Распространенность бактериального вагиноза (БВ) варьирует от 20 до 60 % и зависит от географических, расовых и этнических различий исследуемой популяции и использованных критериев верификации диагноза [1]. По данным систематического обзора и метаанализа, БВ является наиболее распространенной формой нарушений вагинальной среды у женщин репродуктивного возраста – в общемировом масштабе она составляет 23–29 % [2]. Сведения о распространенности БВ в Российской Федерации (РФ) ограничены. Так, по данным Центрального НИИ эпидемиологии, у субъективно асимптомных пациенток БВ выявлен у 31 % [3], в популяционном исследовании среди коренных народов Севера ханты и манси – у 7 % [4], а у женщин, проживающих в Республике Дагестан, – у 53 % [5].

Среди беременных распространенность БВ такая же, как и у небеременных и варьирует от 12 до 49 % [2]. Во время беременности у пациенток с БВ нередко возникают акушерские осложнения, в частности, самопроизвольные выкидыши (СПВ, отношение шансов (ОШ) = 9,9), преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО, ОШ = 2,6) и преждевременные роды (ПР, ОШ = 2,9) [6–8].

По данным систематического обзора и метаанализа 26 исследований, выполненного в 2023 г. и оценившего исходы для матери и плода у беременных с БВ, наиболее частым осложнением были ПР с распространенностью 17,9 % (95 % доверительный интервал (ДИ) = 13,0–23,3 %) [8].

В общей когорте беременных почти половина имеют вагинальный микробиом, классифицированный как микробное сообщество IV (высокое разнообразие), а у одной трети доминируют L. iners [9]. Авторами оценена связь между вагинальной микробиотой на ранних сроках беременности и спонтанными ПР, и риск оказался выше у этих беременных со значениями относительного риска (ОР) 7,7 и 4,1 соответственно. Отмечено также, что носительство G. vaginalis, L. iners, Mobiluncus, A. vaginae и Prevotella amnii, а также других БВ-ассоциированных бактерий было связано со спонтанными ПР.

Исследования, посвященные изучению длины шейки матки – признанного фактора риска ПР у беременных, показали, что во II и начале III триместра короткая шейка матки наблюдалась значительно чаще у пациенток с бóльшим разнообразием микробиоты [10]. Присутствие L. iners, которая является доминирующим видом в вагинальной микробиоте при БВ, было связано с увеличением частоты ПР независимо от длины шейки матки [11].

Распространенность ПР (28–36 нед) в РФ остается стабильной на протяжении последних 10 лет, и в 2018 г. составила 6 % от общего числа родов, в 2022 г. – 5,81 % [12], для сравнения, в мире – 9,9 % всех родов [13]. По данным мировой статистики, 60–70 % недоношенных детей погибают в первые дни жизни. Мёртвыми рождаются в 8–13 раз чаще, чем при доношенных родах, а 50 % недоношенных детей страдают тяжёлыми неврологическими расстройствами и хроническими заболеваниями дыхательной системы [13].

Лечение бессимптомного БВ у беременных в настоящее время остается спорным; до сих пор отсутствуют сведения, позволяющие оценить эффективность лечения в отношении предотвращения ПР. В проведенном метаанализе испытаний было доказано, что лечение бессимптомных беременных не снижает частоту ПР [14].

Для лечения БВ с симптомами у беременных рекомендуют назначение препаратов перорально, допустимо также интравагинальное введение антибиотиков. Вагинальное использование антибиотиков может оказаться неэффективным, если микроорганизмы уже проникли в матку. Зарубежные исследователи рекомендуют применять у беременных системную терапию метронидазолом в связи с необходимостью элиминации возбудителей из вышележащих отделов полового тракта для предупреждения ПР.

