Хорошо известно, что магний принимает участие в реализации множества важнейших процессов в организме человека. Ионы магния играют важную роль в производстве энергии, активном трансмембранном транспорте, синтезе белков ядра клетки и развитии костной ткани [1]. Магний действует в качестве кофактора более чем 300 ферментов, регулирующих сокращение мышц, нервно-мышечную проводимость, контроль глюкозы и артериального давления [1–3]. В ряде качественно выполненных клинических исследований была убедительно продемонстрирована связь его дефицита с широким спектром заболеваний и патологических состояний, также как и подтверждено клиническое значение восполнения дефицита магния пероральными препаратами органических солей магния [4][5].

Дефицит магния достаточно широко распространен как в России, так и в западных странах [6–9]. Согласно нормам Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration, FDA), мужчины должны потреблять не меньше 420 мг магния, а женщины – 320 мг в пересчете на элементный магний, соответственно. Однако большинство населения потребляет меньше, чем предписано, главным образом вследствие высокой доли в диетических предпочтениях пищи высокой степени обработки, деминерализованной воды, потребления растительной пищи, выросшей на почвах с бедным содержанием макро- и микроэлементов, включая магний [10–12].

В организме взрослого человека в общей сложности содержится порядка 24 г магния. При этом только около 2 % магния циркулирует в крови и содержится в эритроцитах [3][13]. Основным депо, содержащим до 60 % от общего количества магния в организме человека, является костная ткань. Также высокое содержание магния отмечается в мышцах и мягких тканях. В целом, гомеостаз магния регулируется кишечником, костной тканью и почками [13].

В подвздошной кишке и дистальных отделах тонкой кишки происходит пассивная абсорбция 24–76 % поступающего с пищей и водой магния, оставшееся количество транспортируется в толстую кишку и выводится с калом. Доля усвоенного магния зависит как от количества поступившего в кишечник магния, так и от его содержания в организме [1][13][14].

Почки фильтруют порядка 2400 мг магния в день. Около 95 % экскретируемого магния реабсорбируется, поэтому с мочой выводится только порядка 100 мг магния в день, причем количество выводимого магния определяется его содержанием в сыворотке крови (рис. 1) [3][13].

В качестве специфических транспортеров магния в клетки выступают 8 разновидностей катионных каналов семейства меластатиновых катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (англ. transient receptor potential melastatin, TRPM) [15][16]. Среди них TRPM6 и TRPM7, с одной стороны, ионные каналы для двухвалентных катионов, с другой стороны, обладают киназной активностью. TRPM6 ответственен за магниевый гомеостаз на организменном, а TRPM7 – на клеточном уровне. TRPM7 наиболее селективный канал для магния; он идентифицирован в сердце, кровеносных сосудах, селезенке, печени, мозге, тонкой кишке и легких и является определяющим для регуляции внутриклеточного уровня магния, выживаемости и должного функционирования клетки.

TRPM6, в основном, отвечает за регуляцию уровня магния в организме человека через почки и тонкий кишечник. Снижение содержания магния в пище приводит к усилению экспрессии гена TRPM6 в почках, что вызывает усиление реабсорбции магния в восходящем колене петли Генле [16–18].

Магнезиевые транспортеры Mrs2p, SLC41A1 и SLC41A2 участвуют в его транспорте в митохондрии и играют роль в функционировании сердечно-сосудистой, нервной системы, а также регуляции метаболизма [19]. Выведение магния происходит при вовлечении котранспортера Cl–/Mg2+ (транспорт обоих субстратов) и антипортеров – белков каналов в клеточных мембранах, которые осуществляют транспорт в разных направлениях двух различных типов субстратов: Na+/Mg2+, Ca2+/Mg2+, Mn2+/Mg2+. Наиболее важным является антипортер, осуществляющий обмен между натрием и магнием. Он идентифицирован во многих органах и тканях, включая клетки гладкомышечной мускулатуры и сердечно-сосудистой системы [16][20].

В регуляции магниевого гомеостаза важную роль играют эстрогены, витамин D и паратиреоидный гормон (ПТГ). Эстрогены, стимулируя экспрессию TRPM6, способствуют повышению абсорбции магния в кишечнике и реабсорбции его в почках. Витамин D также может стимулировать абсорбцию магния в тонкой кишке. В свою очередь, магний необходим для метаболизма витамина D в печени и почках, а также для его транспортировки в сыворотке крови.

