Исследования, подтверждающие наличие двух различных фенотипических проявлений преэклампсии (ПЭ), а именно, ранней (плацентарной) и поздней (материнского происхождения), представляют собой значимый вклад в углубленное понимание патогенеза этого заболевания. Ранняя ПЭ (РПЭ) – 5–20 % всех случаев ПЭ, связанная с плацентарными нарушениями, обычно возникает до 34 нед беременности и характеризуется дисфункцией плаценты, что приводит к ранней отслойке плаценты и нарушениям в плодово-плацентарном кровотоке. Поздняя ПЭ (ППЭ), связанная с материнскими нарушениями, обычно развивается после 34 нед и ассоциируется с дисфункцией сосудистой системы матери. Плацентарное происхождение ПЭ является общепризнанным, а после описания неполного ремоделирования сосудов и неадекватной плацентации все патогенетические механизмы были обозначены в двухстадийной модели развития ПЭ, которую в 1990 г. предложил профессор C.W. Redman [1]. Согласно его концепции, доклиническая фаза I триместра с нарушением трофобласт-опосредованного ремоделирования спиральных артерий матки переходила в клиническую фазу II триместра, проявлялась в виде плацентарной гипоксии и приводя к ПЭ и задержке роста плода (ЗРП). Эта модель изменила парадигму своего времени: до этого ПЭ рассматривалась просто как «гипертоническая болезнь» беременности. Вторичные материнские проявления ПЭ, а также впервые возникшие артериальная гипертензия (АГ) и протеинурия ошибочно рассматривались как первичные. Он утверждал, что источником ПЭ является плацентарный (фетальный) трофобласт; ни плод, ни матка сами по себе не нужны для возникновения ПЭ. Доказательством тому является тот факт, что ПЭ может развиться у женщин с пузырным заносом и с абдоминальной беременностью. Эта модель особенно применима к ПЭ с ранним началом. Первая, плацентарная стадия (преклиническая) характеризуется недостаточной эффективностью спирального ремоделирования артерий в первой половине беременности, что приводит к структурным дефектам этих артерий, отвечающих за кровоснабжение межворсинчатого пространства. Данная дисфункция, в свою очередь, вызывает ишемические процессы в плаценте. Более того, маточно-плацентарная мальперфузия, как следствие нарушения плацентации, способствовала высвобождению большого количества плацентарных фрагментов в материнский кровоток. На втором этапе (клинической стадии) двуступенчатой модели, разработанной C.W. Redman, проявления ПЭ, включая протеинурию, АГ и эклампсию, рассматриваются как последствия первой стадии, обусловленные ишемическими процессами в плаценте. Эти проявления следует интерпретировать как вторичные по отношению к недостаточному спиральному ремоделированию артерий, что подтверждает их происхождение от изначальных нарушений сосудистой функции.

Обширные исследования ПЭ, проведенные после открытия C.W. Redman, усовершенствовали наше понимание этапа 1 и этапа 2. R.B. Ness и J.M. Roberts в 1996 г. значительно обогатили концепцию ПЭ, выдвинув гипотезу о существовании двух различных типов заболевания: «плацентарного» и «материнского». Этот подход позволил расширить наше понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе ПЭ, и подчеркнул важность различий в этиологии и патогенезе этих типов [2]. Исследователи предположили, что ПЭ имеет разные истоки, каждый из которых не только обладает своими уникальными патофизиологическими особенностями, но и связан с различными механизмами развития заболевания. Действительно, различие между «плацентарным» и «материнским» типами ПЭ может иметь значительные клинические и прогностические последствия. Плацентарный тип ПЭ обычно характеризуется ранним началом заболевания (это может происходить на ранних сроках беременности, что связано с тем, что патология плацентарного кровообращения может проявляться еще на этапе формирования плаценты), высокими показателями развития ЗРП, проблемами с плацентарным кровообращением. Материнский тип ПЭ имеет свои особенности: поздний старт заболевания, нормальная плацентация, провоспалительные системы заболевания (хронические состояния, такие как диабет, гипертония, ожирение и аутоиммунные расстройства, могут предрасполагать женщину к повышенному сосудистому воспалению, что приводит к нарушению нормальной адаптации организма к беременности) [3]. Следовательно, по мере развития беременности и увеличения выброса в общий кровоток воспалительных веществ, связанных с плацентой, у женщин с предрасполагающими заболеваниями в анамнезе быстрее возникают признаки тяжелого воспаления (стадия 2). Это проявляется, в частности, через развитие ПЭ, включая впервые возникшую АГ и протеинурию. Это может происходить даже в тех случаях, когда процесс формирования спиральных артерий и созревание плаценты происходит нормально [4].

