Мигрень – одна из форм первичных цефалгий, выделяющаяся наиболее дезадаптирующим влиянием на общественное здоровье популяции в целом. По последним данным, распространенность мигрени составляет 14–15 % и на ее долю приходится 4,9 % от общемирового бремени болезней [1][2]. В общей популяции мигренью страдает около 1 млрд человек, а среди женщин до 50 лет она становится частой причиной нетрудоспособности [3]. Результаты исследования оказания медицинской помощи в реальной клинической практике в нашей стране демонстрируют низкий уровень выявления мигрени среди пациентов, обращающихся за консультацией по поводу головной боли (ГБ), избыточное назначение инструментальных методов обследования и незначительный процент рекомендованной профилактической терапии [4][5]. Своевременная диагностика мигрени чрезвычайно важна в связи с тем, что данный вид ГБ может быть фактором риска многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Двукратное повышение риска ишемического инсульта (ИИ) выявлено у женщин с мигренью с аурой в возрасте до 45 лет, курильщиков и использующих оральные контрацептивы [6]. Мигрень выступает в качестве фактора риска возникновения инфаркта миокарда, ишемического, геморрагического инсульта и венозной тромбоэмболии [7–10]. Метаанализ 862 статей, посвященных исследованиям в этой области в период с 2013 по 2023 гг., подтверждает повышение риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний у пациентов, страдающих мигренью [11]. Патогенетические механизмы, лежащие в основе такой ассоциации, остаются до конца неясными. Среди возможных факторов обсуждается дисфункция эндотелия. Описана корреляция повышения фактора фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF), C-реактивного белка, клеток-предшественников эндотелия с продолжительностью заболевания. Доказано, что во время приступа мигрени повышается выделение пептида, связанного с геном кальцитонина (англ. calcitonin gene-related peptide, CGRP), активирующего vWF, который в свою очередь стимулирует рецепторы IIb/IIIa тромбоцитов, что приводит к гиперкоагуляции. Именно гиперкоагуляционными изменениями объясняют частую ассоциацию мигрени с аурой с антифосфолипидным синдромом (АФС) и системными заболеваниями соединительной ткани [12][13–16].

Тромбофилии активно изучаются в течение последних двух десятилетий. Среди всех форм гиперкоагуляции наиболее часто встречается АФС, развивающийся у лиц молодого возраста, у женщин в 5 раз чаще, чем у мужчин. Центральная нервная система при АФС повреждается за счет ишемического и иммуноопосредованного патогенетического механизма. Клинические проявления неврологических нарушений включают в себя нарушения мозгового кровообращения, эпилептические приступы, миелиты, мигрень, хорею, и др. Причины возникновения и механизмы развития АФС остаются не до конца изученными. Привычное невынашивание беременности в трети случаев объясняется синтезом антифосфолипидных антител (АФА), а наиболее частым поводом обращения к неврологу во время беременности является ГБ [17–20]. У пациентов с первичным АФС, не предъявляющих каких-либо неврологических жалоб, чаще определяется гиперинтенсивность белого вещества и лакунарные изменения по сравнению с пациентами без носительства АФА [21].

Не менее актуальной проблемой для неврологической и акушерской практики является наследственная тромбофилия (НТ) – гетерогенная группа тромбофилий, имеющих наследуемый характер и ассоциированных с мутациями факторов, задействованных в различных фазах коагуляционного каскада [22]. Носительство полиморфизмов генов тромбофилии может стать причиной осложнений беременности за счет усиления гиперкоагуляции. Отмечена корреляция НТ с такими осложнениями беременности, как преэклампсия (ПЭ), спонтанные аборты, отслойка плаценты, неразвивающаяся беременность, преждевременные роды (ПР), внутриутробная задержка роста плода [23][24]. НТ является фактором риска возникновения как мигрени, так и цереброваскулярных заболеваний [25][26]. Как показывает реальная клиническая практика, диагноз АФС и/или НТ устанавливается акушерами-гинекологами при обращении женщин репродуктивного возраста по поводу невынашивания беременности. Неврологи, занимающиеся лечением мигрени, на сегодняшний день не обладают возможностями диагностирования данных гиперкоагуляционных синдромов по характеристикам самой цефалгии [27]. Необходимость дифференциального подхода при диагностике мигрени с настороженностью в отношении форм, ассоциированных с АФС и НТ, продиктована в первую очередь различной тактикой лечения. Своевременное распознавание мигрени в рамках АФС и НТ способствует более раннему назначению патогенетической терапии тромбофилии и предупреждению возможных осложнений.

