Современная медицина сталкивается с широким спектром иммуноопосредованных патологических состояний, характеризующихся схожими патофизиологическими механизмами, но различающихся по клинической картине и терапевтическим стратегиям. В частности, значительный научный и клинический интерес вызывают вакцин-индуцированная тромботическая тромбоцитопения (ВИТТ) и гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), которые объединяет иммунный патогенез, но отличает различная этиологическая природа, особенности клинического течения и подходы к лечению. ВИТТ, впервые детально изученная в связи с применением аденовирусных векторных вакцин против SARS-CoV-2, представляет собой редкое, но потенциально жизнеугрожающее осложнение, связанное с выработкой антител к фактору 4 тромбоцитов (англ. platelet factor 4, PF4), что приводит к активации тромбоцитов и последующему тромбообразованию. Данный синдром характеризуется развитием тромбозов, преимущественно атипичных локализаций, таких как церебральные венозные синусы и мезентериальные сосуды, в сочетании с выраженной тромбоцитопенией. В отличие от ВИТТ, ГИТ представляет собой давно известное осложнение антикоагулянтной терапии, развивающееся у пациентов, получающих преимущественно нефракционированный (НФГ) или значительно реже низкомолекулярный гепарин (НМГ). В основе патогенеза ГИТ также лежит образование антител к комплексу гепарина и PF4, что приводит к массивной активации тромбоцитов, высвобождению протромботических медиаторов и развитию как венозных, так и артериальных тромбозов, зачастую с катастрофическими последствиями. Данное состояние требует немедленной отмены гепарина и применения альтернативных антикоагулянтов.

Несмотря на различие триггерных факторов (вакцинная экспозиция vs. фармакотерапия гепарином), оба синдрома демонстрируют сложность иммунного взаимодействия с системой гемостаза, подчеркивая необходимость углубленного изучения механизмов тромбообразования и разработки эффективных методов диагностики и лечения данных состояний. Впервые ГИТ была описана на V научном заседании Международного общества сосудистых хирургов в Нью-Йорке 1 июня 1957 года. В докладе R.E. Weismann и R.W. Tobin описали 10 пациентов, у которых развился тромбоз на фоне терапии гепарином, 6 из них умерли [1]. ГИТ является довольно редким (1 случай на 1500 госпитализаций в год) заболеванием, однако его последствия остаются крайне тяжелыми: тромбоцитопения коррелирует с артериальными и венозными тромбозами в 35–70 % случаев, из которых у 20 % пациентов данные тромбозы приводят к полному нарушению трофики тканей, последующему развитию некротических изменений (вплоть до гангрены) и требуют оперативного вмешательства – ампутации [2–4]; для 30 % пациентов ГИТ является фатальной [5].

Несмотря на то что ГИТ давно изучена и имеет четко разработанные протоколы диагностики и лечения, с 2021 г. научное сообщество столкнулось с новым феноменом – случаями тромбоза, сопровождающимися тромбоцитопенией, но не связанными с применением гепарина или его производных. Это наблюдение стало отправной точкой для гипотезы о существовании ранее неизвестного иммуноопосредованного состояния. Данное состояние вскоре было определено как последствие вакцинации нереплицируемой аденовирусной вакциной ChAdOx1 nCoV-19, произведенной компанией AstraZeneca (Великобритания) и Ad26.COV2.S от Johnson & Johnson (США), и позже получило название ВИТТ [6–11]. Под ВИТТ понимается состояние, возникающее в ответ на введение вакцин на основе нереплицирующихся аденовирусных векторов против COVID-19. Это состояние ассоциировано с развитием как венозных, так и артериальных тромбозов. Особое внимание привлекает атипичная локализация тромбозов, в частности, тромбоз церебральных вен, что привело к введению более широкого термина – синдром тромбоза с тромбоцитопенией (англ. thrombotic thrombocytopenic syndrome, TTS) [6].