Некоторые авторы постулируют, что своевременное и эффективное лечение БВ во время беременности является важным фактором для предотвращения ПР, однако доказательные данные также дают противоречивый результат. По данным систематического обзора и метаанализа Кохрейновского сообщества, терапия антибиотиками эффективна для эрадикации БВ во время беременности (ОР = 0,42), снижает риск позднего выкидыша (ОР = 0,20), но не снижает риск ПР ранее 37 нед или преждевременного излития околоплодных вод [15]. Однако в этом же обзоре на основании двух исследований показано, что у женщин с аномальной вагинальной флорой (промежуточная флора или БВ) лечение может снизить риск ПР до 37 нед на 53 %.

Пероральные антибиотики не более эффективны по сравнению с вагинальными в уменьшении риска ПР. Пероральный прием антибиотиков имел некоторое преимущество перед вагинальным (будь то метронидазол или клиндамицин) в отношении госпитализации новорожденных в неонатальное отделение, продления гестационного возраста (в среднем на 9 дней) и увеличения массы тела при рождении (в среднем на 342 г) [15].

Эффективность введения пробиотиков как оральным, так и вагинальным путем в отношении профилактики ПР хотя и выглядит многообещающей, но пока является неопределенной из-за отсутствия единообразия в применении [16]. Для профилактики ПР Т.Н. Бебнева и Г.Б. Дикке (2019) применяли у беременных с рецидивирующим дисбиозом антибиотикотерапию внутрь с последующим введением пробиотика вагинально и, учитывая высокий риск ПРПО у беременных с БВ (ОР = 7,3), дополнили лечение вагинальным микронизированным прогестероном и отметили снижение частоты ПР на 70 % [17].

Позиционируемое ранее преимущество клиндамицина перед метронидазолом в профилактике ПР не подтверждается метаанализом 2023 г. (23 исследования, 11979 участников, из которых в 13 исследованиях проводился анализ с использованием индивидуальных данных), где показано, что ни метронидазол, ни клиндамицин не оказывали влияния на частоту ПР [18].

Ранее причины трети всех ПР были неизвестны и классифицировались как идиопатические. Сегодня признано, что субклиническая внутриутробная инфекция играет ключевую роль в патогенезе 30–40 % ПР. К децидуальной активации приводит высвобождение провоспалительных цитокинов, включая интерлейкины (англ. interleukin, IL) IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor alpha, TNF-α), что связано с БВ [19]. Кроме того, факторы вирулентности, такие как коллагеназы, муциназы и сиалидазы, продуцируемые микроорганизмами при БВ, оказывают литическое воздействие на основное вещество шейки матки, могут синергически действовать, вызывая изменения, которые приводят к ее укорочению [20]. Показано, что существует связь между длиной шейки матки (< 25 мм), БВ, инфекциями мочевыводящих путей и ПРПО с увеличением частоты ПР [21].

Инфицирование микроорганизмами, вызывающими БВ, приводит к воспалению, о чем свидетельствует повышение уровней толл-подобного рецептора (англ. toll-like receptor, TLR) TLR4, TNF-α, IL-1β и IL-6 в околоплодных водах [22]. Высвобождение провоспалительных цитокинов приводит к апоптозу, ПРПО, созреванию шейки матки и началу ПР [23]. Это дает основание для вывода о том, что введение противовоспалительных препаратов может быть перспективным терапевтическим вариантом для предотвращения ПР и улучшения исходов для плода [23]. Предполагается, что риск ПР, скорее всего, повышается за счет сложных взаимодействий хозяин-микроб, а не из-за присутствия одного таксона или состояния разнообразия микробного сообщества. Эффект пероральных антибиотиков был показан у беременных в отношении разрешения БВ и снижения цитокинов IL-1β и IL-6 [23].

Несколькими отечественными исследователями было показано снижение частоты ПР у пациенток, получавших лечение по поводу инфекций мочевыводящих путей с использованием комплекса природных противомикробных пептидов и цитокинов [24–26]. Применение этого средства в составе комплексной терапии пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции на прегравидарном этапе способствовало наступлению беременности и снижению частоты ПР по сравнению в пациентками, получавшими лечение без него (9,3 % против 16,7 % соответственно; р = 0,04) с уменьшением риска рождения недоношенного ребенка почти в 2 раза [27].