Цель: проанализировать данные литературы о клинико-диагностических особенностях мигрени при АФС и НТ, вопросах терапии в период беременности.

Поиск научной литературы выполнен в базах данных PubMed, Google Scholar, eLibrary с 2004 г. по май 2024 г. Методологическая основа поиска включала наличие следующих ключевых слов и их сочетаний на русском и английском языках: «мигрень», «антифосфолипидный синдром», «тромбофилия», «мигрень и беременность», «мигрень и тромбофилия», «мигрень и сердечно-сосудистые заболевания», «migraine», «antiphospholipid syndrome», «thrombophilia», «migraine and pregnancy», «migraine and thrombophilia», «migraine and cardiovascular diseases».

Авторы независимо друг от друга анализировали названия и аннотации статей, после чего извлекались полнотекстовые статьи. Цитируемые ссылки включают: оригинальные работы, систематические обзоры, открытые, ретроспективные и популяционные исследования, клинические случаи, соответствующие тематике обзора, опубликованные на русском и английском языках. Отбор публикаций осуществляли в соответствии с рекомендациями PRISMA. Все тематические статьи, опубликованные с 2004 г. по май 2024 г., были включены в обзор. В результате поиска было получено 184 публикации: 123 из PubMed, 31 из Google Scholar и 30 из eLibrary. Дубликаты и не полнотекстовые версии статей были исключены. Публикации оценивались на соответствие следующим критериям включения: исследование из области неврологии, акушерства и гинекологии; исследование включает только взрослых женщин; исследование описывает течение мигрени во время беременности, клинико-диагностические особенности и терапевтическую тактику при мигрени на фоне АФС и НТ. В результате отбора в обзор были включены 62 статьи. Алгоритм поиска публикаций представлен на рисунке 1.

Мигрень является наиболее распространенным видом головной боли у АФА-положительных пациентов [12][17][19]. Механизм развития мигренозной головной боли при АФС заключается в связывании антител с фосфолипидами эндотелиоцитов интракраниальных артерий, что приводит к снижению порога чувствительности рецепторов системы тройничного нерва. Участие тромбоцитарного компонента состоит в высвобождении серотонина в результате связывания АФА с мембранными белками тромбоцитов. Некоторые авторы предлагают рассматривать мигрень при АФС с позиций аутоиммунно-ассоциированного заболевания [28].

Надо признать, что результаты исследований по поиску ранних, диагностических маркеров мигрени, ассоциированной с АФС и НТ, на сегодняшний день являются весьма скромными. Известно, что в подавляющем проценте наблюдений до развития явных клинических проявлений у пациентов можно было выявить так называемые «малые» признаки АФС в виде мигрени и сетчатого ливедо [29][30]. Для мигрени, ассоциированной с АФС, характерна наследственная предрасположенность, дебют в юношеском возрасте, возобновление или учащение приступов на фоне беременности. Интенсификация приступов сопровождается повышением фибриногена и индуцированной агрегационной активностью тромбоцитов. У всех пациенток с мигренью обнаружен повышенный уровень D-димера, что вместе с гиперфибриногенемией повышает риск возможных тромботических осложнений. Доплерографическая картина церебрального кровотока характеризуется снижением периферического сопротивления в средней и передней мозговых артериях [31].

Пациентки с мигренью на фоне АФС отличаются более ранним возрастом дебюта мигрени, более низкой частотой приступов, меньшей выраженностью реактивной и личностной тревожности, большей встречаемостью такой акушерской патологии, как ранний самопроизвольный аборт, задержка развития плода, повторные невынашивания беременности. Патогенез мигрени и ее распространенность при различных вариантах НТ изучены менее полно. Имеющиеся на сегодняшний день эмпирические данные представлены в основном результатами одномоментных исследований, согласно которым у пациентов с мигренью чаще встречается мутация в гене протромбина, мутация фактора V Лейдена, мутация фактора VII свертывания. Не было получено доказательств в пользу повышенной распространенности дефицита протеинов C, S и антитромбина III у пациентов с мигренью на фоне НТ [32].