Обе формы тромбоцитопении относятся к редким патологическим состояниям. Так, частота ГИТ варьируется в зависимости от типа применяемого антикоагулянта: среди пациентов, получавших терапию НФГ, данный синдром развивается приблизительно в 3 % случаев, тогда как при использовании НМГ его частота снижается до 0,2 % [12][13]. ВИТТ является еще более редким явлением: ее зарегистрированная частота составляет от 0,87 случаев на 1 млн первых введенных доз в странах Центральной Европы до 8,6 случаев на 1 млн в Соединенном Королевстве [14]. Эти данные подчеркивают исключительную редкость ВИТТ в популяции, однако высокая летальность и сложность диагностики обусловливают необходимость повышенного внимания к данному синдрому в клинической практике. Для конкретных вакцин эти показатели следующие: 3,2–16,1 случая для ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzevria, AstraZeneсa, Великобритания), 1,7–3,7 случая для Ad26.COV2.S (Jcovden, Johnson & Johnson–Janssen, США), 0,1 случай для Gam-COVID-Vac (Спутник V, ФГБУ НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, Россия) и 0,0081 случая для Ad5-nCoV (Convidecia, CanSino Biologics Inc., Китай) на 1 млн доз [11]. Чаще ВИТТ развивается после введения первой дозы вакцины, лишь редкие случаи зафиксированы после двух доз с возможно более легким течением [15][16]. Во многом частоту ВИТТ сложнее рассматривать как стабильный показатель ввиду относительной новизны состояния и общей разнородности данных. Так, начиная с 2021 г., смертность от ВИТТ по одним исследованиям составляла 39,2 %, по другим – 22 % [15][17][18]. По данным же систематического обзора 2022 г., выполненного A.Y. Kim с соавт., смертность от ВИТТ составляла 32 % [19].

Развитие ГИТ отмечено только при условии применения гепарина или ортопедических операций, а также некоторых тяжелых инфекций (так называемая спонтанная или аутоиммунная ГИТ). Для этих пациентов характерна зависимость вероятности тромбообразования от концентрации препарата, так как при превышении концентрации одного из двух веществ (гепарина или белка PF4), необходимых для формирования иммунных комплексов гепарин/PF4, активация рецепторов на поверхности кровяных пластинок происходить не будет [20][21].

В то же время ВИТТ развивается в присутствии вектора аденовирусной вакцины и имеет корреляцию не только с препаратом-индуктором, но и с возрастом пациентов. Метаанализ от 2021 г. показал, что частота ВИТТ обратно пропорциональна возрасту пациента, в частности, пациенты старше 65 встречаются с данной тромбоцитопенией 1 раз на 1 млн, тогда как в группе младше 55 частота возрастает от 1 на 60 тыс. до 1 на 20 тыс. [22]. Что касается географического распределения, в 2021 г. в Норвегии на 130 тыс. человек, получивших вакцину AstraZeneca, наблюдалось 5 случаев ВИТТ (1 на 26 тыс.) [8]. В Великобритании в 2022 г. было зафиксировано 367 случаев ВИТТ после 24 млн первых доз и 44 случая после вторых доз – 1 случай на 67302 для первых и 1 случай на 518181 для вторых доз [23]. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (англ. Centers for Disease Control and Prevention, CDC), частота ВИТТ достигала 1 случая на 261 тыс. доз [24][25].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения и вакцин-индуцированная тромботическая тромбоцитопения являются состояниями, относящимися к группе анти-PF4 иммуноглобулин-зависимых нарушений, которые характеризуются присутствием патогенных иммуноглобулинов G (IgG) против PF4 и/или PF4/гепарин комплексов. Данные IgG способны активировать тромбоциты, приводя к тромбоцитопении и тяжелым тромбозам [26–28]. По некоторым оценкам, данные антитела определяются у 5 % популяции [29][30].