Таким образом, ПЭ возникает, когда универсальная внутрисосудистая воспалительная реакция матери на беременность в отдельных случаях декомпенсируется, что может произойти либо из-за слишком сильного раздражителя, либо из-за слишком сильной материнской реакции [4]. Таким «сильным» раздражителем могут быть наследственные и приобретенные тромбофилические дефекты, к которым относятся антифосфолипидный синдром (АФС), мутации в гене факторов (F) свертывания FV G1691A (Arg506Gln) и в гене протромбина FII G20210A (гетерозиготные и гомозиготные варианты), дефицит естественных антикоагулянтов – антитромбина III, протеинов С и S, а также повышенный уровень гомоцистеина и нарушения в оси ADAMTS-13 (англ. a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13)/фактор фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF).

Известно, что женщины с АФС имеют повышенный риск развития ПЭ [5]. Однако в литературе существует огромная разница в отношении взаимосвязи беременных с диагнозом АФС и ПЭ и ассоциации только циркуляции антифосфолипидных антител (АФА) и ПЭ. Согласно данным некоторых исследований, у 20–50 % беременных с диагнозом АФС разовьется ПЭ (в большинстве случаев тяжелая форма), тогда как только у 10 % женщин с ПЭ будут выявлены АФА [6]. В случае АФС преэклампсия часто бывает тяжелой и возникает уже с середины II триместра [7]. Сходство патофизиологии РПЭ (до 34 недель) и АФС подчеркивает связь этих двух синдромов. В целом, оба являются результатом дефектной инвазии трофобласта и децидуальной трансформации на ранних сроках беременности.

Связь между наследственной тромбофилией и ПЭ продолжает оставаться спорной; данные некоторых проспективных когортных исследований показывают, что основные тромбофилические факторы не связаны с ПЭ, и скрининг бесполезен для прогнозирования высокого риска развития заболевания [8], но другие исследования предполагают обратное [9–11].

Тем не менее на сегодняшний день отсутствуют исследования, в которых подробно анализировались бы различия между ранней и поздней ПЭ.

Цель: изучить структуру генетической и приобретенной тромбофилии у беременных с тяжелой ПЭ с ранним началом (РПЭ) и тяжелой ПЭ с поздним началом (ППЭ).

Проведено ретроспективное одноцентровое когортное исследование, которое включало изучение медицинских карт беременных с тяжелой ПЭ, госпитализированных в отделение патологии или палату интенсивной терапии Перинатального центра ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ в период с января 2022 г. по май 2024 г. ПЭ диагностировалась на основании клинических рекомендаций «Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде» [12].

Изучены медицинские карты 109 беременных: группа 1 – 45 женщин с РПЭ (< 34 нед беременности), группа 2 – 24 женщины с ППЭ (≥ 34 нед беременности), группа 3 (контрольная) – 40 женщин с физиологически протекающей беременностью без осложнений, которые проходили наблюдение беременности в клинико-диагностическом центре ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова.

Критерии включения для беременных с ПЭ: возраст от 18 до 48 лет; беременные с диагнозом тяжелой ПЭ; подписавшие информированное добровольное согласие.

Критерии включения для беременных с физиологически протекающей беременностью: возраст от 18 до 48 лет; без отягощенного акушерского анамнеза; с доношенной одноплодной беременностью, протекающей без осложнений; с плодом без хромосомных нарушений или других аномалий развития; подписавшие информированное добровольное согласие.

Критерии исключения: хроническая АГ, предшествующая текущей беременности; другие соматические заболеваниями, включая печеночную или почечную дисфункцию, аутоиммунные и гематологические заболевания, легочно-сердечная недостаточность; многоплодная беременностью; перевод в другие больницы или выписка вопреки медицинским рекомендациям; не полностью заполненные медицинские карты.