У 67 % пациентов, страдающих мигренью с аурой и перенесших ишемический инсульт (ИИ), отмечена мутация гена фактора V. Также предполагается, что протромботические состояния являются фактором риска хронификации мигрени [25][32].

При наступлении беременности гормональный профиль женщины претерпевает изменения, особенно это касается эстрадиола и прогестерона. Беременность является сложным процессом, при котором возникает перестройка иммунной системы женщины с изменением соотношения Т-клеток и преобладанием провоспалительного профиля с увеличением количества провоспалительных цитокинов [33]. Исходя из данных многих эпидемиологических исследований, частота и выраженность мигренозных эпизодов имеет тенденцию к снижению во время беременности [34][35]. Беременность можно рассматривать как благоприятное время для женщин, страдающих мигренью, поскольку повышенный уровень эстрогена и эндогенных опиоидов повышает болевой порог, а стабильный уровень гормонов, который больше не колеблется, устраняет основной фактор, провоцирующий приступы. Действительно, в подавляющем большинстве случаев симптомы мигрени спонтанно улучшаются на протяжении всей беременности. После родов частота повторения приступов мигрени увеличивается, особенно в течение первого месяца, а грудное вскармливание оказывает защитный эффект от рецидивов приступов [35][36]. В то же время замечена значительная ассоциация между наличием у беременной мигрени и артериальной гипертензии (АГ), в том числе ПЭ, и высоким риском развития ишемических осложнений во время гестации [37][38]. Женщины, страдающие мигренью, имеют повышенный риск рождения детей с низкой массой тела [39]. Наличие мигрени в анамнезе ассоциируется с повышением риска гипертензивных расстройств во время беременности, особенно в случаях, когда приступы цефалгии сохранялись в течение I триместра беременности и применялись лекарства для их купирования. Результаты исследований показывают, что мигрень является потенциальным фактором риска гипертензивных расстройств во время беременности [40]. Более того, у женщин, у которых мигрень усилилась во время беременности, риск гипертонических расстройств был в 13 раз выше, чем у женщин, у которых значительно уменьшилась частота приступов [34]. В основе первичных патогенетических механизмов как мигрени, так и ПЭ лежит эндотелиальная дисфункция с запуском цитокин-опосредованного воспаления и последующей измененной вазореактивностью. Согласно данным проспективного исследования, в котором приняли участие 3373 беременные, было обнаружено, что среди женщин с мигренью риск развития ПЭ был увеличен в 1,53 раза, при этом он значительно повышался, если беременная имела избыточную массу тела [41]. Беременные с эпизодами мигренозных болей в анамнезе имели на 21,3 % выше риск развития ПЭ, причем данный риск увеличивался до 43,8 %, если возраст испытуемой был выше 35 лет [42]. Коморбидными с мигренью расстройствами зачастую являются тревога и депрессия, которые, особенно при мигрени с аурой, могут повысить риск гипертензивных нарушений [43]. Беременные с мигренью в анамнезе чаще предъявляют жалобы на различные нарушения сна [44].

Инсульт – относительно редкое, но опасное осложнение периода гестации. Риск развития ИИ увеличивался в 15, а геморрагического инсульта – в 9,1 раз среди беременных с мигренью [45]. При изучении комбинированного влияния мигрени и АГ на долгосрочный риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний были получены следующие данные: мигрень и АГ во время беременности по отдельности повышали риск преждевременной смерти. Риск преждевременной смерти среди женщин, у которых были и мигрень и АГ, был таким же, как и среди женщин только с АГ [46]. Высокая вероятность развития сердечно-сосудистой или цереброваскулярной патологии обусловлена измененной гемодинамикой во время беременности, а также склонностью к гиперкоагуляции в этот период. Мигрень и беременность связаны одним общим состоянием – гиперкоагуляцией. Сам факт наличия мигрени в анамнезе (даже в большей степени, чем фенотип мигрени) является важным моментом при оценке акушерского риска при ведении беременности [47]. При дородовом обследовании женщин необходимо акцентировать внимание на наличие у них в анамнезе первичной ГБ [39], а неврологи, диагностируя мигрень, должны выяснять акушерский анамнез пациентки [32].

