О тесной связи между раком и тромбозом известно в течение почти 150 лет. Последние 20 лет большое внимание международного сообщества обращено на проблему рак-ассоциированных тромбозов. Идет активное изучение их механизмов, биомаркеров, создаются все новые шкалы оценки риска рак-ассоциированного тромбоза, поиск новых терапевтических мишеней. Кроме непосредственного вреда, который оказывают тромбоэмболические осложнения онкологическим пациентам, рак-ассоциированный тромбоз мешает проведению адекватной противоопухолевой терапии. Находясь длительно после эпизода тромбоза на антикоагулянтной терапии, пациент зачастую не может быть подвергнут ни оперативному вмешательству ввиду высокого риска; ему также нет возможности назначить ряд эффективных средств химиотерапии с выраженным прокоагулянтным эффектом. Кроме того, прием антикоагулянтов на протяжении длительного времени повышает уже риск развития значительных кровотечений у онкологических больных. У пациентов с рак-ассоциированным тромбозом ранее одобренные для использования препараты – оральные антикоагулянты, ингибиторы Ха фактора показали, с одной стороны, свою эффективность и возможность их использования в качестве альтернативы парентеральному введению низкомолекулярного гепарина, с другой стороны, их использование сопровождается повышенным риском кровотечения, особенно при ряде опухолей, а также взаимодействием с противоопухолевыми средствами.

Традиционно рак-ассоциированный тромбоз рассматривали лишь с позиции венозной тромбоэмболии, однако в последние годы было показано, что у онкологических пациентов повышен риск развития и артериальных тромбозов. В настоящее время тема артериальных тромбозов при раке является перспективной к разработке с позиций уточнения механизмов развития и факторов риска.

У онкологинекологических пациенток повышенный риск тромбоза традиционно объясняется триадой Вирхова – способностью опухоли вызывать гиперкоагуляцию, стаз крови и дисфункцию эндотелия. Многочисленные результаты исследований, полученных за последние годы, позволяют описать у онкологических больных патогенез тромбоза другой триадой, а именно, триадой тромбовоспаления (рис. 1). В состав триады тромбовоспаления в таком случае войдут биологические свойства опухолевой ткани и запускаемая опухолью активация системы гемостаза и реакций воспаления. Реакции тромбовоспаления при этом, с одной стороны, запускают опухоль, а с другой, они способствуют ее прогрессии и метастазированию.

2004 год считается годом возникновения понятия тромбовоспаления. Именно в этом году V. Brinkmann с соавт. открыли внеклеточные ловушки нейтрофилов (англ. neutrophil extracellular traps, NETs) и процесс, в результате которого они формируются – нетоз [1]. Понятие тромбовоспаления включает в себя взаимную активацию системы гемостаза и реакций воспаления [2].

Тромбовоспаление как процесс является результатом развития и взаимодействия других более простых процессов живых организмов. Реакции на повреждение и инфекционные агенты на ранних этапах эволюции животных были едиными. Они являются прототипами нынешних реакций тромбовоспаления. Так, например, реакции коагуляции отвечали не только за гемостаз при повреждении сосуда, но и за воспаление и регенерацию. У некоторых беспозвоночных и сейчас коагуляция происходит в гемолимфе. Принимающие в ней участие клетки носят название гемоцитов. У более развитых позвоночных они являются клетками-предшественниками современных тромбоцитов. Под влиянием внешних факторов гемоциты запускают процессы коагуляции гемолимфы, одновременно захватывают патоген и ограничивают его распространение. Данный процесс является ранней базовой реакцией, которая позднее подразделилась на 3 системы реагирования – гемостаз, иммунитет и воспаление. В наше время у человека в тромбовоспалении принимают участие тромбоциты, система гемостаза, компоненты комплемента, клетки-участники воспалительной реакции, лейкоциты и нейтрофилы, выделяемые ими провоспалительные цитокины, производные сложных процессов с их участием – внеклеточные ловушки нейтрофилов, клетки врожденного иммунитета [2]. Реакции тромбовоспаления уже выявлены при различных заболеваниях, включая критические состояния, такие как сепсис и инсульт.

Полиморфно-ядерные нейтрофилы – самый распространенный тип лейкоцитов. Свое название они получили в связи с отсутствием окрашивания при проведении лабораторной диагностики. Их также называют полиморфно-ядерными за счет дольчатой структуры ядра. Нейтрофилы являются главными клетками противомикробной защиты за счет мощного антимикробного арсенала гранул. Опухоли – это своего рода незаживающие раны. Среди многих компонентов микроокружения опухоли нейтрофилы и их продукты одни из тех, кто участвует в опухолевой прогрессии, уклонении от иммунного надзора и метастазировании [3].