Влияние комплекса природных противомикробных пептидов и цитокинов на снижение частоты ПР у беременных с БВ ранее не изучалось.

Цель: оценить эффективность лечения, включающего антибактериальную терапию и комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов, для снижения частоты ПР у беременных с БВ.

Проведено проспективное открытое сравнительное когортное исследование в параллельных группах. С февраля 2021 г. по январь 2023 г. на базе женской консультации ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (Тюмень) проведен отбор пациенток, лечение и наблюдение. Статистическая обработка и анализ полученных результатов выполнялись экспертами, которые не были связаны с ведением пациенток, участвующих в исследовании, для создания условий объективной оценки результатов.

Критерии включения: возраст 18 лет и старше; беременность после 12 нед (II–III триместр); диагноз: бактериальный вагиноз, подтвержденный лабораторным исследованием; подписанное информированное добровольное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст до 18 лет; срок беременности до 12 нед гестации; инфекции, передаваемые половым путем (ИППП); тяжелые соматические заболевания; резус-отрицательная кровь; преэклампсия; угроза прерывания беременности; установленная ранее аллергическая реакция и другие побочные эффекты при использовании изучаемых препаратов; наличие противопоказаний; отказ от участия в исследовании.

Протокол исследования подготовлен с учетом положений Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 2013 г.), документов «Международные этические рекомендации по проведению биомедицинских исследований с участием людей» Совета международной организации медицинских наук (ред. 2002 г.), «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» (утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 79), Приказа Минздрава России от 1 апреля 2016 г. N 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики», других законодательных и нормативных документов РФ. Все пациентки подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании после предоставления им устных и письменных объяснений относительно исследования.

Расчет объема выборки выполняли с помощью программы G*Power (Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Германия). В расчет были приняты сведения о частоте ПР среди беременных с БВ по данным исследования в РФ, которая составила 25,0 % [17]. Предпринятое в цитируемом исследовании лечение позволило снизить показатель ПР в основной группе до 4,8 %. Учитывали α – значение допустимой ошибки I рода 0,05; β – значение допустимой ошибки II рода 0,2, коэффициент распределения 2/1. Количество пациенток для обеспечения рекомендованной (не менее 80 %) мощности статистического теста для проведения данного исследования должно составлять не менее 64 и 32 пациенток в основной и контрольной группах соответственно. Необходимым условием для принятия такой выборки является включение всей популяции пациентов на условиях intent-to-treat (получающие лечение) в статистический анализ. Для достижения цели исследования первоначально оценено на приемлемость участия в исследовании 200 беременных с диагнозом БВ. Отобрана и включена в окончательный анализ 101 (69 и 32 соответственно) участница. Пациентки с недостающими данными были исключены. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Распределение пациенток выполняли на 2 группы случайным методом. Пациентки группы I (n = 69) получали антибиотик метронидазол, табл. 500 мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней (ООО «Озон», Россия; разрешен для применения во время беременности во II–III триместрах) и комплекс экзогенных природных антимикробных пептидов и цитокинов (МНН: белково-пептидный комплекс из лейкоцитов крови свиней – Суперлимф®, ООО «Альтфарм», Россия; применение при беременности возможно) суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день вагинально вечером в течение 20 дней. Пациентки группы II (n = 32) получали только антибиотик метронидазол по той же схеме.

Пациентки с высоким риском с момента диагностики длины шейки матки (ДШМ) 25 мм и менее применяли акушерский пессарий.

Применяли клинические, принятые в акушерстве и гинекологии, и лабораторные исследования на этапе отбора пациенток в исследование – опрос (жалобы, анамнез), общее и акушерское обследование, микроскопия мазков влагалищного содержимого (окраска по Граму, ×40, ×100), полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени (Фемофлор 16, ООО «ДНК-Технология», Россия).