Таким образом, мигрень должна рассматриваться с позиций существенного фактора риска сосудистых заболеваний, а сочетание мигрени с АФС и НТ многократно повышает вероятность сердечно-сосудистых осложнений.

В период беременности пациенткам с мигренью необходимо рекомендовать полноценный сон, регулярное питание, физические упражнения, поддержание адекватного водно-солевого баланса, следует по возможности стараться избегать приема фармакологических препаратов, учитывая, что подавляющее большинство рекомендаций имеют уровень доказательности консенсуса экспертов. Решение о приеме лекарственных средств должно быть принято, исходя из соотношения риска и пользы [48–52].

Препараты для купирования приступа мигрени / Anti-migraine drugs

Ацетаминофен / Acetaminophen

Ацетаминофен считается самым безопасным средством из всех препаратов для купирования приступа во время беременности и кормления ребенка грудью [35][49][51][52]. Однако есть указание на возможную связь его приема и повышением риска возникновения синдрома дефицита внимания и гиперактивности у ребенка [35][49].

Ацетилсалициловая кислота / Acetylsalicylic acid

Следует избегать применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) в III триместре и в дозах более 100 мг/сут, поскольку может быть связь с преждевременным закрытием артериального протока и маловодием. Из-за своего влияния на функцию тромбоцитов АСК также может повышать риск неонатальных кровотечений. Женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется применять АСК из-за потенциальной токсичности [35].

Нестероидные противовоспалительные препараты / Non-steroidal anti-inflammatory drugs

Ибупрофен, напроксен и диклофенак можно относительно безопасно использовать в I и II триместрах беременности [35][49][52]. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не рекомендуется применять в III триместре, так как возможно повышение риска возникновения кардиальных пороков, детского церебрального паралича, нарушения функции почек и вентрикулярного кровотечения у новорожденных [35][49][51]. В некоторых исследованиях сообщалось о связи между врожденным пороком развития и пренатальным приемом НПВП в I триместре [35]. Хотя эти данные противоречивы и не находят повсеместного популяционного подтверждения, по возможности следует воздержаться от применения НПВП в I триместре беременности. Селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) противопоказаны при беременности [35]. Напроксен, индометацин и ибупрофен возможно использовать при грудном вскармливании; предпочтение отдается ибупрофену из-за его короткого периода полувыведения и низкой экскреции с грудным молоком [35].

Кофеин / Caffeine

Прием кофеина считается относительно безопасным [52]. Не рекомендовано использовать комбинированные препараты, содержащие парацетамол, АСК и кофеин. Низкие дозы кофеина считаются безопасными для матери и ребенка при грудном вскармливании [35].

Метоклопрамид / Metoclopramide

Метоклопрамид используется как симптоматическое средство [35][49][52]. Кроме этого, есть данные о его антиноцицептивном действии при мигрени [49][51].

Препараты эрготамина / Ergotamine preparations

Препараты эрготамина противопоказаны из-за повышенного риска прерывания беременности [49][51][52]. В период лактации применение эрготамина не рекомендовано в связи с возможностью подавления секреции пролактина [35][49][51].

Триптаны / Triptans

Безопасность применения триптанов, особенно суматриптана, наиболее тщательно изучена в группах беременных, при этом не была установлена взаимосвязь между приемом препарата и риском развития серьезных врожденных аномалий плода [35]. Триптаны могут быть рассмотрены для купирования приступа мигрени в I и II триместрах беременности, при этом ряд авторов указывают на возможность возникновения самопроизвольного аборта [49–52]. При употреблении триптанов на поздних сроках беременности могут развиться атония матки и послеродовые кровотечения [35].