Нейтрофилы уничтожают патогены, используя комбинацию механизмов, таких как окислительный взрыв, фагоцитоз, выброс антимикробных субстанций и NETs. Последние – основные игроки тромбовоспаления, приводящие к дисрегуляции всех звеньев системы гемостаза.

Нейтрофилы привлекаются в участок воспаления в 3 этапа: активация, адгезия и экстравазация, в которых активное участие принимают хемокины и селектины [4]. Активируют нетоз различные агенты, в том числе провоспалительные медиаторы, в частности, хемокины. Последние присутствуют в большом количестве в опухолевом микроокружении. Недавние исследования показали, что нейтрофилы обладают нейтрофильными адаптивными (подобными памяти) реакциями. Например, использование БЦЖ (англ. bacillus Calmette-Guerrin, BCG) способствует развитию адаптивного ответа нативных нейтрофилов [5], что приводит к перепрограммированию транскриптома нейтрофилов и эпигенетическим модификациям и высвобождению провоспалительных медиаторов. При повторной стимуляции нейтрофилов они быстро привлекаются и активируются с более интенсивной иммунной реакцией.

Тромбоциты активируют клетки опухоли, которые активируют тромбоциты. Так замыкается порочный круг рак-ассоциированного тромбоза. Кроме того, тромбоциты активируют нейтрофилы к выбросу NETs и усилению течения дальнейших реакций тромбовоспаления, прогрессии опухоли и появлению метастазов [2]. Основными игроками на поле тромбовоспаления являются NETs. Все виды тромбов у онкологических пациентов содержат NETs. Это свидетельствует о том, что тромбовоспаление является неотъемлемой частью патогенеза тромбоза [6].

Нейтрофилы являются источниками внеклеточных ловушек, которые формируются в результате сложной последовательности реакций под названием нетоз. NETs состоят из нитей деконденсированной ДНК, белков и гистонов. Нити ДНК формируют структуру сетей, в которых «запутаны» остальные компоненты NETs. Губительным влиянием на ткани обладают эластаза нейтрофилов (англ. neutrophil elastase, NE), миелопероксидаза (англ. myeloperoxidase, MPO) и катепсин G в структуре NETs [2][7]. Нетоз по своей интенсивности может быть физиологическим и избыточным. Избыточный нетоз способствует как патологическому тромбообразованию, так и кровоизлияниям, острому воспалению и деструкции тканей [8]. Участие NETs в патогенезе развития уже установлено для аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, а также атеросклероз, васкулит, онкологические заболевания и др. [9].

Содержание интерлейкинов (англ. interleukins, ILs) в плазме крови значительно повышено у онкологических больных, особенно у пациентов с венозными тромбозами. По результатам опубликованных исследований, интерлейкины, в частности IL-8, при индукции его сверхэкспрессии на фоне немелкоклеточного рака легкого напрямую влиял на интенсивность нетоза [10][11]. Опухолевые клетки активно выделяют провоспалительные цитокины. NETs активируют синтез цитокинов в макрофагах [12]. Далее, вновь синтезированные цитокины активно участвуют в усилении нетоза. Исследованиями in vitro была подтверждена индукция интерлейкином IL-1β реакций нетоза. При этом нетоз не подавлялся воздействием антагониста рецептора интерлейкина-1 (англ. interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA) [13].

Интерлейкин-8 выделяют макрофаги, клетки эндотелия и эпителиальные клетки, в которых содержатся толл-подобные рецепторы (англ. toll-like receptors, TLRs) [13]. IL-8 обеспечивает привлечение нейтрофилов в участок воспаления и последующий нетоз. Концентрация IL-8 значительно повышена при гепатоцеллюлярной карциноме и карциноме носоглотки, при опухолях предстательной железы и толстой кишки [14]. На фоне химиотерапии паклитакселом у пациенток с опухолями яичников в плазме крови концентрация IL-8 снижается, в связи с чем его можно рассматривать в качестве маркера эффективности терапии. За счет взаимодействия IL-8 с рецепторами IL-8-R1/2 на поверхности нейтрофилов происходит доставка нейтрофилов к клеткам опухоли [15][16]. У онкологических пациентов в большинстве исследований констатируют высокие концентрации циркулирующего IL-8 [17]. IL-8 благоприятствует росту и инвазии опухоли, формированию новой опухолевой сосудистой сети и метастатическому распространению опухоли [18]. Более злокачественный фенотип опухолей с худшим прогнозом определяют в опухолях, продуцирующих в большом количестве IL-8 [19].