Пациенткам с высоким риском ПР (ПР в анамнезе) проводили УЗ-мониторинг ДШМ с 13–14 нед каждые 2 нед.

Безопасность лечения (наличие/отсутствие побочных эффектов) оценивали на основании дневников наблюдения, которые пациентки заполняли самостоятельно и предъявляли врачу-исследователю на каждом визите.

Наблюдение проводили на протяжении беременности до родов с оценкой первичных и вторичных результатов лечения. Сведения о результатах получали путем выкопировки из индивидуальных карт беременной и родильницы (уч. форма № 111/у-20), медицинских карт беременной, роженицы и родильницы, получающей медицинскую помощь в стационарных условиях (№ 096/у-20) и историй развития новорожденных (№ 097–1/у-97). Данные внесены в электронную базу (предварительно анонимизированы) и подвергались проверке специалистом-статистиком на готовность к анализу (удалялись пациентки с неполными данными).

Первичные исходы – частота ПР (240–366 нед) и срочных родов (370–416 нед), продолжительность гестации (нед). Вторичные исходы – частота микробиологического выздоровления после лечения БВ, состояние новорожденного (масса тела, шкала Апгар). Критерием микробиологического выздоровления считали достижение состояния нормоценоза с преобладанием лактобактерий не менее 80 % в общей бактериальной массе по данным ПЦР в реальном времени.

Использовали пакет программ SPSS Statistics Version 25,0 (IBM, США; лицензия № Z125-3301-14). Критерий Колмогорова–Смирнова применяли для оценки закона распределения количественных признаков. Количественные показатели представляли в формате медианы (Ме) с межквартильным диапазоном (Q25; Q75), качественные признаки указывали в абсолютных числах (n) и относительных величинах (%). Анализ различий количественных показателей в независимых выборках проводили с помощью U-критерия Манна–Уитни, качественных – при помощи критерия χ2 с поправкой Йейтса на непрерывность. Значимость динамических изменений количественных показателей зависимых выборок оценивали с помощью критерия Уилкоксона. Различия считали значимыми при р < 0,05 (ошибки первого и второго рода α = 5 % и β = 20 % соответственно). Зависимость вмешательства и исхода определяли путем расчета отношения рисков (ОР) с 95 % доверительным интервалом (ДИ). Величину эффекта оценивали путем расчета разницы абсолютных рисков (аРР) или разницы медиан с 95 % ДИ. Для расчета разности медиан использовали оценку Ходжеса–Лемана, рассчитанную с помощью пакета «NPSM», для расчета разницы рисков применяли пакет «FMSB» для программы R – статистическое программирование в среде RStudio (Posit Software, США).

Возраст пациенток варьировал от 18 до 45 лет, Ме = 35,0 (32,0; 38,0) и 35,0 (33,0; 37,0) лет в группах I и II соответственно (р = 0,72). Социальная и клиническая характеристика пациенток представлены в таблице 1, анализ которой показал отсутствие статистически значимых различий между показателями в группах I и II.

Как можно видеть, большинство пациенток были работающими, замужними, без отягощенной наследственности, с нормальным менструальным циклом. У половины из них не было родов, а у рожавших в большинстве наблюдений было по 2 и более родов. Около 20 % в прошлом перенесли ИППП. Преждевременные роды в анамнезе были у каждой третьей-четвертой женщины.

Первичные исходы / Primary endpoints

Частота ПР и продолжительность гестации представлены в таблице 2. Анализ показал, что частота ПР в группе I была статистически значимо ниже, чем в группе II – 2,9 % против 21,9 % соответственно с уменьшением риска ПР в 8 раз (ОР = 0,13; 95 % ДИ = 0,03–0,60), при этом доля беременных с ПР в анамнезе была сопоставима (р = 0,39).