В настоящее время патогенез ГИТ описывается так (рис. 1):

– гепарин связывается с катионным (положительно заряженным) белковым тетрамером PF4;

– происходят конформационные изменения тетрамеров PF4 из-за перераспределения заряда [31];

– образуется неоэпитоп, что запускает B-клетки маргинальной зоны селезенки;

– вырабатываются специфические IgG антитела к неоэпитопам гепарин-PF4;

– IgG связывают гепарин-PF4, образуются иммунные комплексы;

– данные иммунные комплексы связываются с рецепторами FcγRIIa на поверхности тромбоцитов;

– передающийся сигнал активирует тромбоциты, приводит к выбросу PF4 и повышению коагулянтной активности;

– эндотелиальные клетки сосудов также участвуют в патогенезе ГИТ, так как PF4 способен связываться с гепарансульфатом их гликокаликса, образуя сходные эпитопные комплексы [32];

– IgG взаимодействуют с эндотелием сосудов, активируя тканевой фактор, внешний путь свертывания, продукцию провоспалительных цитокинов;

– повреждение эндотелия усиливает активацию тромбоцитов, синтез тромбина;

– развивается тромбоз и тромбоцитопения;

– иммунные комплексы также способны активировать моноцины и нейтрофилы;

– возникает порочный круг, суть которого заключается в повышении концентрации иммунных комплексов и нарастании клинических проявлений.

Как видно из приведенной схемы патогенеза, в классическом варианте ГИТ для образования иммунных комлексов IgG-PF4/гепарин фактору тромбоцитов 4 необходимо связаться с гепарином. Являясь крупным анионным полисахаридом, гепарин находит свою мишень на положительно заряженной петле в области экватора белкового тетрамера. Электростатическое взаимодействие гепарина и PF4 приводит к изменению конформации последнего и образованию «Северного и Южного» полюсов, которые и выступают неоэпитопами или антигенными мишенями IgG [32]. Эти неоэпитопы считаются гепарин-зависимыми, требуют концентрации от 0,1 до 0,5 Ед/мл [33–35].

Что касается ВИТТ, то антитела (IgG) при ней связываются именно с положительно заряженными участками тетрамера PF4, то есть с мишенью гепарина [36][37]. Данное явление также наблюдается при аутоиммунной форме ГИТ [38]. По этим серологическим качествам анти-PF4 антитела разделяют на 3 типа [39] (рис. 2):

– непатогенные – не активирующие тромбоциты;

– гепарин-зависимые, активирующие тромбоциты;

– гепарин-независимые, активирующие тромбоциты через PF4.

Второй тип характерен для классической ГИТ [40]. В таком случае показан переход на негепариновые антикоагулянты. Для аутоиммуной ГИТ характерны антитела, способные активировать тромбоциты, не завися от гепарина; иногда аутоиммунная ГИТ может запускаться крайне низкими дозами гепарина [41]. Она ассоциируется с чрезвычайно высоким риском тромбоза (75–90 %), тромбоцитопенией и частым ДВС [42][43]. Для спонтанной ГИТ характерно нарастание клинических и лабораторных проявлений на 5–10 день после ортопедической операции (на колене, тазобедренном суставе) или в результате инфекции, в связи с чем вырабатывающиеся на бактериальные или вирусные антигены антитела активируют белок PF4, уже связанный с отрицательной заряженной бактериальной стенкой/капсидом и взаимодействуют с рецепторами FcγRIIa на поверхности тромбоцитов, что приводит к их активации и аггрегации [44–46].

Для ВИТТ же характерно взаимодействие организма с нереплицирующейся векторной аденовирусной вакциной. Клиническая картина развивается на 5–30-й для ChAdOx1 nCoV-19 и 6–15-й день для Ad26.CoV2.S, при этом медиана клинических проявлений составляет 8 дней. В это время развиваются атипичные тромбозы и тромбоцитопения. Причем некоторые исследования позволяют сделать вывод, что вектор, основанный на человеческом геноме, в меньшей степени ассоциирован с ВИТТ [47][48]. В настоящее время принято считать, что патогенетически данное состояние развивается следующим образом (рис. 3):

– компоненты векторных вакцин, заряженные отрицательно (с большей вероятностью – гексоновые аденовирусные белки), связываются с катионным PF4 на поверхности тромбоцитов [49];

– данные тромбоциты транспортируются в селезенку, где ввиду антигенной структуры они подвергаются макрофагоцитозу с дальнейшей активацией B-клеток;

– B-клетки селезенки продуцируют антитела IgG, способные связывать PF4 и активировать FcγRIIa;

– активация данных рецепторов запускает агрегацию тромбоцитов, а также формирование внеклеточных ловушек нейтрофилов;

– запускается каскадная реакция с повышением содержания PF4 в сыворотке;

– сформированные антитела IgG электростатически связываются с PF4, формируя комплексы, еще дальше активирующие тромбоциты;

– развивается тромбоз и тромбоцитопения.

