В 1897 г. Джордж Фредерик Стилл описал 22 ребенка с тем, что сейчас называется системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА) [1]. Впервые болезнь Стилла взрослых (БСВ) была описана в 1971 г. Эриком Байуотерсом, который определил заболевание на основе клинического и лабораторного сходства с болезнью Стилла у подростков [2]. Вопрос о том, относятся ли БСВ и сЮИА к одному и тому же заболеванию, все еще обсуждается, но имеющиеся научные данные убедительно свидетельствуют о том, что БСВ и сЮИА являются одним и тем же заболеванием [3][4].

До сих пор мало что известно о взаимодействии между БСВ и беременностью [5][6]. Хотя известно, что начало БСВ, хотя и редко, может впервые отмечаться во время беременности [7]. L. Plaçais с соавт. (2018) предполагают, что БСВ, дебютирующий во время беременности, по-видимому, является специфическим подтипом заболевания с системными проявлениями, угрожающими жизни обострениями в I и II триместрах и развитием таких акушерских осложнений, как недоношенность и синдром задержки роста плода [8]. В исследовании М. Gerfaud-Valentin с соавт. (2014) рассмотрели связь между БСВ и беременностью. Среди женщин, не имевших диагностированной ранее БСВ, манифестация заболевания приходилась на I или II триместр. В значительной части случаев беременности отмечались маловодие и недоношенность, но без опасных для жизни осложнений. При наличии диагностированной БСВ всплески активности были менее частыми и возникали преимущественно во II триместре и послеродовом периоде [5]. В многоцентровом проспективном исследовании, проведенном в Норвегии, подтвержден высокий риск рецидива активности ЮИА после родоразрешения. Было установлено, что у женщин с ЮИА (135 беременностей у 114 женщин) активность заболевания была самой высокой через 6 нед после родов, но в целом низкой и стабильной в период беременности [9].

Хорошо известно, что во многом исходы беременности зависят от степени контроля активности заболевания в прегравидарный период, продолжения лечения в течение гестации. Ретроспективный анализ 22 случаев беременности у 16 пациенток с ЮИА за период 2010–2018 гг., проведенный A. García-Fernández с соавт. (2021), убедительно подтверждает данный постулат. Все случаи обострения заболевания во время беременности и 75 % случаев обострения в послеродовом периоде наблюдались у пациенток, которые отменили противоревматические и биологические препараты в начале беременности. Преждевременные роды произошли в 20 % случаев; у всех этих пациенток отмечено обострение заболевания во время беременности [10].

Согласно литературным данным, наиболее частыми и жизнеугрожающими осложнениями БСВ являются гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, включая синдром активации макрофагов (САМ), острый респираторный дистресс-синдром, миокардит/перикардит, фульминантный гепатит [3][4][11][12]. Частота развития САМ, являющегося одним из наиболее грозных осложнений БСВ, достигает 15,0–23,5 % [4][12].

Однако в доступной литературе нами найдены единичные публикации о развитии САМ у пациенток с БСВ во время беременности. Верификация САМ во время беременности вызывает большие сложности. Перечень патологических состояний, требующих проведения дифференциальной диагностики, включает HELLP-синдромом, атипичный гемолитико-уремический синдром (АГУС), тромботическую микроангиопатию (ТМА), гепатит беременных и др.

В 2021 г. A. Peters с соавт. представили первое сообщение о дебюте БСВ в III триместре беременности, которая проявилась как САМ. У ранее здоровой 26-летней женщины на 35-й неделе беременности появились лихорадка, тахикардия и гипотензия, характерные лабораторные сдвиги – анемия, тромбоцитопения, гипофибриногенемия, повышение уровня ферритина и печеночных ферментов [13]. Имеются описания двух случаев обострения имевшейся ранее БСВ в III триместре беременности, которые также требовали сложной дифференциальной диагностики [14][15]. В обоих случаях одним из ключевых диагностических параметров было значительное повышение уровня ферритина.