Активируют мегакариопоэз и повышают концентрацию тромбоцитов IL-1 и IL-6. IL-2 снижает секрецию альфа-гранул тромбоцитами, в то время как интерферон гамма (англ. interferon gamma, IFN-γ) и IL-1 повышают выброс плотных гранул. Путь тромбомодулин–протеин С–протеин S подавляют IL-1 и фактор некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor alpha, TNF-α). Клетки эндотелия и моноциты в большом количестве выделяют тканевой фактор (англ. tissue factor, TF) под влиянием TNF-α и IL-6 [20][21]. Под влиянием IL-1, TNF-α и IFN-γ клетки эндотелия выделяют ингибитор активатора плазминогена-1 (англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) [1][22].

Тромбовоспаление переходит из разряда нормальной реакции на раздражитель в патологический процесс при избыточном нетозе в результате либо повышенного синтеза NETs, либо сбоя в их утилизации. Циркулирующие в большом количестве экзогенные и эндогенные ДНКазы в условиях воспалительного процесса разрушают NETs. При этом происходит высвобождение гистонов-протеаз из связи с ДНК с последующей реализацией их протеолитических свойств. Они разрушают внеклеточный матрикс, повреждают эндотелий и другие клетки [23]. После повреждения гистонами эндотелий начинает выделять Н2О2, вновь запуская нетоз.

NETs воздействуют на все звенья системы гемостаза [24]. Активация гемостаза происходит по внутреннему и по внешнему путям. ДНК NETs вместе с TF, выступая в роли кофактора тромбин-зависимой активации фактора XI, участвует в активации по внешнему пути [25]. ДНК NETs на отрицательно заряженных поверхностях проводит активацию по внутреннему пути с активацией фактора XII [26]. Гистоны NETs активируют тромбоциты с участием тромбина [27]. Гистон Н4, связываясь с протромбином, активирует его.

Фибринолиз затрудняется компонентами NETs по нескольким направлениям. Укрепление протофибрил фибрина происходит на фоне латеральной агрегации с участием гистонов. Утолщение фибрина происходит и за счет нековалентных и ковалентных связей с гистонами. Плазмин не способен обеспечить полноценный фибринолиз за счет проникновения ДНК NETs в фибрин. Гистоны выступают в роли мишеней и подавляют работу плазмина, занимают участки связывания с фибрином на плазминогене [6][28]. ДНК NETs нарушает tPA-опосредованный (англ. tissue plasminogen activator, tPA) переход плазминогена в плазмин в связи с формирование комплексов PAI-1 с tPA [29].

NETs за счет влияния гистонов нарушают работу основных антикоагулянтов. Активированный протеин С (англ. activated protein C, APC) инактивируют нейтрофильная оксидаза и эластаза. Гистоны нарушают взаимодействие антитромбина, тромбомодулина и тромбина [30].

Результатом активации эндотелия, в том числе и компонентами NETs, является выделение фактора фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF). После экзоцитоза vWF привлекает большое количество тромбоцитов в участок повреждения эндотелия, что способствует микротромбообразованию. Таким образом, NETs вмешиваются в нормальную работу оси ADAMTS-13/vWF.

Так, избыточный нетоз при различных состояниях, в том числе и у онкологических пациентов, ведет к полной дисрегуляции системы гемостаза.

Все больше исследований доказывают связь между циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА) и процессами тромбовоспаления. S. Yalavarthi c соавт. описали запускаемый антикардиолипиновыми антителами (англ. anticardiolipin antibodies, aCL) нетоз при антифосфолипидном синдроме (АФС) как новый механизм тромбоза [31]. АФА активируют нейтрофилы c последующим нетозом. Это подтверждает тот факт, что нейтрофилы от пациентов с АФС усиливают спонтанное высвобождение NETs. Обнаружена in vivo положительная корреляция между концентрациями волчаночного антикоагулянта (англ. lupus anticoagulant, LA), IgG антител к β2-гликопротеину 1 (англ. anti-β2-glycoprotein 1 antibodies, aβ2-GP1), IgG aCL и циркулирующими комплексами МPО-ДНК in vivo. На поверхности нейтрофилов также выявлен β2-GP1, что объясняет связывание aβ2-GP1 с нейтрофилами с запуском нетоза [6].

