбинированные подходы, направленные на преодоление лекарственной устойчивости и повышение общей выживаемости. В 2013 г. проект The Cancer Genome Atlas представил новую молекулярную классификацию РЭ, разделив его на 4 подтипа: ультрамутированный POLE (англ. DNA polymerase epsilon catalytic subunit; каталитическая субъединица ДНК-полимеразы эпсилон), MSI-H (англ. microsatellite instability-high; высокая микросателлитная нестабильность)/dMMR, CNL (англ. сopy number low; низкое число копий) и CNH (англ. сopy number high; высокое число копий) [84][85]. Эти подтипы существенно различаются по мутационной нагрузке, степени иммунной инфильтрации и чувствительности к иммунотерапии.

Особый интерес представляют подтипы POLE и MSI-­­H/dMMR, обладающие высокой мутационной опухолевой нагрузкой (англ. tumor mutational burden, TMB), соответственно 232 и 18 мутаций на мегабазу, что ассоциируется с высокой иммуногенностью, повышенной экспрессией PD-1/PD-L1 и значительной инфильтрацией опухоли CD8+ TILs [86][87]. Эти особенности лежат в основе включения ингибиторов PD-1 (например, пембролизумаба, достарлимаба) в стандарты лечения рецидивирующего и метастатического РЭ, особенно у пациенток с подтипами MSI-H/dMMR [83][84].

Учитывая выраженную иммунную активность указанных молекулярных форм РЭ, изучение дополнительных ингибиторных иммунных контрольных точек, включая TIGIT, представляется логичным направлением для повышения эффективности ICIs. Исследование опухолевой ткани РЭ выявило повышенную экспрессию TIGIT на CD103+ NK-клетках в зависимости от стадии и тяжести заболевания [88]. F. Jiang с соавт. обнаружили, что CD8+ TILs в опухолях РЭ коэкспрессируют TIGIT и PD-1, при этом значительная часть этих клеток представлена субпопуляцией резидентных Т-клеток памяти (англ. tissue-resident memory T-cells, TRM), характеризующихся экспрессией CD103. Хотя повышенное содержание CD103+ TRM ассоциировано с благоприятным прогнозом, их функциональная активность часто ограничивается коэкспрессией TIGIT и PD-1, что указывает на фенотип истощения [89].

Эксперименты in vitro показали, что комбинированная блокада TIGIT и PD-1 способствует восстановлению пролиферативной и эффекторной активности CD103+ TRM-клеток. Эти данные позволяют предположить, что двойная блокада может нейтрализовать ингибирующее воздействие опухолевой микросреды на TRM-клетки, усиливая противоопухолевый иммунный ответ и потенциально улучшая клинические исходы при рефрактерных формах РЭ.

Таким образом, имеется прочная теоретическая база для применения ингибиторов TIGIT в комбинации с ICIs (PD-1/PD-L1) у пациенток с РЭ. Однако необходимы дополнительные доклинические исследования и контролируемые клинические испытания, направленные на уточнение механизма действия TIGIT, верификацию эффективности комбинаций и определение биомаркеров, позволяющих стратифицировать пациентов и прогнозировать ответ на терапию. Расширение таких подходов может значительно повысить шансы на успешное лечение прогрессирующих и резистентных форм РЭ.

TIGIT в последние годы привлек значительное внимание как новая контрольная точка иммунного ответа, способная дополнить и расширить эффективность терапии, основанной на ингибиторах PD-1/PD-L1. Благодаря его коэкспрессии и функциональной синергии с рецепторами PD-1 на CD8+ Т-лимфоцитах и NK-клетках, TIGIT рассматривается как перспективная мишень для терапии трудно поддающихся лечению солидных опухолей, включая распространенные, рецидивирующие и метастатические формы ЗНО.

В настоящее время ведутся многочисленные клинические испытания моноклональных антител против TIGIT (англ. anti-TIGIT mAb), направленные на усиление и пролонгирование противоопухолевого иммунного ответа, особенно в рамках комбинированной терапии с ингибиторами PD-1/PD-L1. Несмотря на многообещающие результаты на ранних этапах, препараты, нацеленные на TIGIT, пока не одобрены для применения в рутинной клинической практике.