Кортикостероиды / Corticosteroids

Показаниями для применения кортикостероидов являются частые, тяжело протекающие приступы мигрени и мигренозный статус. В I триместре беременности от их использования лучше воздержаться, а если такой возможности нет, применять только в низких дозах [35][52]. Длительное применение ассоциируется с различными пороками развития и угнетением функции надпочечников у плода/новорожденного [35][49]. Во время кормления грудью преднизолон возможно использовать в низких дозах, так как плоду передается около 1–2 % от дозы, принятой матерью. Более высокие дозы способны подавлять лактацию. Из всех стероидов предпочтителен преднизолон, поскольку он преобразуется плацентой в неактивную форму [35][49][51].

Препараты для профилактического лечения мигрени / Drugs for preventive migraine treatment

Бета-блокаторы / Beta-blockers

Бета-блокаторы, особенно при сочетании с АГ, остаются препаратами выбора во время беременности. Во избежание вероятности развития брадикардии плода и гипотонии матки рекомендуется уменьшить дозу или прекратить прием за несколько дней до родов. Из побочных эффектов, ассоциированных с их использованием, описаны задержка внутриутробного развития, ПР и дыхательная недостаточность [35][49][51]. В связи с низким выделением β-адреноблокаторов с грудным молоком, концентрации в плазме крови младенцев минимальны [35]. Во время кормления грудью предпочтительнее использовать метопролол. Возможными побочными эффектами у ребенка могут быть сонливость, гипогликемия, гипотензия и брадикардия [35].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецептов анигиотензина II / Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists

Лизиноприл и кандесартан считаются противопоказанными на любой стадии беременности в связи со значительными рисками для плода. Кандесартан совместим с грудным вскармливанием, конкретных данных по применению лизиноприла в период лактации нет [35].

Блокаторы кальциевых каналов / Calcium channel blockers

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) относительно безопасно применять на ранних сроках беременности. В связи с возможностью понижения тонуса матки следует избегать их использования на поздних сроках. В период лактации противопоказаны [35][49–52].

Антидепрессанты / Antidepressants

Трициклические антидепрессанты в низких дозах считаются безопасными для применения во время беременности. Применение высоких дозировок сопровождается повышением риска пороков развития. Целесообразно придерживаться самой низкой терапевтически эффективной дозы, которую рекомендовано снизить за 4 недели до планируемых родов [35][49–51]. Использование амитриптилина, возможно, приводит к развитию гестационного сахарного диабета [50]. Применение венлафаксина, особенно на поздних сроках беременности, связано с синдромом отмены у новорожденных [49]. Нет четких указаний на возможный тератогенный или абортивный эффект дулоксетина [35].

Противоэпилептические средства / Antiepileptic medications

Препараты вальпроевой кислоты и топирамат приводят к повышению риска пороков развития плода, в связи с чем они не рекомендованы к применению [35][49][51][52]. Данные о внутриутробном воздействии габапентина ограничены. Есть указание на возможную связь с деформациями скелета у новорожденных, в связи с чем рекомендовано воздерживаться от его назначения [35]. Никаких данных о негативном влиянии габапентина на новорожденного при грудном вскармливании не представлено. Ламотриджин, как правило, хорошо переносится, обладает лучшим профилем безопасности по сравнению с другими противоэпилептическими препаратами и является предпочтительным среди всех антиконвульсантов для женщин детородного возраста. Недавний метаанализ показал, что частота выкидышей, мертворождений, ПР не увеличивается после внутриутробного применения ламотриджина по сравнению с общей популяцией [35]. Аналогичным образом внутриутробное воздействие ламотриджина, по-видимому, не связано с повышением частоты врожденных дефектов и долговременных нарушений развития нервной системы. Сообщений о серьезных побочных эффектах, изменениях когнитивных функций и нарушений физического развития ребенка при применении ламотриджина в период грудного вскармливания не поступало [35].

Препараты из группы моноклональных антител к кальцитонин-ген родственному пептиду / Calcitonin gene-related peptide-specific monoclonal antibody preparations

В настоящее время беременность является противопоказанием к назначению этого класса препаратов ввиду недостатка накопленных данных о безопасности применения среди беременных. Следует прекратить применение моноклональных антител (мАТ) к кальцитонин-ген родственному пептиду (англ. calcitonin gene-related peptide, CGRP) – антагонистов CGRP-рецепторов не менее чем за 5 мес до планируемой беременности [3].