Ключевым отличием ВИТТ от ГИТ с патогенетической точки зрения остается отсутствие гепарина в процессе образования иммунных комплексов. Этим ВИТТ больше напоминает развитие аутоиммунной или спонтанной формы ГИТ. Важно отметить, что несмотря на связь с вакциной от COVID-19, антитела при ВИТТ не взаимодействуют со спайк-белком коронавируса, что говорит об отсутствии кросс-реакции выработанных на вирус антител с PF4 [50][51].

Основными проявлениями ВИТТ и ГИТ являются тромбоз и тромбоцитопения. Венозные тромбозы возникают у пациентов с ГИТ в 4 раза чаще артериальных [52], характерные локализации которых – это артерии конечностей, коронарные сосуды (возникают инфаркты) и сосуды головного мозга (возникают острые нарушения мозгового кровообращения). При этом такие грозные осложнения как кровоизлияния в надпочечники, гангрена конечностей или некроз кожи могут проходить и в отсутствие тромбоцитопении. И хотя у 95 % пациентов с ГИТ уровень тромбоцитов снижался менее 150×10⁹/л, диагноз по одному лабораторному показателю не ставится. Для диагностики ГИТ был разработан алгоритм четырех Т: тромбоцитопения, время (timing) падения количества тромбоцитов, тромбоз и прочие осложнения, иные причины тромбоцитопении [2][53] (табл. 1). Сумма баллов 1–3, 4–5 и 6–8 считаются соответствующими низкой, средней и высокой вероятности ГИТ соответственно.

Для серологической диагностики рекомендуется применять иммунноферментный анализ с определением оптической плотности, так как он имеет высокую чувствительность (95 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 95–99 %), но не самую высокую специфичность (82 %; 95 % ДИ = 84–90 %) [37]. При сопоставлении результатов серологического анализа и 4T системы можно рассчитать вероятность развития ГИТ у данного пациента и изменять врачебную тактику соответственно (табл. 2).

При количестве баллов по критериям 4Т более 3 рекомендуется отмена гепарина и назначение альтернативных антикоагулянтов [53][54]. Далее необходимо выполнить иммуноферментный анализ с измерением оптической плотности (желательно, иммуноспецифичный к IgG), результаты которого позволят уточнить диагноз [2].

Клиническая картина ВИТ несколько отличается от ГИТ: для ВИТТ характерны тромбозы атипичных локализаций – синусов твердой мозговой оболочки (англ. cerebral sinus vein thrombosis, CSVT), тромбоз вен брюшной полости (англ. splanchnic vein thrombosis, SVT) [6–8]. Было определено, что у 83 % пациентов с подтвержденной ВИТТ определялись множественные очаги тромбоза, чаще в атипичных зонах [55].

По А. Greinacher с соавт. (2022) необходимо определить и отметить клинические признаки ВИТТ [18]:

1) симптомы, характерные для данного состояния:

– устойчивая и сильная головная боль;

– признаки прогрессирования и рефрактерность к терапии;

– постоянная и сильная боль в животе или пояснице;

– очаговая неврологическая симптоматика (включая нарушения зрения);

– одышка;

– сильная и устойчивая боль в груди;

– отек, покраснение конечности или ее бледность и похолодание;

2) наличие множественных тромбозов органов, что особенно важно для исключения дополнительных тробмозов у пациентов с вновь возникшими симптомами или с симптомами тромбоза различных органов и систем;

3) сроки появления симптомов: с 5 по 30-й день вакциенации, кроме некоторых пациентов с изолированным тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), для которых ВИТТ может оставаться клинически незаметной дольше.