В течение двух последних десятилетий отрабатывались диагностические критерии САМ, которые в своей финальной версии были представлены Американской коллегией ревматологов (англ. American College of Rheumatology, ACR) и Европейской антиревматической лигой (англ. European League Against Rheumatism, EULAR) в 2016 г. [16]. Обязательными признаками САМ у больного сЮИА являются лихорадка и гиперферритинемия > 684 нг/мл в сочетании, как минимум, с двумя из четырех критериев: тромбоцитопения (≤ 181×10⁹/л), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ > 48 ЕД/л), повышение уровня триглицеридов (> 156 мг/дл), гипофибриногенемия (≤ 3,6 г/л).

Если посмотреть на все предшествующие диагностические критерии, то наиболее значимым лабораторным маркером САМ является ферритин – основной внутриклеточный белок, ответственный за аккумуляцию железа в клетке. При САМ его уровень повышается и служит маркером системной воспалительной реакции. При этом пороговое значение ферритина, используемое в качестве диагностического, интерпретировалось в широком диапазоне – от 400 до 10000 нг/мл. Важным обстоятельством является изменение соотношения между фракциями ферритина в сыворотке; при массивном высвобождении внутриклеточного белка вследствие цитолиза резко возрастает доля негликозилированного ферритина [17].

Сложность диагностики САМ связана со многими факторами – неизвестной частотой, наличием субклинических и хронических форм, схожестью клинических проявлений с сепсисом, а нередко и ассоциацией двух этих патологических состояний. Однако особое значение имеет осведомленность и настороженность врачебного сообщества, междисциплинарное взаимодействие и маршрутизация пациентов, позволяющие сократить период до диагноза и начала адекватного лечения. Именно поэтому мы решили опубликовать представленный ниже клинический случай.

Данные анамнеза пациента А. представлены фрагментарно из имевшихся в наличии разрозненных документов, анализ представленного клинического случая проведен ретроспективно. В возрасте 9 лет у девочки дебютировал ювенильный идиопатический артрит с системным началом в виде суставного синдрома – полиартрита крупных и мелких суставов, полисерозитов, лимфаденопатии, лихорадки до 38 °С. Диагноз верифицирован в НИИ педиатрии (в настоящее время ФГАУ НМИЦ здоровья детей Минздрава России), где была инициирована биологическая терапия препаратом тоцилизумаб (ТЦЗ) внутривенно, изначально каждые 2 недели, затем ежемесячно. В течение последующих многих лет на фоне регулярной терапии поддерживалась ремиссия заболевания. С 2019 г., учитывая наличие стойкой медикаментозной ремиссии, доза ТЦЗ была снижена до 280 мг внутривенно 1 раз в месяц (4 мг/кг массы тела), которая успешно продолжалась еще в течение нескольких лет. За 1 год до наступления беременности пациентка отказалась от лечения, мотивируя это своим хорошим самочувствием и планируемой беременностью. Любую информацию о необходимости продолжения лечения и тщательного мониторинга воспринимала негативно.

Беременность наступила спонтанно, с 8-й недели гестации пациентка А. наблюдалась в женской консультации. На сроке 14 нед беременности впервые отмечено ухудшение самочувствия – появление слабости, артралгии, миалгии, эпизодов лихорадки до 40 °С, головной боли, тошноты, рвоты; лабораторные данные – лейкоцитоз до 17×10⁹/л, снижение уровня гемоглобина (Hb) до 95 г/л, увеличение скорости оседания эритроцитов до 65 мм/час.

Пациентка была госпитализирована в межрайонную больницу, где находилась в течение 10 дней с клиническим диагнозом «Болезнь Стилла взрослых с высокой степенью активности». От прерывания беременности по медицинским показаниям пациентка категорически отказывалась. На фоне назначения глюкокортикоидов (ГК – преднизолон внутривенно 120 мг/сут), сульфасалазина (2 г/сут) нормализовалась температура тела, купирован суставной синдром, боли в мышцах. Пациентка была выписана с рекомендациями продолжить прием ГК (преднизолон per os 50 мг/сут с постепенным снижением дозы до 10 мг/сут) и сульфасалазина 2 г/сут.

Через неделю после выписки из стационара вновь возвращается симптоматика – вновь появляются лихорадка до 40 °С, суставной синдром, мышечные и головные боли. Пациентка повторно была госпитализирована в межрайонную больницу. Тогда же пациентка впервые была консультирована в КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства», рекомендован перевод в многопрофильное учреждение III уровня – КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (КГБУЗ ККБ).