Учитывая наличие в группах беременных с высоким риском (ПР в анамнезе), количество которых составляло 18/69 (26,1 %) и 11/32 (34,4 %) в группах I и II соответственно, оценили отдельно у них частоту ПР (табл. 3). Укорочение ДШМ у них диагностировано в среднем в сроках 22,0 (21,5; 24,5) нед со средним показателем 24,5 (24,0; 28,6) мм. Средний срок родоразрешения составил 32,0 (29,0; 34,8) нед.

В группе I частота ПР составила 1/69 (1,5 %), в группе II – 4/32 (12,5%) без статистически значимой разницы (ОР = 0,12; 95 % ДИ = 0,01–1,0; р = 0,10). Также статистически значимой разницы не было по сравнению с пациентками без ПР в анамнезе: в группе I ОР = 1,06 (95 % ДИ = 0,06–15,67; р = 1,0) и в группе II ОР = 1,33 (95 % ДИ = 0,32–5,49; р = 1,0). Срок гестации при родоразрешении в обеих группах у пациенток с ПР в анамнезе был сопоставим – 32 (32; 32) и 30 (30; 31) нед (р = 0,47).

Вторичные исходы / Secondary endpoints

Частота микробиологического выздоровления после лечения БВ по данным ПЦР в реальном времени представлена в таблице 4, из которой видно, что нормоценоза удалось добиться у 85,5 % пациенток из группы I против 56,3 % в группе II. Вероятность микробиологического выздоровления у пациенток, принимавших Суперлимф®, была в 1,5 раза выше по сравнению с пациентками, которые лечились только антибиотиком (ОР = 1,52; 95 % ДИ = 1,10–2,10; р = 0,002).

Эрадикация анаэробных микроорганизмов произошла у 18/29 (62,1 %) пациенток, получавших метронидазол, тогда как при дополнении лечения препаратом Суперлимф® эрадикация была достигнута у 56/61 (91,8 %), что было статистически значимо выше. Риск обнаружить анаэробную флору у пациенток, пролеченных с использованием препарат Суперлимф®, был в 4,5 раз ниже по сравнению с теми, кто получал только метронидазол (ОР = 0,22; 95 % ДИ = 0,08–0,57).

Персистенция анаэробной флоры после лечения была значимо ниже в группе I по сравнению с группой II – 7,2 % против 34,4 % (р < 0,001) с риском ниже почти в 5 раз (ОР = 0,21; 95 % ДИ = 0,08–0,56).

Существенным является прекращение вирусовыделения у беременных, получавших Суперлимф®: от числа пациенток с исходным вирусовыделением оно было достигнуто у 94,6 % против 8,3% пациенток соответственно (р < 0,001). Изначально в структуре вирусов преобладали вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2) в 80 % наблюдений, остальные включали цитомегаловирус (ЦМФ), Эпштейн-Барр и вирус папилломы человека (ВПЧ) – по 50 % (у 45 % пациенток имело место сочетание нескольких видов вирусов). Шансы обнаружить вирусы после комбинированного лечения были в 50 раз ниже по сравнению с лечением метронидазолом (ОР = 0,02; 95 % ДИ = 0,01–0,08; р < 0,001).

Оценка состояния новорожденных / Newborn assessment

Характеристики родившихся детей представлены в таблице 5.

Масса тела детей при рождении была на 125,0 (47,7; 297,8) г больше в группе I по сравнению с группой II (р = 0,05). Количество новорожденных с весом менее 2500 г было существенно меньше у пациенток, получавших Суперлимф® – 2/69 (2,9 %) против 5/32 (15,6 %) среди тех, кто его не применял (р = 0,03), при этом риск рождения маловесных детей был в 5 раз меньше (ОР = 0,19; 95 % ДИ = 0,04–0,91). Состояние детей при рождении по шкале Апгар было сопоставимым.

Лечение практически все пациентки переносили хорошо. Выявлено по одному случаю нежелательных явлений в каждой группе средней тяжести, связанное с приемом метронидазола, что потребовало отмены лекарства.