Для диагностики ВИТТ L. Schönborn с соавт. в 2024 г. выпустили критерии определения данного состояния [56]:

1) тромбоцитопения соответствует одному или более пунктам:

– количество тромбоцитов < 150×10⁹/л;

– количество тромбоцитов менее нижней границы нормы лаборатории;

– снижение количества тромбоцитов более чем на 50 % от предыдущего описанного числа;

2) повышенный уровень D-димера – пик в 8 и более раз больше верхней границы нормы лаборатории (> 4000 нг/мл);

3) острый и заново диагностированный тромбоз и тромбоэмболия (один и более из следующих критериев):

– тромбоз подтвержден морфологически с помощью визуализации или интраоперационно;

– тяжелая непроходящая головная боль, наступающая через 5–30 дней после вакцинации;

4) характеристики интервала, прошедшего с момента вакцинации до начала клинических проявлений, начало симптоматики должно попадать в один из данных интервалов:

– 4–30-й день после вакцинации;

– 4–42 дня после вакцинации, если был изолированный тромбоз глубоких вен или ТЭЛА;

5) антитела к PF4, один и более из следующих критериев:

– положительный тест ELISA на анти-PF4 IgG;

– положительный функциональный тест для PF4-зависимых антител.

По данным критериям можно составить 3 уровня доказательности диагноза [56].

Уровень 1 – абсолютный. Присутствуют все 5 критериев, или есть подтвержденный функциональный тест на PF4-зависимые антитела (с ELISA или без), и присутствуют 3 из 4 оставшихся критериев.

Уровень 2 – вероятный. Подтвержденный тест на PF4 антитела с анализом ELISA и без результата функционального исследования на PF4-зависимые антитела, и присутствуют 3 из 4 любых критериев, и более вероятное объяснение болезни не подобрали.

Уровень 3 – возможный. Присутствие 3 из 5 критериев ВИТТ, и более вероятное объяснение болезни не нашлось.

В качестве инструментальной диагностики рационально применять комптютерную томографию (КТ) без контрастирования при подозрении на тромбоз венозных синусов для исключения внутричерепных кровоизлияний и гематом. Визуализацию при подозрении на такое осложнение следует проводить в сосудистом режиме и в паренхиматозной фазе с помощью КТ-венографии или магнитно-резонансной венографии и неотложной визуализации [55].

Терапия ВИТТ и ГИТ неразрывно связана с их диагностикой и определением сопутствующих патологий. Учитывая высокий риск тромбозов при ВИТТ и ГИТ, показаны антикоагулянты, однако группы препаратов ввиду особенностей патогенеза различны [57–59]. Так, для пациентов с подозрением на ГИТ или с подтвержденной ГИТ первостепенным является прекращение использования гепарин-содержащих антикоагулянтов, а также рекомендованы альтернативные антикоагулянты в терапевтических дозах [60]. Отсутствие антикоагулянтной терапии (АКТ) связано с высоким риском тромботических осложнений при острой ГИТ (более 50 %), что еще раз указывает на необходимость АКТ [61–64].

Что касается ВИТТ, то в данном случае терапия также должна начаться незамедлительно ввиду высокой вероятности тромботических осложнений. Основой терапии при ВИТТ является АКТ, однако выбор препаратов более широк, так как патогенетически гепарин не участвует в формировании данного состояния. Несмотря на это, нужно с осторожностью подходить к применению гепариновых антикоагулянтов, так как у небольшого количества пациентов (около 5 %) в крови могут наблюдаться анти-PF4/гепарин антитела, а также не всегда есть возможность исключить кросс-реактивные состояния [65]. В терапии ВИТТ также применяются внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ), которые позволяют ингибировать активацию тромбоцитов и снизить уровень антител против PF4. В качестве иных иммуносупрессивных методов применяются кортикостероиды. В крайне тяжелых случаях ВИТТ больным может быть показан плазмаферез.