В приемном отделении КГБУЗ ККБ лабораторные изменения были расценены как проявления инфекционного бактериального процесса: нейтрофильный лейкоцитоз (19×10⁹/л, нейтрофилов до 97,5 %, в том числе палочкоядерных 20 %), умеренная анемия (Hb = 85 г/л), значительное увеличение С-реактивного белка (СРБ = 104,7 мг/л) и печеночных трансаминаз – аланинаминотрансфераза (АЛТ) = 93,4 ЕД/л при норме до 34 ЕД/л, АСТ = 308,4 ЕД/л при норме до 31 ЕД/л, прокальцитонин = 13,2 нг/мл. На рисунке 1 представлена динамика ключевых лабораторных показателей в течение всего периода госпитализации. Данные биохимического анализа крови, результаты коагулограммы – без значимых отклонений.

При поступлении по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной полости: картина правосторонней нижнедолевой пневмонии, малый гидроторакс справа, признаки легочной гипертензии. По данным эхокардиографии (Эхо-КГ): сократительная способность миокарда левого желудочка удовлетворительная, легочной гипертензии не выявлено. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости: выраженные диффузные изменения в поджелудочной железе, состояние после холецистэктомии, нормальных размеров без значимых изменений печень, селезенка, почки. По данным УЗИ органов малого таза: одноплодная беременность в сроке 17–18 нед. Дуплексное сканирование сосудов порто-печеночного бассейна, вен ног: без патологии. Назначенное лечение включало антибактериальную (меропенем+линезолид) и антимикотическую (флуконазол) терапию, инфузии альбумина, низкомолекулярный гепарин, гепатопротекторы, доза преднизолона была увеличена до 90 мг 2 раза в сутки.

На 3-и сутки пребывания больной в КГБУЗ ККБ на фоне проводимой терапии отмечена отрицательная динамика заболевания: нарастала дыхательная недостаточность, требующая кислородной поддержки, появилась геморрагическая сыпь на верхних конечностях, присоединился болевой симптом в правом подреберье, жидкий стул, появилась боль в горле, усилилась боль в суставах. При аускультации легких появились хрипы в отлогих местах на фоне ослабленного везикулярного дыхания. Лабораторно отмечено пиковое нарастание трансаминаз (АСТ = 1525,5 ЕД/л, АЛТ = 367,6 ЕД/л), гипербилирубинемия (35 мкмоль/л), СРБ до 154,2 мг/л. Исследование ферритина проведено в течение госпитализации дважды – на 3-и сутки (652,6 нг/мл) и 12-е сутки (599,7 нг/мл), референсные значения = 10–120 нг/мл.

По УЗИ органов брюшной полости появилась гепатомегалия (толщина правой доли печени 15 см, левой доли 5,6 см, увеличена хвостатая доля 6,5×2,8 см, эхогенность печени повышена), лимфаденопатия (группы лимфоузлов в области ворот печени размером до 1,2×0,8 см, парапанкреатические – до 1,1×0,6 см, в области головки поджелудочной железы – до 2,3×0,9 см). По данным МСКТ также была отмечена отрицательная динамика за счет увеличения уплотнения легочной ткани по типу консолидации в базальных отделах нижней доли правого легкого, появление очаговой перибронховазальной инфильтрации по всем полям правого легкого, появление жидкости в обеих плевральных полостях – справа до 600 мл, слева – до 180 мл (рис. 2). В динамике по Эхо-КГ появился небольшой выпот в перикарде без признаков сдавления сердца (эхо-свободное пространство в области правого предсердия – 0,5–0,6 см, в области правого желудочка – 0,4 см), регургитация на трикуспидальном клапане 1–2 степени, повышение систолического давления в легочной артерии до 30–35 мм рт. ст.

С учетом критического состояния пациентки и неэффективности проводимой терапии была проведена телемедицинская консультация с профильными специалистами ФГБУ НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова. Согласован диагноз: «Болезнь Стилла взрослых, хроническое течение, высокая степень активности. Беременность 18 недель. Вторичный иммунодефицит. Нозокомиальная двусторонняя пневмония, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность 2-й степени. Сепсис. Синдром полиорганной недостаточности». Рекомендовано прерывание беременности путем операции малого кесарева сечения. Только на 5-й день госпитализации удалось получить согласие пациентки, тогда же незамедлительно была произведена операция малого кесарева сечения.