Одним из первых препаратов данной группы стал тираголумаб – полностью человеческое моноклональное антитело к TIGIT. Клиническое исследование GO30103 (NCT02794571) стало первой фазой изучения тираголумаба как в монотерапии, так и в комбинации с атезолизумабом (анти-PD-L1) у пациентов с распространенными солидными опухолями [90]. Исследование показало хорошую переносимость тираголумаба, отсутствие новых профилей токсичности и сопоставимый с другими ICI профиль безопасности. Особенно значимыми оказались результаты среди пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого и раком пищевода, ранее не получавших иммунотерапию, а также имевших положительную экспрессию PD-L1.

На основе этих данных было запущено двойное слепое рандомизированное исследование фазы II CITYSCAPE (NCT03563716), направленное на оценку эффективности комбинации тираголумаба и атезолизумаба по сравнению с монотерапией атезолизумабом [91]. В исследование были включены 135 пациентов с ранее не леченным PD-L1-позитивным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Участники были рандомизированы в 2 группы: одна получала тираголумаб + атезолизумаб (n = 67), другая – плацебо + атезолизумаб (n = 68). Комбинированная терапия обеспечила статистически значимое улучшение показателей: медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,4 месяца против 3,6 месяцев (р = 0,015);частота объективного ответа – 31,3 % против 16,2 % (р = 0,031).

Профиль переносимости комбинации был сопоставим с монотерапией атезолизумабом. В настоящее время продолжаются масштабные исследования фазы III, направленные на подтверждение эффективности этой комбинации и расширение показаний.

Кроме тираголумаба, в стадии активной разработки и клинической апробации находятся и другие анти-TIGIT препараты. Среди них анти-TIGIT mAb в комбинации с другими ICIs, химиотерапевтическими и таргетными агентами. Ряд исследований включают разнообразные опухоли, включая НМРЛ, рак молочной железы, рак пищевода, гинекологические опухоли, а также злокачественные лимфомы.

Клинические исследования ингибиторов TIGIT вступили в активную фазу развития, демонстрируя как хорошую переносимость, так и перспективный терапевтический потенциал, особенно в рамках комбинаций с анти-PD-1/PD-L1 (табл. 2). Предстоящие результаты фазы III станут определяющими для окончательной клинической валидации TIGIT как новой мишени в иммунотерапии различных онкологических заболеваний, включая гинекологические ЗНО. Мы с нетерпением ожидаем данных крупных рандомизированных исследований, которые помогут обосновать внедрение этих препаратов в стандарты лечения.

Злокачественные новообразования женской репродуктивной системы, включая РЯ, РЭ и РШМ, остаются одной из основных причин онкологической смертности у женщин во всем мире. Несмотря на достижения в области хирургии, лучевой терапии, химиотерапии и таргетной терапии, лечение распространенных, метастатических и рецидивирующих форм этих опухолей по-прежнему сопряжено с серьезными трудностями, связанными с гетерогенностью опухолей, лекарственной устойчивостью и ограниченной эффективностью стандартных терапевтических подходов.

Иммунотерапия, в частности ICIs, открыла новую эру в онкологическом лечении. Однако далеко не все пациентки с гинекологическими опухолями демонстрируют стойкий и продолжительный ответ на монотерапию ICIs. В этом контексте TIGIT – ингибиторный рецептор, экспрессируемый на T- и NK-клетках, привлекает все большее внимание как ключевой регулятор иммуносупрессивной микросреды опухоли. Его экспрессия тесно связана с истощением эффекторных клеток, активацией Treg, поляризацией макрофагов в M2-фенотип и подавлением антигенпрезентации.

Доклинические и клинические исследования демонстрируют, что блокада TIGIT, особенно в комбинации с ингибиторами PD-1/PD-L1, способна восстанавливать функцию CD8+ Т-клеток и NK-клеток, усиливать инфильтрацию опухоли иммунными клетками и приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту. Предварительные клинические данные, полученные при ряде солидных опухолей, включая РШМ и рак легкого, указывают на перспективность терапии, нацеленной на TIGIT, с приемлемым профилем безопасности.

Таким образом, TIGIT представляет собой важную и перспективную мишень для иммунотерапии гинекологических ЗНО. Дальнейшее развитие комбинированных подходов, включающих ингибиторы TIGIT, в сочетании с другими ICIs, таргетными агентами и методами иммуностимуляции, может существенно повысить эффективность лечения, особенно у пациенток с опухолями, ранее считавшимися нечувствительными к иммунотерапии. Будущие исследования должны быть направлены на оптимизацию схем терапии, идентификацию биомаркеров ответа и клиническую валидацию подходов, основанных на блокаде TIGIT, для широкого внедрения в практическое здравоохранение.