Медицинские карты пациенток были изучены для сбора клинической информации об участниках исследования, включая возраст беременной, срок беременности на момент диагностирования тяжелой ПЭ, исход беременности для матери и плода. Были задокументированы масса тела и рост пациенток, беременность по счету, количество родов, предыдущие прерывания беременности или ПЭ, гестационный сахарный диабет, использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), измерение артериального давления (АД), регулярный дородовой уход до постановки диагноза тяжелой ПЭ, тип госпитализации, способ родоразрешения, продолжительность пребывания в больнице и пол новорожденного, а также результаты лабораторных исследований (рутинных и исследование на приобретенную и наследственную тромбофилию). Тромбофилия диагностировалась при наличии мутаций в генах FV Лейден, протромбина FII G20210A, дефиците антитромбина, протеинов С и S и выявлении высокого титра АФА. Диагностика АФС включала выявление циркуляции волчаночного антикоагулянта (ВА) функциональным коагуляционным методом и определение изотипов IgG/IgM антител к кардиолипину (англ. anti-cardio-lipin antibodies, aCL), β2-гликопротеину 1 (англ. anti-β2-glycoprotein 1 antibodies, anti-β2-GР1), аннексину V (англ. anti-annexin V antibodies, anti-ANX), протромбину (англ. anti-prothrombin antibodies, anti-PT), фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу (англ. anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibodies, anti-PS-PT) и подгруппе фосфолипидов (фосфатидилхолину, фосфатидилэтаноламину, фосфатидил-глицеролу, фосфатидилэназитолу, фосфатидилсерину). Идентификация ВА проводилась скрининговым и подтверждающим тестами с помощью разведенного яда гадюки Рассела, производитель CoaDATA 4004 (Германия). Иммуноферментный анализ проводился с использованием специальных тест-систем (Orgentec Diagnostica GmbH, Германия). Скрининг АФА проводился методом имунноферментного анализа (ORGENTEC’s test systems, Германия); пороговый уровень IgG – 10 Ед/мл, IgM – 10 Ед/мл.

Определение антигена, активности и наличия ингибитора ADAMTS-13 в плазме крови проводили хромогенным иммуноферментным тестом Technozym ADAMTS13 ELISA Kit (Technoclone Herstellung von Diagnostika und Arzneimitteln GmbH, Австрия). Референсные нормальные показатели составляют 0,41–1,41 Ед/мл для антигена, 0,4–1,3 МЕ/мл для активности и менее 15 Ед/мл для циркуляции ингибитора ADAMTS-13.

Для статистической обработки данных была использована программа StatTech v. 4.1.5 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели рассчитывали с указанием медианы и верхнего и нижнего квартилей (Ме [Q1; Q3]). Характеристики двух групп пациентов сравнивали с помощью критерия Стьюдента, ранговых суммарных тестов, критерия χ² или точного теста Фишера. При p < 0,05 результаты были расценены как статистически значимые.

Диагностика РПЭ и ППЭ проводилась с учетом критериев Международного общества по изучению гипертонии во время беременности (англ. International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP). ПЭ, возникшая на сроке менее 34 нед беременности, была определена как ПЭ с ранним началом; ПЭ, возникшая на сроке 34 нед или позже, была обозначена как поздняя, независимо от недели беременности на момент родов [13–15]. Общая характеристика пациенток представлена в таблице 1. При оценке возраста, индекса массы тела и количества беременностей до обращения установлены статистически значимые различия между пациентками с ППЭ по сравнению с группой беременных с РПЭ и контрольной группой.

Анализ акушерского анамнеза в зависимости от наличия РПЭ или ППЭ (табл. 2) показал статистически значимые различия между группами в таких показателях, как потери беременности до 10 нед, потери в 10–22 нед, антенатальной гибели плода более 22 нед, преждевременные роды, преждевременная отслойка плаценты. При сопоставлении неонатальной смертности, фетоплацентарных нарушений, эклампсии, HELLP-синдрома, ЗРП в зависимости от РПЭ и ППЭ не удалось установить статистически значимых различий.

Был выполнен анализ соматического анамнеза в зависимости от РПЭ и ППЭ (табл. 3).

Проведена оценка различных групп в зависимости от наличия сахарного диабета и АГ, выявлена статистически значимая разница между женщинами с ППЭ и РПЭ, а также контрольной группой. Конкретные значения «p» составили 0,004 для сахарного диабета и 0,008 для АГ, что указывает на высокую вероятность того, что присутствие этих факторов связано с развитием ППЭ.

Однако при анализе влияния аутоиммунных заболеваний в анамнезе и тромбообразования в семейном анамнезе на риск развития ППЭ не было обнаружено статистически значимых различий. Значения «p» составили 0,467 и 0,706 соответственно, что говорит о том, что эти факторы, скорее всего, не оказывают существенного влияния на риск развития ППЭ в рассматриваемой популяции.