В послеоперационном периоде состояние больной несколько улучшилось, пациентка была переведена из реанимации в отделение нефрологии. Ведущими клиническими симптомами оставались лихорадка до фебрильных цифр, кашель с мокротой светлого цвета, выраженная слабость. В этот период произошло снижение трансаминаз печени до 2–3 кратного уровня выше верхней границы нормы, нормализация уровня СРБ и прокальцитонина. Динамика прокальцитонинового теста в течение первой недели отражала поставленную цель антибактериальной терапии: 13,2 – 12,2 – 12,3 – 0,5 нм/мл. Однако появился агранулоцитоз с минимальным количеством лейкоцитов 0,3×10⁹/л и тромбоцитопения до 14×10⁹/л (рис. 1). Обращает внимание также значительное снижение уровня фибриногена как проявление нарастающей печеночно-клеточной недостаточности до 0,9–1,1 г/л по серии тестов при исходно нормальном уровне (3–6 г/л). В отделении была проведена смена антибактериальной (пиперациллина тазобактам + фосфомицин + ванкомицин) и антимикотической (вориконазол) терапии, добавлен к лечению синтетический аналог соматостатина (октреотид).

Телемедицинская консультация с Клиникой «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой» (Санкт-Петербург): рекомендовано назначение колониестимулирующих факторов – Нейпомакс 300 мкг подкожно 1 раз в сутки под контролем числа гранулоцитов. На 12-й день госпитализации препарат был введен в рекомендованной дозе однократно. В последующие дни состояние пациентки ухудшилось: сохранялись кашель, лихорадка, появилась рвота съеденной пищей, присоединился жидкий стул до 2 раз в день. Лабораторно отмечен гиперлейкоцитоз (36,9×10⁹/л) с палочкоядерным сдвигом до 37 %, нейрофилов 97 %, вновь повышение прокальцитонина до 25,4 нг/мл. В связи с отрицательной клинико-лабораторной динамикой пациентка была повторно переведена в отделение реанимации на самостоятельном дыхании. Через двое суток ввиду нарастания дыхательной недостаточности пациентка была переведена на искусственную вентиляцию легких. В дальнейшем состояние больной прогрессивно ухудшалось, прогрессировала гипотония, рефрактерная к инотропной поддержке, что в совокупности с другими симптомами было расценено как проявление септического шока. На 16-е сутки госпитализации развилась асистолия, реанимационные мероприятия в полном объеме без эффекта, диагностирована биологическая смерть.

В посевах мокроты, мочи, отделяемого миндалин выявлен рост синегнойной палочки в высоком титре, резистентной к большинству антибиотиков (табл. 1). Гемокультура, бактериологическое исследование на грибы – результат отрицательный. Однако эти исследования были получены из лаборатории уже после летального исхода.

По данным судебно-медицинского исследования подтверждено наличие двусторонней субтотальной серозно-гнойно-геморрагической пневмонии (в просветах альвеол экссудат с полиморфноядерными лейкоцитами и мононуклеарами, альвеолярный и стромальный отек, дистелектазы, диффузные кровоизлияния в альвеолы, десквамация бронхиального эпителия с лейкоцитарной инфильтрацией, инфильтрация стенок бронхов лимфоидными клетками и зернистыми лейкоцитами), осложненной септическим шоком (клинически).

Вместе с тем выявленная в костном мозге выраженная гиперплазия макрофагов с проявлениями гемофагоцитоза подтверждает наличие у пациентки гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.