Таким образом, исследование показало, что применение комплекса Суперлимф® наряду с метронидазолом внутрь у беременных с БВ способствует снижению частоты ПР до 2,9 %, и показана зависимость частоты ПР от проведенного лечения со снижением риска ПР в 8 раз по сравнению с беременными, принимавшими только метронидазол.

Бактериальный вагиноз чаще встречается у беременных с симптомами по сравнению с бессимптомными (35,1 % против 16,8 %), а также в выборках II триместра по сравнению с I (23,7 % против 17,6 %) [28]. Инфекция, вызванная ВПГ-2, увеличивает риск БВ (ОР = 1,73; 95 % ДИ = 1,12–2,65) [29]. Предполагают, что биологический механизм этой ассоциации заключается в том, что выделение генитального герпеса усиливает воспаление, что приводит к увеличению присутствия и количества бактерий, связанных с БВ [30]. У ВПЧ-положительных беременных также имеет место высокий риск дисбиоза влагалища с увеличением его частоты до 38,7 % [17].

В настоящем исследовании лечение с использованием метронидазола и препарата Суперлимф® повышало вероятность микробиологического выздоровления в 1,5 раза по сравнению с лечением только метронидазолом. Эрадикация анаэробных микроорганизмов произошла у 62,1 % пациенток, получавших метронидазол, что совпадает с результатом в исследовании C.M. Mitchell с соавт. (62,3 %) [30], тогда как при дополнении лечения препаратом Суперлимф® эрадикация была достигнута у 91,8 %, что было статистически значимо выше. Хотя, по данным метаанализа лечение метронидазолом по сравнению с плацебо увеличивало шансы на эрадикацию в 5,9 раз (ОР = 0,17; 95 % ДИ = 0,15–0,20; 10 исследований) [31], лечение комбинацией метронидазол/Суперлимф® по сравнению с метронидазолом увеличивало шансы на эрадикацию еще в 4,5 раз (ОР = 0,22; 95 % ДИ = 0,08–0,57). Этот результат представляется важным с точки зрения реакции иммунной системы – присутствие БВ-ассоциированных бактерий во влагалище вызывает повышение уровней провоспалительных цитокинов, стимулирующих локальную секрецию простагландина, который связан с ПР [32]. Кроме того, в исследованиях показано, что присутствие лактобактерий во влагалищной среде снижает риск ПР [33]. Достижение нормоценоза с преобладанием лактобактерий у 85,5 % пациенток из группы I, вероятно, также вносит свой вклад в профилактику ПР у вылеченных пациенток.

Прекращение выделения вирусов было достигнуто в настоящем исследовании у 94,6 % против 8,3% пациенток соответственно (р < 0,001). Шансы обнаружить вирусы после комбинированного лечения метронидазолом/Суперлимф® были в 50 раз ниже по сравнению с метронидазолом. Влияние какого-либо лечения на прекращение выделения вирусов, в том числе ВПГ, у пациенток с БВ в публикациях найти не удалось. Имеется сообщение, что наличие ВПГ-2 независимо связано с потерей лактобактерий, продуцирующих молочную кислоту и перекись водорода [34]; следовательно, прекращение его выделения вероятно вносит вклад в восстановление нормальной микрофлоры во влагалище. Кроме того, воспаление, вызванное ВПГ, ЦМФ и ВПЧ, поддерживается высоким уровнем секреции провоспалительных цитокинов, роль которых в инициации ПР связана с ремоделированием шейки матки, что показано в нескольких исследованиях по данным обзора [35].