Высвобождаемые при нетозе молекулы система иммунитета расспознает как аутоантигены. При этом после запуска аутоиммунных реакций формируется порочный круг, способствующий дальнейшему высвобождению аутоантигенов [32]. Нетоз приводит как к протромботическому состоянию, так и к синтезу АФА. Замыкая порочный круг, эти два процесса у онкологических пациентов взаимно усиливают друг друга, способствуя созданию протромботического состояния.

В регуляции микротромбообразования в организме человека принимает участие крупный мультимерный гликопротеин vWF, который выделяется эндотелием при повреждении. Основной задачей мультимера является привлечение, активация и агрегация тромбоцитов на коллагеновом матриксе субэндотелиального слоя с последующим формированием тромба и остановкой кровотечения. Помимо этого, vWF участвует в воспалительных реакциях, в опухолевом росте, ангиогенезе и метастазировании. Концентрация vWF значительно повышена при различных злокачественных новообразованиях (рис. 2).

Металлопротеиназа ADAMTS-13 (англ. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif, member 13) является основным фактором, определяющим количество мультимеров vWF. Накопление vWF и снижение уровня ADAMTS-13 ведет к образованию агрегатов vWF с тромбоцитами и отложению фибрина в микрососудистой сети. Данный процесс носит название феномена микроангиопатии при раке [33].

Согласно данным литературы, повышение концентрации vWF и/или снижение концентрации ADAMTS-13 были сопряжены с худшим прогнозом выживания при колоректальном раке [34], опухолях головы и шеи [35], раке легких [36] и макроглобулинемии Вальденстрема [37]. Механизм, вызывающий снижение концентрации ADAMTS-13 в плазме крови онкологических пациентов, не до конца изучен. Различные онкогены регулируют экспрессию внеклеточных протеиназ, которые могут непосредственно нарушать работу фермента.

Врожденный и приобретенный дефицит фермента ADAMTS-13, снижение концентрации и активности vWF являются потенциальными маркерами риска микротромбообразования. Опухолевые клетки в процессе своего роста и инвазии нарушают целостность и активируют клетки эндотелия. На этом фоне высвобождается большое количество мультимеров vWF, а также запускается активация металлопротеиназы ADAMTS-13. При массивной активации эндотелия идет интенсивное потребление ADAMTS-13 c последующим снижением как ее концентрации, так и активности. Между степенью активации эндотелия и опухолевым ростом существует прямая зависимость. По мере роста опухолевой ткани интенсивность потребления ADAMTS-13 нарастает. Аналогично ситуация обстоит и при других состояниях, сопровождающихся эндотелиопатией, таких как системные воспалительные заболевания, сепсис и ДВС-синдром. Мультимеры vWF на фоне абсолютного или относительного (при циркуляции ингибиторов) дефицита ADAMTS-13 запускают активацию и агрегацию тромбоцитов с формированием смешанных опухолево-тромбоцитарных тромбоэмболов.

Фактор фон Виллебранда облегчает адгезию на эндотелии и переход опухолевых клеток через стенку сосуда. Таким образом он облегчает процессы метастазирования [36]. В исследованиях in vitro клетки меланомы сами активировали эндотелий и способствовали выбросу эндотелием мультимеров vWF с последующей агрегацией тромбоцитов и тромбозом [38]. Как показали исследования, при раке снижение концентрации ADAMTS-13 на фоне избыточного выброса vWF ведет к тромбозу. Эту ситуацию потенциально можно скорректировать введением рекомбинантной ADAMTS-13 (rADAMTS-13) [38].

Активность ADAMTS-13 снижают NETs, которые связываются с vWF путем электростатического взаимодействия свободной ДНК с доменом A1 и привлекают в очаг новые нейтрофилы [6][39][40]. Гепарин способен препятствовать этому взаимодействию [41]. Помимо этого, ДНК NETs занимает участки связывания гликопротеина Iba (англ. glycoprotein Iba, GPIba) в домене А1 в vWF [20][42].

Положительно заряженные фрагменты NE позволяют ей связываться с vWF. Для привлечения тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию vWF является ключевым медиатором. Результатом взаимодействия vWF является привлечение большего количества лейкоцитов к активированному эндотелию [20]. Эксперимент показал, что тромбоциты после активации стимулируют нетоз только в присутствии vWF [43][44].