Между ПТГ и магнием наблюдается антагонизм: высокий уровень магния в крови способен подавлять выработку ПТГ путем активации кальцийчувствительных рецепторов, представленных в клетках паращитовидных желез. Низкий уровень магния, напротив, стимулирует выработку этого гормона. Однако есть и другой механизм. Как известно, магний играет важную роль в регуляции активности аденилатциклазы, что необходимо для выработки циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который в свою очередь участвует в секреции ПТГ. Тяжелая гипомагниемия (< 0,4 ммоль/л) приводит к снижению уровня цАМФ, что в свою очередь ведет к снижению секреции ПТГ. Прекращение выработки ПТГ способствует активации кальцийчувствительных рецепторов. Этот эффект может привести к развитию гипокальциемии у пациентов с тяжелой гипомагниемией. С другой стороны, ПТГ повышает реабсорбцию магния в дистальных извитых канальцах и кишечнике и стимулирует увеличение выхода магния из костных депо [1][3][21].

Причины гипомагниемии можно разделить на врожденные (генетические) и приобретенные. Наиболее распространены дефекты генов CLDN16, CLDN19, CASR, CLCNKB. Как правило, при этом гипомагниемия не является единственным нарушением метаболизма макро- и микроэлементов. Например, при дефекте гена CLDN16 ей также сопутствуют гиперкальциурия с развитием нефрокальциноза, полиурия, полидипсия с тяжелым поражением почек. При дефекте гена SLC12A3 (синдром Гительмана) наблюдается кальциноз соединительной и хрящевой ткани, преимущественно развивающийся в старшем возрасте; при митохондриальных аномалиях – офтальмоплегия, ретинопатия и нарушения проводимости сердца [16][22].

К приобретенным причинам относят снижение потребления магния или всасывания в тонком кишечнике, увеличение экскреции почками, а также перераспределение магния в организме, как правило, вызванное тяжелым состоянием.

Снижение потребления магния, как уже было обозначено выше, может иметь причиной особенности профиля питания. Также гипомагниемия может развиваться при длительном голодании, назогастральном или парентеральном питании [23]. Нарушение абсорбции магния в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) может быть вызвано целым рядом факторов, в том числе хронической диареей, патологией поджелудочной железы, целиакией, хроническим алкоголизмом, синдромом раздраженного кишечника и т. п.

К дефициту магния вследствие увеличения его выведения с мочой могут привести сахарный диабет, острый тубулярный некроз, повышенный диурез, оперативное вмешательство – трансплантация почки. Снижение почечной реабсорбции магния может быть вызвано гипокалиемией, гиперкальциемией и гипофосфатемией [24].

Перераспределение внутриклеточного магния может развиться на фоне острого панкреатита, ассоциированного с жировым некрозом, когда гидролиз сложных эфиров с образованием карбоновых кислот приводит к дефициту магния. Также перераспределение магния внутри клеток может иметь место при хроническом переедании, беременности и в период лактации [24].

Важной причиной развития гипомагниемии является применение лекарственных средств. Наиболее часто назначаемые препараты, которые могут привести к дефициту магния – аминогликозиды, амфотерицин B, цетуксимаб, циклоспорины, такролимус, цисплатин, карбоплатин, петлевые и тиазидные диуретики, ингибиторы протонной помпы, всего около 50 препаратов, включая эстрогенсодержащие комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и средства для менопаузальной гормональной терапии (МГТ) [5][25–30].

Среди всех женщин фертильного возраста распространённость предменструального синдрома (ПМС) достигает 80–90 %. ПМС характеризуется физическими, соматическими, психологическими и поведенческими расстройствами во второй (лютеиновой) фазе менструального цикла [31]. Известно, что концентрация магния в сыворотке крови у женщин с ПМС снижается [5][32].

Имеются данные в пользу того, что магний играет определенную роль в патогенезе ПМС. У женщин с ПМС концентрация магния в эритроцитах значительно ниже, чем у женщин фертильного возраста, не имеющих симптомов ПМС [33]. Это может объясняться тем, что половые гормоны способны модулировать содержание магния и кальция в крови в течение менструального цикла. В фолликулярной фазе менструального цикла происходит увеличение концентрации Mg2+ и уменьшение соотношения Са2+/Мg2+. Тем не менее во время овуляции происходит снижение уровня Mg2+. В течение лютеиновой фазы наблюдается падение содержания Mg2+ и Са2+, что связано с пиками концентрации прогестерона; при этом пик концентрации эстрогена ассоциирован с увеличением соотношения Са2+/Мg2+. Такая динамика содержания этих катионов в сыворотке крови может оказывать влияние на тонус сосудов, синаптическую передачу, процессы возбуждения и торможения. В лютеиновой фазе, когда происходит уменьшение количества Мg2+ в крови и повышается соотношение Са2+/Мg2+, уже имеющийся дефицит магния может усугубиться [34][35].