Влияние препарата Суперлимф® на предупреждение ПР было показано в нескольких отечественных исследованиях среди беременных с инфекциями мочеполовых путей (ИМП). Так, С.П. Синчихин с соавт. (2023) показали, что у беременных с бессимптомной бактериурией, которые получали терапию, включающую антибиотики, комплекс антимикробных пептидов и цитокинов (интравагинально по 1 свече 10 ЕД 2 раза в день, всего 10 дней) в сочетании с фитопрепаратом, частота ПР была в 2,9 раза ниже (3,1 % против 9,1 % соответственно) [24]. В исследовании В.Л. Тютюнника с соавт. (2022) у пациенток с аналогичным диагнозом лечение антибиотиками в сочетании с комплексом антимикробных пептидов и цитокинов (по той же схеме) привело к снижению частоты ПР в 4 раза по сравнению с получавшими только антибиотики (5,6 % против 22,7 % соответственно) и в 2 раза к снижению частоты ПРПО (18 % против 36,4 % соответственно) [25]. У беременных с рецидивом хронического неосложненного цистита во II или III триместре беременности (с 16-й по 32-ю неделю) лечение антибиотиками в сочетании с комплексом антимикробных пептидов и цитокинов (схема та же) позволило уменьшить частоту ПР в 2,5 раза по сравнению с получавшими только антибиотики (8,0 % против 20 % соответственно) [26].

В настоящем исследовании показано, что под влиянием комплекса Суперлимф® (интравагинально по 1 свече 25 ЕД 1 раз в день, в течение 20 дней) наряду с метронидазолом внутрь, у беременных с БВ частота ПР в сроки 240–366 нед была снижена до 2,9 % по сравнению с 21,9 % у пациенток без комплекса Суперлимф®, что означало снижение риска ПР в 8 раз по сравнению с получавшими только антибиотики (для сравнения: популяционная частота ПР в России в 2022 г. – 5,8 %, в Кемеровской области – 8,4 % [36]). Применение комбинации метронидазол/Суперлимф® оказалось почти в 2 раза более эффективным, чем клиндамицина и микронизированного прогестерона вагинально в исследовании Т.Н. Бебневой и Г.Б. Дикке у беременных с БВ, в котором частота ПР составила 4,8 % против 19,4 % без него [17].

Особую озабоченность представляли пациентки с высоким риском досрочного завершения беременности в связи с наличием ПР в анамнезе. Этим пациенткам в настоящем исследовании не назначался микронизированный прогестерон вагинально, так как систематический обзор и метаанализ 10 рандомизированных клинических исследований (2958 женщин), выполненный в 2022 г., не выявил доказательств, подтверждающих, что его использование предотвращает повторные ПР или улучшает перинатальные исходы (относительный риск ПР < 37 нед – 0,96, 95 % ДИ = 0,84–1,09 и < 34 нед – 0,90, 95 % ДИ = 0,71–1,15) [37]. Результаты применения Суперлимфа® у этих женщин оказались положительными как и в общей когорте – частота ПР не имела статистически значимой разницы по сравнению с пациентками без ПР в анамнезе.

Столь эффективное действие препарата Суперлимф® в отношении излечения БВ и профилактики ПР объясняется его составом, оказывающим патогенетическое действие – антимикробное, иммуномодулирующее и регенерирующее, а также, вероятно, дозой препарата и продолжительностью его применения, в результате чего профилактическое действие в отношении ПР в настоящем исследовании было в 2–3 раза выше по сравнению с указанными выше исследованиями.

Суперлимф®, разработанный в 1987 г., представляет собой белково-пептидный комплекс, получаемый из лейкоцитов крови свиней, и содержит секретóм – супернатант биоактивных молекул, секретируемый мононуклеарными клетками периферической крови (Т-, В- и NK-клетками, моноцитами и дендритными клетками). Его применение, по сути, представляет собой новое направление регенеративной медицины – бесклеточные технологии, обеспечивающие противовоспалительные, проангиогенные и трофические эффекты без использования самих клеток (в отличие от терапии стволовыми клетками). В 2015 г. секретóмная терапия была названа «прорывом в регенеративной медицине» [38].