Снижение концентрации и активности ADAMTS-13, а также рост концентрации и активности vWF являются универсальными механизмами тромбоза в микроциркуляторном русле при таких состояниях, как сепсис и ДВС-синдром [45]. NETs влияют на активность ADAMTS-13 и vWF. Активированные нейтрофилы и NETs за счет влияния таких своих производных, как протеазы, пептиды, цитокины и реактивные формы кислорода меняют структуру и конформацию связывающих участков ADAMTS-13.

Пептидил-аргинин деиминаза 4 (англ. peptidyl arginine deiminase 4, PAD4) принимает активное участие в нетозе и цитруллинировании белков. Фермент PAD4 обнаруживается в ядре лейкоцитов. Цитруллинирование – это превращение в белках остатков аргинина в остатки цитруллина под действием PAD4, лишающее белок заряда [46–49]. После привлечения и стимуляции нейтрофилов происходит фосфорилирование НАДФН-оксидазы, синтез реактивных форм кислорода и цитруллинирование гистонов. Подавление PAD4 снижает интенсивность нетоза за счет отсутствия цитруллинирования гистона H3 и связанных с этим последующих реакций синтеза NETs [50]. У мышей, лишенных PAD4, нет способности к деконденсации хроматина и последующему нетозу [49][51].

Пептидил-аргинин деиминаза 4 также является составной частью NETs. Она участвует в формировании NETs, преобразуя остатки аргинина в гистонах в цитруллин [52] и деконденсируя хроматин. PAD4 может цитруллинировать и металлопротеиназу ADAMTS-13 в плазме крови на остатки аргинина, меняя структуру и, как следствие, ее активность [20][53].

В состав NETs входят альфа-дефенсины или пептиды нейтрофилов человека (англ. human neutrophil peptides, HNPs), которые играют большую роль в иммунных реакциях в организме человека. За счет способности активировать тромбоциты [54] и снижать фибринолиз они обладают прокоагулянтными свойствами [55]. HNPs связываются с А2 доменом в vWF, за счет чего модулируют функционирование оси ADAMTS-13/vWF. Исследования показали, что у пациентов с острой тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) в плазме крови концентрации HNPs повышены [20][56].

Одной из протеаз NETs является миелопероксидаза, которая является катализатором реакции синтеза хлорноватистой кислоты из H2O2 и Cl–. Хлорноватистая кислота окисляет метионин до метионинсульфоксида. Это происходит в участке расщепления ADAMTS-13 в A2 домене vWF и в самой ADAMTS-13, что нарушает функционирование оси ADAMTS-13/vWF [57–59]. За счет влияния системы MPO–H2O2–Cl– при нетозе происходит нарушение баланса в системе ADAMTS-13/vWF и, как результат, тромбообразование в микрососудистом русле [20]. Плазмин и NE in vitro расщепляют ADAMTS-13 в плазме крови. Исследования продемонстрировали вклад нетоза и тромбовоспаления в массивное микротромообразование у пациентов с острыми формами ТТП, у которых оказались повышены концентрации в плазме крови компонентов NETs – комплексов ДНК-гистон и МPО и снижена концентрация тромбоцитов [20][60].

Провоспалительные цитокины контролируют выброс эндотелием и расщепление мультимеров vWF на более мелкие фрагменты [20][61]. IL-6 подавляет расщепление мультимеров vWF металлопротеиназой ADAMTS-13. Комплекс IL-6/IL-6-рецептор, TNF-α и IL-8 усиливают выброс мультимеров vWF [62].

При ДВС-синдроме на фоне сепсиса определяются низкомолекулярные формы ADAMTS-13 [56]. Снижение концентрации и активности ADAMTS-13 на фоне избыточного нетоза обеспечивает циркуляцию мультимеров vWF, привлекающих и активирующих все больше нейтрофилов и тромбоцитов. Введение ДНКазы I или рекомбинантной ADAMTS-13 является потенциальным механизмом выхода из формирующегося таким образом порочного круга [20].

Традиционно считалось, что опухолевая ткань является основным источником свободной ДНК (свДНК) в плазме крови онкологических пациентов. На фоне опухолевого процесса свДНК напоминает ДНК из NETs, а значит, нетоз может лежат в основе химиорезистентности [63].