На следующем этапе было проведено исследование тромбофилии у всех участниц исследования. У женщин с РПЭ (n = 45) были выявлены следующие виды тромбофилии: гипергомоцистеинемия – у 4 (8,9 %); гетерозиготная форма мутации гена FV Лейден – у 5 (11,1 %); гомозиготная форма мутации в гене протромбина FII G20210A – у 2 (4,4 %); гетерозиготная форма мутации в гене FII T165M – у 6 (13,3 %); дефицит антитромбина – у 1 (2,2 %); дефицит протеина S – у 2 (4,4 %); полиморфизм в гене ингибитора активатора плазминогена-1 (англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) 5G/4G – у 23 (51,1 %); PAI-1 4G/4G – у 11 (24,4%); гетерозиготный и гомозиготный полиморфизмы в гене фибриногена (FGB) – у 17 (37,8 %) и у 8 (17,8 %) соответственно; снижение активности ADAMTS-13 – у 1 (2,2 %); снижение значений антигена ADAMTS-13 – у 1 (2,2 %); циркуляция ингибитора ADAMTS-13 – у 7 (15,6 %) женщин. Всего было 12 (26,7 %) случаев циркуляции АФА, включая АФА IgG к подгруппе фосфолипидов – 4 (8,9 %), АФА IgM – 1 (2,2 %), aCL IgM – 3 (6,7 %), анти-ANX IgG – 1 (2,2 %), анти-ANX IgM – 1 (2,2 %), anti-β2-GР1 IgM – 4 (8,9 %), anti-β2-GР1 IgG – 7 (15,5 %), анти-PT IgM – 1 (2,2 %), анти-PT IgG – 3 (6,7 %), ВА – 5 (11, %), anti-PS-PT – 1 (2,2 %). Из них одновременная циркуляция трех видов критериальных и некритериальных АФА (triple positivity) наблюдалась в 4 случаях: 1) anti-β2-GР1 IgG + anti-PT IgG + ВА; 2) АФА IgG + anti-PT IgM + ВА; 3) aCL IgM + anti-ANX IgM + anti-PS-PT IgM; 4) anti-β2-GР1 IgG + β2-GР1 IgM + АФА IgM + ВА. Присутствие двух видов АФА у одного и то же пациента (double positivity) также встречалось у 4 женщин с РПЭ: 1) АФА IgG + ВА; 2) анти-β2-GР1 IgM + aCL IgM; 3) АФА IgG + анти-ANX IgG; 4) анти-β2-GР1 IgG + анти-PT IgG.

В группе беременных с поздней ПЭ (n = 24) были выявлены следующие тромбофилические нарушения: гетерозиготная форма мутации в гене FV Лейден – у 2 (8,3 %); гетерозиготная мутация гена FII T165M – у 2 (8,3 %); дефицит антитромбина – у 1 (4,2 %); гетерозиготная форма полиморфизма в гене PAI-1 5G/4G – у 5(20,8 %), гомозиготная форма PAI-1 4G/4G – у 1 (4,2 %); гетерозиготная форма полиморфизма в гене FGB – у 3 (12,5 %), гомозиготная форма FGB – у 1 (4,2 %); снижение активности фермента ADAMTS-13 – у 2 (8,3%); повышение уровня фактора свертывания FVIII – у 1 (4,2 %); циркуляция АФА – у 3 (12,5 %) женщин, включая aCL IgM – у 2 (8,3 %), aCL IgG – у 1 (4,2 %), anti-β2-GР1 IgG – у 2 (8,3 %), anti-β2-GР1 IgM – у 2 (8,3 %), анти-PT IgM – у 1 (4,2 %), циркуляцию ВА – у 1 (4,2 %). При этом могло наблюдаться сочетание нескольких форм тромбофилических нарушений у одного и того же пациента или циркуляция нескольких видов АФА у одного и то же пациента. Например, сочетание гетерозиготной формы мутации FV Лейден с полиморфизмом в гене FGB; гетерозиготные полиморфизмы в генах FGB и PAI-1 5G/4G; одновременная циркуляция изотипов IgM и IgG аСL (низкие титры); гетерозиготная мутация в гене протромбина FII T165M, умеренный дефицит антитромбина и полиморфизмы в генах PAI-1 5G/4G и FGB; одновременная циркуляция высоких титров различных видов АФА (anti-β2-GР1 IgG, anti-β2-GР1 IgM, анти-PT IgM, циркуляция ВА) – так называемая «triple positivity». У этой же пациентки одновременно наблюдалось снижение активности ADAMTS-13 и носительство полиморфизма гена PAI-1 5G/4G. В анамнезе у данной беременности было развитие наиболее тяжелой катастрофической формы АФС (КАФС). Также у одной из беременных с ППЭ в анамнезе было выявлено сочетание гетерозиготной формы полиморфизма гена PAI-1 5G/4G с гомозиготной формой в гене FGB.