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), такие как ривароксабан, апиксабан и дабигатран не воздействуют на PF4. Они также не показывают кросс-реактивность с антителами при ГИТ, так как имеют отличную от гепарина структуру. Несмотря на небольшое количество сравнительных исследований, данные препараты показывают высокую эффективность при ВИТТ и ГИТ. Применение ривароксабана у 46 пациентов, из которых 25 получали препарат в качестве основной терапии, зафиксировало только 2,2 % повторных случаев тромбоза [66]. Данные препараты показывают также эффективность в лечении ВИТТ, в том числе в период неспецифичной симптоматики (пре-ВИТТ) и рекомендуются в качестве терапии при острой ВИТТ [67]. Фондапаринукс также широко применяется в терапии ГИТ, однако его опыт использования при ВИТТ весьма мал [60]. Несмотря на то что фондапаринукс является пентасахаридом гепарина, он не вызывает иммунного ответа ввиду недостаточной длины молекулы, которая не позволяет связать 2 белка PF4 [68][69]. Также in vitro было продемонстрировано, что около 97 % антител ГИТ не активируют тромбоциты и не провоцируют аггрегацию при фондапаринуксе [70]. По данным систематического обзора, в группе из 154 пациентов с ГИТ повторные тромбозы возникали с частотой 6,5 %, массивные кровотечения – в 16,9 % случаев, летальный исход – в 3,2 % [71]. В таблице 3 представлены основные препараты, используемые в терапии ВИТТ и ГИТ.

Следует еще раз подчеркнуть, что одним из ключевых различий в терапии ВИТТ и ГИТ является возможность применения гепариновых антикоагулянтов. В случае ГИТ основным патогенетическим фактором является образование иммунных комплексов между гепарином и PF4, что делает абсолютно противопоказанным дальнейшее использование как НФГ, так и НМГ. В отличие от этого, при ВИТТ гепарин не является первичным триггером иммунного ответа, а антитела против PF4 чаще обладают гепарин-независимой активностью, аналогичной аутоиммунной ГИТ. Это создает условия применения НМГ при ВИТТ, особенно в случаях, когда альтернативные антикоагулянты недоступны. Однако следует помнить, что у небольшого числа пациентов (около 5 %) возможна перекрестная реакция антител с PF4, что может привести к усиленной активации тромбоцитов.

ВИТТ и ГИТ представляют собой редкие, но потенциально жизнеугрожающие состояния, опосредованные иммунной реакцией против фактора 4 тромбоцитов. Несмотря на различие этиологических факторов – применение гепарина в случае ГИТ и введение аденовирусных векторных вакцин в случае ВИТТ – оба состояния объединены схожими патогенетическими механизмами, включающими образование патологических иммунных комплексов, активацию тромбоцитов и развитие тромботических осложнений.

ГИТ, будучи давно изученным состоянием, имеет четко определенные диагностические критерии, включая клиническую шкалу 4T и серологические тесты на антитела к PF4/гепарин-комплексам. В свою очередь, ВИТТ, впервые описанная в 2021 г., характеризуется атипичной локализацией тромбозов и высокой летальностью, что обусловливает необходимость разработки стандартизированных диагностических протоколов и алгоритмов терапии.

Патогенетические исследования показывают, что ключевым отличием ВИТТ от ГИТ является отсутствие гепарина в процессе формирования иммунных комплексов, что сближает его с аутоиммунной формой ГИТ. Это подтверждается наличием антител, активирующих тромбоциты независимо от гепарина, что делает ВИТТ более сложной для прогнозирования патологией.

Современные терапевтические подходы к контролю ВИТТ и ГИТ включают использование негепариновых антикоагулянтов, таких как прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан), а также внутривенное введение иммуноглобулинов при ВИТТ. Продолжение изучения патофизиологии ВИТТ и ГИТ, а также внедрение новых биомаркеров для ранней диагностики является актуальной задачей современной гематологии и тромбоз-ассоциированных исследований. Принципиальное различие в подходах к антикоагулянтной терапии при данных нозологиях обусловлено механизмами антителозависимой тромбоцитарной активации: при ГИТ гепарин является непосредственным индуктором патологического процесса, требующим его немедленной отмены и исключения из терапии; при ВИТТ его патогенетическая роль отсутствует, что допускает возможность применения НМГ. Дальнейшие исследования необходимы для точного определения факторов риска гиперкоагуляции у пациентов с ВИТТ и оптимизации персонализированного подхода к их терапии.

Таким образом, ВИТТ и ГИТ являются важными клиническими проблемами, требующими междисциплинарного подхода и постоянного повышения осведомленности врачей. Углубленное изучение этих состояний позволит не только улучшить исходы для пациентов, но и разработать новые методы профилактики и лечения иммуноопосредованных тромботических осложнений.