В эксперименте у мышей PAD4+/+ с опухолью легкого при использовании химиопрепаратов на основе платины отмечен выброс свДНК и тромбообразование. Аналогичных изменений не выявлено у мышей PAD4–/–, что означает, что рост концентрации свДНК и тромбина при использовании платиносодеращий химиотерапии непосредственно связан с PAD4 и нетозом, что было подтверждено и другими исследованиями (рис. 3) [49][64][65]. Не апоптоз или некроз, а нетоз увеличивает концентрацию свДНК в плазме крови [65]. У мышей PAD4+/+ на фоне химиотерапии введение ДНКазы снижало риск тромбообразования, чего не было отмечено у мышей PAD4–/– [66]. Нетоз под воздействием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (англ. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) запускают опухоль-ассоциированные нейтрофилы [64]. Результаты проведенных исследований доказывают связь между опухолевой прогрессией, концентрацией нейтрофилов и ростом содержания G-CSF и свДНК в плазме крови онкологических пациентов [66].

Нейтрофилы и ранее у ученых ассоциировались с плохим ответом на иммунотерапию препаратами-ингибиторами контрольных точек. Как показали последние исследования, нетоз действительно лежит в основе плохого ответа на химиотерапию [67]. При использовании препаратов-ингибиторов контрольных точек при аденокарциноме поджелудочной железы нетоз ограждал опухолевые клетки от действия CD8+ T-клеток [49][68].

Окутывая опухолевую клетку и препятствуя контакту с CD8+ Т-клетками и клетками-естественными киллерами, NETs in vitro механически защищают опухоль. Разрушить этот каркас в эксперименте позволяет введение ДНКазы 1. Однако для деградации NETs требуются сверхфизиологические концентрации ДНКазы 1 [49][69][70]. Помимо этого, эффективность тромболизиса повышается за счет одновременной обработки сгустков крови ДНКазой и tPA [49][71].

В настоящее время доказана роль в формировании химиорезистентности эластазы нейтрофилов, матричной металлопротеиназы (англ. matrix metalloproteinase, ММР) ММР-9 и катепсина G, а также лиганда запрограммированной клеточной гибели 1 (англ. programmed cell death ligand-1, PD-L1) и молекулы карциноэмбрионального антигена клеточной адгезии 1 (англ. carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1, CEACAM1) [49][72]. MMP-9 – металлопротеиназа, разрушающая внеклеточный матрикс (ВКМ) [73]. Исследования продемонстрировали химиорезистентность опухоли и деградацию ВКМ на фоне повышенной экспрессии ММР-9 при раке желудка [74]. ММР-9 также участвует в неоангиогенезе опухоли и снижает перфузию в опухоль химиотерапевтических препаратов [49][75]. Один из компонентов NETs – нейтрофильная эластаза способствует росту опухоли, влияя на эпителиально-мезенхимальный переход, в результате которого опухолевая клетка переходит в мезенхимальный фенотип [72][76]. Клетки мезенхимального фенотипа обладают большей, по сравнению с исходной, способностью к миграции и апоптозу [49][77]. Трансмембранный гликопротеин CEACAM1 также входит в состав NETs и принимает участие в истощении пула Т-клеток и активации адгезии и миграции клеток опухоли [49][78]. Мембранный рецептор запрограммированной клеточной гибели 1 (англ. programmed cell death protein-1, PD-1) в норме регулирует противоопухолевую активность Т-клеток. Истощение пула Т-клеток происходит на фоне взаимодействия PD-1 и PDL-1, входящего в состав NETs, что неумолимо ведет к развитию резистентности к иммунотерапии [79–81]. Участие нейтрофилов и NETs в формировании химиорезистентности многокомпонентно и требует дальнейшего изучения, как и пути возможного преодоления этой резистентности.

Связь между нейтропенией и улучшением прогноза выживаемости давно привлекала внимание, но не имела логического объяснения. В настоящее время объяснить этот феномен возможно благодаря знаниям о механизмах тромбовоспаления. Нейтропения на этом фоне не только представляется маркером эффективности химиотерапии, но подтверждает существование NETs-зависимых механизмов резистентности.

Значение тромбовоспаления в целом и нетоза в частности в клинической онкологии находится на старте изучения. Уже полученные о тромбовоспалении данные определяют необходимость углубления знаний в этой области. Актуальность проблемы тромбовоспаления и нарушений гемостаза у онкологических пациентов обусловлена необходимостью усовершенствования принципов профилактики осложнений и прогнозирования течения заболевания. Молекулярные механизмы онкотромбозов, прогрессии опухоли и метастазирования у онкогинекологических пациенток с учетом новых данных о тромбовоспалении в онкогинекологии, а также основанные на них подходы к лабораторной диагностике и терапии остаются крайне актуальными вопросами современной медицины.