У 75 % беременных контрольной группы не было выявлено тромбофилических нарушений. В большинстве случаев (10 %) в данной группе встречался гетерозиготный полиморфизм гена PAI-1 5G/4G.

В результате сопоставления тромбофилии в зависимости от групп исследования были выявлены существенные различия (p < 0,001) между беременными с ПЭ (РПЭ и ППЭ, группы 1 и 2) и контрольной группой (группа 3) с физиологически протекающей беременностью (табл. 4).

Согласно полученным данным, при сравнении групп исследования в зависимости от наличия полиморфизмов в гене PAI-I 5G/4G (гетерозиготная форма), PAI-I 4G/4G (гомозиготная форма), в гене (FGB) гетерозиготной и гомозиготной форм установлены статистически значимые различия. При оценке групп исследования в зависимости от наличия мутации в гене FV Leiden (гетерозиготная форма), в гене FII протромбин G20210A (гомозиготная форма), в гене FII протромбина Thr165Met, (гетерозиготная форма), дефицита антитромбина III, дефицита протеина S статистически значимых различий установить не удалось (p = 0,308, p = 0,235, p = 0,194, p = 0,470, p = 0,235 соответственно). Также при оценке групп исследования в зависимости от выявленной у пациенток гипергомоцистеинемии и циркуляции АФА были установлены статистически значимые различия.

В данной работе мы провели ретроспективное исследование беременных с тяжелой формой ПЭ и сравнили характеристики между группами женщин с ранним и поздним началом заболевания с контрольной группой здоровых женщин. Помимо общих характеристик и данных анамнеза, было проведено сравнение генетической и приобретенной тромбофилии у всех участниц исследования. Насколько нам известно, это одно из первых исследований, в котором сравнивались результаты различных тромбофилических нарушений и параметров системы гемостаза между беременными с ранним и поздним началом ПЭ.

Наши результаты показали, что беременные с тяжелой ПЭ чаще являлись носителями генетических форм тромбофилии (мутации в гене FV Лейден, протромбина G20210A и Thr165Met) по сравнению с беременными контрольной группы. Также у них чаще встречался дефицит естественных антикоагулянтов – антитромбина и протеина S. Сравнение между беременными с РПЭ и ППЭ показало, что женщины в группе РПЭ чаще являлись носителями генетических полиморфизмов в генах системы фибринолиза PAI-1 и фибриногена. Также в группе беременных с РПЭ чаще встречалась циркуляция АФА, ингибитора ADAMTS-13 и повышенный уровень гомоцистеина. Беременные с ППЭ были старше по возрасту и чаще имели АГ, сахарный диабет и избыточную массу тела.

Беременность требует равновесия между системой гемостаза и системой фибринолиза, которое динамично в течение беременности с максимальной гиперкоагуляцией в III триместре [16]. Во время имплантации и в последующем процессе формирования плаценты протеолиз обеспечивает адекватную инвазию трофобласта и ремоделирование спиральных артерий и поддерживается в равновесии антифибринолитических факторов. PAI-1 является основным компонентом в регуляции фибринолиза путем ингибирования тканевого активатора плазминогена, и его повышенная экспрессия приводит к накоплению фибрина и недостаточной плацентации [17]. Экспрессируя цитокератин и участвуя в процессе эндоваскулярной замены клеток цитотрофобласта стенки артериолы, PAI-1 также играет роль в ремоделировании спиральных артерий матки [18]. Мутантные аллели гена PAI-1 (4G/4G, 5G/4G) приводят к повышенной концентрации PAI-1 в крови и гипофибринолизу. В свою очередь, снижение инвазии и неполноценное ремоделирование сосудов вследствие избыточной экспрессии PAI-1 и фибриногена связаны с такими акушерскими осложнениями, как привычные потери беременности, ПЭ и задержка внутриутробного роста плода, а также со смертью матери и плода [19]. Следует отметить, что наши результаты свидетельствуют о том, что анализ полиморфизмов PAI-1 и фибриногена может быть полезной стратегией при скрининге женщин с РПЭ, хотя для дальнейшего уточнения этой стратегии необходимо провести дополнительное исследование большего количества беременных с ПЭ [20].