Терапия пероральными препаратами магния была изучена в нескольких клинических исследованиях с участием женщин с ПМС [5][30][36–40]. В плацебо-контролируемом исследовании с началом терапии на 15-й день менструального цикла было продемонстрировано достоверно различающаяся с плацебо эффективность магния в отношении симптомов ПМС, сопровождавшаяся подтвержденными объективными методами увеличения содержания магния внутри клетки [36]. Похожие результаты были показаны и в других исследованиях [37][38]. Важно, что более эффективным является применение магния в комбинации с пиридоксином (витамином B6), поскольку витамин B6 выступает в качестве магниевого протектора (вещества, способствующего лучшей усвояемости магния и его удержанию в клетке), потенцируя его эффект [41]. Положительное влияние магния в комбинации с пиридоксином на симптомы ПМС обусловлено тем, что он способствует выработке триптофана и нормализации обмена серотонина, увеличению выработки простагландина 1 и снижению уровня простагландина 2, а также способствует уменьшению синтеза прогестерона, устранению инсулинорезистентности и дисбаланса в нейроэндокринной системе.

Патогенез дисменореи может быть связан с повышенной сократимостью миометрия и вазоконстрикцией артериол, что индуцирует развитие воспаления и может привести к системным симптомам, таким как тошнота, дискомфорт в ЖКТ, головные боли. Препаратами выбора в контроле симптомов дисменореи являются нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, нимесулид и т. п.), спазмолитики (Но-Шпа), препаратами второй линии являются КОК, в ряде случаев эффективны другие препараты и нефармакологические методы [42–46]. Также при дисменорее оправданно использование органических солей магния. Эффективность магниевой терапии была оценена в 3 плацебо-контролируемых исследованиях, включенных в систематический Кокрейновский обзор [47]. В одном из них было продемонстрировано, что эффект терапии магнием превосходил таковой при использовании плацебо на протяжении 6 мес [48]. Это было подтверждено и в других клинических исследованиях с продолжительностью курса лечения органическими солями магния больше 5 мес [49–51].

Возможный механизм действия магния связан с его способностью снижать активность своего антагониста – кальция, что приводит к снижению сократимости матки. Данные исследований и представлений о механизме действия свидетельствуют о том, что органические соли магния могут использоваться в составе комплексной терапии для контроля симптомов дисменореи.

Исследования подтверждают ассоциированность использования эстрогенсодержащих препаратов и дефицит магния [5][30][41]. Результаты многоцентрового исследования, включавшего когорту женщин, использующих КОК, подтвердили, что в данной популяции распространен дефицит магния. Это согласуется с данными других исследователей [52].

Применение эстрогенсодержащих препаратов повышает риск развития тромбоэмболических заболеваний. Между тем известна роль магния в снижении риска развития патологии сердечно-сосудистой системы, что в конечном итоге влияет на показатели сердечно-сосудистой смертности. Одним из таких эффектов является снижение риска развития тромбоэмболии.

Также в экспериментальной работе в группе животных, получавших вместе с КОК магний, продемонстрировано меньшее снижение толерантности к глюкозе и нормализация маркеров атеросклероза [53].

В клиническом исследовании с участием женщин, использовавших КОК, было подтверждено снижение содержания магния, цинка, селена и фосфора по сравнению с контрольной группой: при этом снижение микроэлементов было обратно пропорциональным длительности использования КОК. В этой же группе наблюдалось увеличение содержания кадмия, железа и кальция. Таким образом, у получающих КОК увеличивалось соотношение Са2+/Мg2+, которое характерно для повышенного риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [35][54]. Поэтому оправданной тактикой контроля части побочных эффектов эстрогенсодержащих препаратов может быть признано восполнение дефицита магния. Магний и синдром поликистозных яичников / Magnesium and polycystic ovary syndrome Патогенез синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) имеет много общих механизмов с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. Достоверно более низкое содержание магния в сыворотке крови продемонстрировано в нескольких исследованиях с участием женщин с СПКЯ. В частности, было определено сниженное содержание Mg2+ в крови и повышение соотношения Са2+/Mg2+, что присуще пациентам с инсулинорезистентностью, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями [35][55]. В одном из исследований у женщин с СПКЯ и дефицитом магния не было продемонстрировано связи дефицита магния с инсулинорезистентностью, а при коррекции уровня кальция концентрация магния в сыворотке крови увеличилась [56]. Это указывает на роль кальция и важности верификации соотношения Са2+/Mg2+. Исследование, проведенное в когорте пациенток, выполнивших экстракорпоральное оплодотворение с гиперстимуляцией яичников, установило, что увеличение эстрогена в сыворотке крови было связано со снижением концентрации Mg2+, а увеличение сывороточного прогестерона коррелировало с увеличением соотношения Са2+/Mg2+ [57], Также недавние исследования показали, что женщины с СПКЯ, использующие КОК, имеют более высокий риск развития венозной тромбоэмболии, чем женщины без СПКЯ [58].