На рисунке 3А визуализируются костные балки неравномерной толщины, встречаются «висячие» балки, поверхность балок неровная с участками остеокластической резорбции (окраска азур-2-эозином). Миелоидная ткань занимает 80 % объема межбалочных пространств, из него примерно 50% занимают многочисленные крупные гистиоциты (макрофаги). При иммуногистохимическом исследовании (рис. 3Б, 3В) гистиоциты экспрессируют CD68, CD163 в цитоплазме, слабо – протеин S100 и CD4, циклин D1 в ядрах и не экспрессируют CD1a и лангерин. Гранулоцитарный росток декорирован экспрессией миелопероксидазы, эритроидный – гликофорина А/GATA1, мегакариоцитарный – CD31/CD42b/GATA1/FVIII. CD34 позитивные клетки и TdT позитивные клетки в миелоидной ткани единичны. В миелоидной ткани обнаружены малочисленные рассеянные CD20 позитивные В-лимфоциты и в несколько большем количестве CD3 позитивные Т-лимфоциты.

Согласно общепринятому индексу оценки системного счета активности (ССА) при БСВ из 12 возможных баллов, за исключением перикардита и спленомегалии у пациентки имелись 10 остальных – лихорадка, сыпь, плеврит, пневмония, гепатомегалия или увеличение концентрации печеночных ферментов, лимфаденопатия, боль в горле, миалгии, боль в животе, лейкоцитоз более 15×10⁹/л [18]. Каждый признак оценивается в один балл, а значение индекса ≥ 7 баллов является прогностически крайне неблагоприятным. M. Rau с соавт. в 2010 г. разработан модифицированный индекс ССА, включающий сывороточный уровень ферритина > 3000 нг/мл. Модифицированный ССА ≥ 4 баллов обладает 92 % чувствительностью и 93 % специфичностью для диагностики активной БСВ и дифференциальной диагностики с сепсисом [19]. Помимо гиперферритинемии, к предикторам развития САМ при БСВ относят также поражение печени с синдромом цитолиза, спленомегалию, тромбоцитопению, увеличение концентрации триглицеридов и выявление гемофагоцитоза в миелограмме [20].

Однако согласно современным подходам, диагноз сЮИА не пересматривается и сопровождает пациента после перехода во взрослую сеть. Льготное лекарственное обеспечение пациентов с сЮИА проводится в рамках федеральной программы лечения высокозатратных нозологий, в которую юношеский артрит с системным началом (М08.2) включен с 2019 г., хорошо организовано и не вызывает трудностей. Таким образом, использование диагноза БСВ в данном контексте является неверным, несмотря на общность патогенеза и несомненное «родство» сЮИА и БСВ.

Одним из наиболее грозных и потенциально фатальным осложнением сЮИА является синдром активации макрофагов, представляющий особый вариант цитокинового шторма в рамках гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза с частотой развития до 10 % [16]. В представленном клиническом случае присутствовали все диагностические критерии САМ за исключением гипертриглицеридемии, уровень триглицеридов не исследовали [16]. В дифференциально-диагностический ряд, безусловно, включался HELLP-синдром, характеризующийся гемолизом, тромбоцитопенией и повышением трансаминаз.

На наш взгляд, всплеск активности сЮИА и развитие САМ были обусловлены совокупностью взаимно отягчающих факторов. Прекращение лечения ингибитором интерлейкина-6 у больных аутовоспалительным заболеванием в связи с хорошим самочувствием и зачастую многолетней медикаментозной ремиссией потенциально чревато развитием мощнейшего всплеска активности заболевания. Самовольное прекращение лечения и беременность, выступившая триггером, запустили именно этот сценарий.

Ограничения в использовании лабораторных маркеров и лекарственных препаратов при беременности также сыграли свою роль. Именно этим, по всей видимости, был обусловлен выбор сульфасалазина и достаточно быстрое снижение дозировки ГК при первом обращении за медицинской помощью. Другим лимитирующим фактором явилась ассоциация тяжелой неконтролируемой гипервоспалительной реакции при САМ с инфекцией.

В лечении гемофагоцитарного синдрома при сЮИА необходимо рассмотреть назначение ГК в высоких дозировках 1–2 мг/сут преднизолона, циклоспорина, внутривенного иммуноглобулина, свежезамороженной плазмы в соответствии с клиническими рекомендациями [21].

Акцентирование внимания врачей различных специальностей на особенностях прегравидарной подготовки пациентов сЮИА является основной целью публикации представленного клинического случая. Своевременная диагностика и эффективность лечения САМ напрямую зависят от осведомленности врачей широкого круга специальностей и настороженности в отношении возможного развития этого грозного осложнения.