Ботулинический токсин типа А / Botulinum toxin A

Ботулинический токсин типа А (онаботулотоксин А) разрешен к применению во время беременности, но проведенных исследований, особенно с долгосрочным катамнезом, явно недостаточно, чтобы сделать окончательные выводы о безопасности препарата, в связи с чем его использование является скорее исключением, нежели общепринятой практикой [35]. Сообщается о 45 пациентках, получавших онаботулотоксин А в течение 3 мес до даты зачатия. За исключением одного выкидыша в группе лечения, у всех пациенток родились доношенные здоровые дети с нормальной массой тела без пороков развития [53]. Из-за высокой молекулярной массы ботулинический токсин типа А вряд ли может передаваться с грудным молоком, но контролируемых исследований по этому поводу не проводилось. Учитывая приведенные выше данные, можно констатировать, что данный препарат следует применять только для пациентов с тяжелым течением хронической мигрени, резистентной к остальным видам терапии [35].

Пищевые добавки / Nutritional supplements

Коэнзим Q10 и магний возможно использовать при беременности [35][49]. При применении магния свыше 350 мг в сутки возможно развитие транзиторной неврологической симптоматики у новорожденных [35]. Сообщений о негативных последствиях применения коэнзима Q10 не выявлено [35].

Недостаточно доказательств, чтобы делать выводы о пользе или вреде нефармакологических методов лечения, используемых во время беременности, включая иглоукалывание, биологическую обратную связь, релаксационную терапию, физиотерапию и транскраниальную магнитную стимуляцию, хотя результаты некоторых исследований демонстрируют безопасность и эффективность отдельных из вышеуказанных методов [35][48][52].

Учитывая взаимоусиливающее воздействие эндотелиального воспаления и гиперкоагуляции, наблюдаемые во время беременности при АФС и НТ, пациенток – носительниц позитивных титров АФА относят к группе высокого риска по тромботическим осложнениям, что требует назначения адекватной терапевтической профилактики для минимизации нежелательных последствий для матери и плода. Оценка возможных факторов риска должна осуществляться строго индивидуально. «Золотым стандартом» терапии АФС во время беременности является назначение АСК в низких дозах (75–100 мг/сут) и/или препаратов из группы низкомолекулярных гепаринов или нефракционированного гепарина [54][55]. Одним из наиболее важных клинических наблюдений за беременными, получавшими профилактическое лечение по поводу повышенного риска тромботических осложнений, стало полное разрешение ГБ после антикоагуляции гепарином или варфарином [56–59]. Ретроспективное наблюдение за 75 пациентами с рефрактерной мигренью и АФС, принимавшими АСК/клопидогрел или апиксабан, показало, что наилучший ответ по регрессу цефалгии был получен в группе, использовавшей антикоагулянт. Авторы указывают на необходимость проведения 2–4-недельного курса антитромботической терапии, обычно начинающегося с антитромбоцитарных препаратов, у позитивных по АФА пациентов с рефрактерной мигренью, особенно если другие варианты лечения были исчерпаны [60]. Рефрактерная ГБ может быть проявлением иммуноопосредованного гиперкоагуляционного расстройства, и необходимо понимать, что потенциальный риск отказа от решения этой проблемы может быть высоким [61]. Мигрень настолько часто ассоциируется с рассматриваемыми гиперкоагуляционными синдромами, что поднимается вопрос о включении данного вида цефалгии в будущие критерии АФС [62].

Частая ассоциация АФС и НТ с мигренью, отсутствие четких клинических особенностей мигрени при тромбофилии, репродуктивный возраст пациенток, высокий риск тромботических осложнений диктуют необходимость взаимодействия врачей-неврологов и акушеров-гинекологов для своевременной диагностики заболевания и ведения данной категории пациентов. Влияние различных видов антитромботической терапии на течение мигрени нуждается в уточнении. Перспективными представляются исследования, которые смогут определить, способна ли профилактика приступов мигрени предотвратить неблагоприятные исходы беременности у женщин с мигренью в анамнезе.