Гипергомоцистеинемия также является фактором риска эндотелиальной дисфункции, которая является центральным элементом в современном понимании патогенеза ПЭ. Неповрежденный здоровый эндотелий обладает антикоагулянтными свойствами и снижает реакцию гладких мышц сосудов на вазопрессоры, высвобождая оксид азота [21]. Поврежденные или активированные эндотелиальные клетки секретируют вещества, которые способствуют коагуляции и повышают чувствительность к агонистам. Сосудистые изменения, вызванные гипергомоцистеинемией, аналогичны тем, которые связаны с ПЭ, и включают атеросклероз и эндотелиальную дисфункцию, приводящие к «заглушению» механизма вазорелаксации и нарушению ремоделирования сосудов [22]. Повышенный уровень гомоцистеина в нашей работе был значимо выше у женщин с РПЭ (p = 0,024), что коррелирует с данными других исследователей в этой области [23]. Тестирование на гомоцистеин в сыворотке крови является быстрым и простым методом и может рассматриваться как надежный маркер развития осложнений беременности, в том числе ПЭ, а дотация фолиевой кислоты способствует лучшему контролю [24][25].

Ранняя ПЭ в нашем исследовании была также связана с циркуляцией ингибитора ADAMTS-13, независимо от активности и концентрации фермента, что свидетельствует об участии ADAMTS-13 в патофизиологии ПЭ [26][27].

Частота наступления ПЭ у женщин с АФС различается по данным различных авторов [28]. Повторные прерывания беременности на ранних сроках и внутриутробная гибель плода являются наиболее распространенными осложнениями акушерского АФС и хорошо известны [29]. ПЭ для женщин с диагностированным АФС также характерна, но встречается значительно реже. И еще реже в литературе обсуждается взаимосвязь циркуляции АФА (в отсутствие других симптомов АФС) и ПЭ [30][31].

Данное исследование является первым, которое провело определение АФА и других форм тромбофилии отдельно у беременных с РПЭ и ППЭ. Такой дифференцированный подход выявил существенные различия между циркуляцией АФА у женщин изученных двух групп. Наши результаты демонстрируют достоверное превалирование АФА (p = 0,002) у беременных с РПЭ (26,7 %) по сравнению с группой женщин с ППЭ (12,5 %) и контрольной группой (0 %).

Антифосфолипидные антитела оказывают двойное действие на систему мать-плацента-плод. Во-первых, они формируют прокоагулянтный фенотип, активируя тромбоциты, моноциты и эндотелиальные клетки, тем самым инициируя активацию системы комплемента, воспаление и антифибринолитические эффекты, в итоге приводящие к тромбозу. Во-вторых, АФА напрямую воздействуют на клетки трофобласта, что приводит к апоптозу, нарушению пролиферации, снижению ангиогенеза и отрицательному влиянию на ремоделирование спиральных артерий. В свою очередь, ПЭ характеризуется системным повреждением эндотелия, а дисрегуляция ангиогенеза, обусловленная АФА, способствует мультисистемной эндотелиальной дисфункции. Сходства в патофизиологии РПЭ и АФС подчеркивают связь этих двух синдромов. Согласно нашим данным, следует рекомендовать тестирование на АФА женщинам, у которых развилась РПЭ.

Точные причины развития ПЭ неизвестны, и мы все еще далеки от понимания всех молекулярных, иммунологических, генетических и экологических механизмов, приводящих к различным клиническим проявлениям плацентарных синдромов, одним из которых является ПЭ [32]. Однако и материнские и плацентарные факторы являются вовлеченными в этиологию заболевания. Можно предположить, что РПЭ более тесно связана с внутренними плацентарными факторами, обусловленными тромботическими и нетромботическими эффектами тромбофилии, начиная с ранних сроков беременности еще на этапе имплантации, тогда как поздняя форма может быть в первую очередь обусловлена предрасполагающими материнскими факторами (гипертоническая болезнь, ожирение).

Эпидемиология, клиническая картина и структура тромбофилических нарушений различаются между ранней или «плацентарной» ПЭ (возникающей до 34 нед) и поздней или «материнской» ПЭ (возникающей после 34 нед). Ранняя ПЭ в нашем исследовании была связана с циркуляцией ингибитора ADAMTS-13, АФА, гипергомоцистеинемией и наличием полиморфизмов в генах системы фибринолиза PAI-1 и фибриногена, определение которых может быть полезной стратегией при скрининге женщин с ПЭ и последующей ранней профилактики ПЭ.