Антимикробные пептиды (АМП) – молекулы, обладающие антибактериальной активностью, являющиеся ключевым компонентом систем иммунной защиты организмов: в составе комплекса содержится мощный и наиболее изученный протегрин-1, содержащий аминокислотные остатки, соединенные двумя дисульфидными мостиками. АМП действуют на грамотрицательные, грамположительные бактерии, грибы, вирусы и простейшие, в том числе и в отношении штаммов бактерий, устойчивых к антибиотикам [38]. Они активируют внутриклеточные механизмы гибели микроорганизмов – способствуют разрушению целостности бактериальной и вирусной оболочки (образование пор), ингибируют синтез ДНК, активность рибосом и ферментов, участвующих в репарации бактериальной клетки, и активируют выход лизосомальных ферментов (катепсина Д) из лизосом лейкоцитов [39].

Цитокины – небольшие пептидные информационные молекулы, включающие хемокины, интерфероны, интерлейкины (ранее общее название – лимфокины) и факторы некроза опухоли [38]. Суперлимф® обладает широким спектром влияния на клетки, участвующие в реакциях врожденного иммунитета: макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры. Разрешение воспалительной реакции происходит за счет подавления экспрессии эндогенных хемокинов противовоспалительными цитокинами IL-4 и IL-10 [40]. Изменение собственного цитокинового фона тканей под действием экзогенных цитокинов приводит к тому, что воспалительная реакция приобретает локальный и менее выраженный характер [41], а секретóм мононуклеарных клеток периферической крови оказывает выраженное репаративное действие на ткани, поврежденные воспалением, в результате активации тканеспецифичных клеток-предшественников, что приводит к регенерации [38].

Путь введения препарата максимально приближен к очагу воспаления – вагинальный, что обеспечивается удобной формой выпуска в виде торпедоподобной суппозитории. Известно, что влагалище является предпочтительным способом неинвазивной контролируемой доставки препаратов, предназначенных как для местного, так и для системного действия. Этот путь предполагает ряд преимуществ по сравнению с другими путями доставки лекарств, однако компоненты лекарственного средства Суперлимф® не проникают в кровоток и не оказывают системного действия. Механизм его заключается не в воздействии молекул непосредственно на клетки и ткани, как у большинства лекарственных препаратов, а состоит в стимуляции собственных клеток лимфоидного ряда, участвующих в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета. Это действие обеспечивается «хоуминг-эффектом» – сродством лимфоцитов к рецепторам (адрессинам) эндотелия венул, дренирующих слизистые оболочки «домашнего региона», в частности, женского урогенитального тракта. Данный эффект обеспечивается миграцией «специализированных» (дифференцированных) лимфоцитов – стимулированных антигенами Т-лимфоцитов в лимфоузлах обратно в очаг инфекции, что и приводит к эффективной эрадикации возбудителей инфекции и противовоспалительному действию [42]. Благодаря описанному эффекту возможно введение препарата Суперлимф® не только вагинально, но и ректально по выбору пациентки, поскольку механизм влияния на стимуляцию Т-лимфоцитов будет таким же, как описано выше.

Вопрос о возможности применения препарата Супер-лимф® во время беременности решен положительно, что отражено в инструкции по медицинскому применению препарата и обосновано доклиническими исследованиями, проведенными в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи (отчет 2000), показавшими, что Суперлимф® в диапазоне 5–500 мкг/мл (500 мкг/мл в 100 раз превышает терапевтическую дозу) при подкожном введении лабораторным животным на протяжении всей беременности не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия, а также не влияет на постнатальное развитие потомства первого поколения.

Таким образом, применение комплекса антимикробных пептидов и цитокинов Суперлимф® (25 ЕД вагинально 1 раз в день № 20) в комплексе с антибиотиком метронидазол (500 мг 2 раза в день внутрь 7 дней) у беременных с БВ способствует снижению частоты ПР в сроки 240–366 нед до 2,9 % со снижением риска ПР, превосходящим антибактериальную терапию в 8 раз, в том числе у пациенток с ПР в анамнезе.