Применение органических солей магния женщинами с СПКЯ поможет минимизировать описанные выше симптомы и риски.

Климактерический синдром (КС), который можно рассматривать в качестве осложнения климактерического периода, характеризуется комплексом вегетативнососудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений, возникающих у женщин на фоне угасания гормональной функции яичников и общей возрастной инволюции организма. Основным методом контроля проявлений КС остается системная либо местная МГТ эстрогенсодержащими препаратами. У женщин фертильного возраста эстрогены и магний пребывают в состоянии физиологического антагонизма: концентрация магния в сыворотке крови достоверно снижается во время эстрогеновой (фолликулярной) фазы менструального цикла обратно пропорционально уровню эстрогена в сыворотке. При пероральном приеме эстрогенсодержащих препаратов этот антагонизм в значительной мере усугубляется. При терапии МГТ в комбинации с использованием органических солей магния могут быть минимизированы побочные эффекты эстрогенов и достигнута синергия в отношении положительных эффектов терапии [41][59].

Одним из долгосрочных исходов КС является остеопороз. Эпидемиологические исследования подтвердили наличие достоверной корреляции между недостаточным потреблением магния с пищей и такими явлениями остеопороза, как снижение минеральной плотности костной ткани и снижение массы костей предплечья. Также снижение потребления магния коррелировало с увеличением экскреции пиридинолина и дезоксипиридинолина, являющихся маркерами активности резорбтивных процессов в костной ткани. Таким образом, доказано, что низкое потребление магния связано с повышенной резорбцией костной ткани [60].

Подтверждение этому найдено и в других исследованиях: достоверно более низкие уровни магния определялись в когортах женщин в пери- и постменопаузе с симптомами выраженного остеопороза [61][62].

Поэтому оправданно долговременное использование органических солей магния женщинами в пери- и постменопаузе, в особенности при использовании МГТ и/или явлениях остеопороза.

Проблема дефицита магния в акушерстве и гинекологии неоднократно обсуждалась в профессиональном сообществе, при этом принимался во внимание массив полученных доказательных данных [63]. Важные результаты были получены в ходе масштабных исследований дефицита магния в популяциях беременных (MAGIC и MAGIC 2), в популяции женщин фертильного возраста и в постменопаузе (MAGYN и MAGYN 2) [5–8][30]. Выраженный дефицит магния был идентифицирован среди пациенток со злокачественными новообразованиями репродуктивной системы, поскольку постановке диагноза сопутствует дистресс, а восстановительный период после радикального хирургического вмешательства характеризуется болевым синдромом, постовариоэктомическим синдромом, возможным применением химиотерапии [64–69]. В целом, была подтверждена высокая распространенность дефицита магния среди женщин и эффективность терапии органическими солями магния. Следует отметить, что большая часть этих исследований включала терапию оригинальным препаратом Магне B6 – фиксированной комбинацией магния и пиридоксина [70][71]. Принимая во внимание данные этих масштабных научных изысканий, в ходе Международного экспертного совета «Дефицит магния в акушерстве и гинекологии» (27.10.2013, Вена, Австрия) и Президиума Российского общества акушеров гинекологов РОАГ (26.06.2014, Геленджик, Россия) была подтверждена необходимость применения комбинации магния и пиридоксина, а также сформулированы критерии к препаратам (рис. 2).

Идеальный препарат для восполнения дефицита магния с точки зрения РОАГ должен обладать следующими характеристиками [72–74]:

Из зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных средств, содержащих органические соли магния, всем перечисленным критериям РОАГ отвечает только препарат Магне B6, являющийся оригинальной комбинацией органических солей магния с пиридоксином, обеспечивающим точность дозировки и удобство применения (комплаентность) благодаря наличию различных форм (таблетки, покрытые оболочкой, либо питьевой раствор). Эффективность и безопасность Магне B6 подтверждены во многих клинических исследованиях на различных популяциях женщин. Среди органических солей оправдано особо выделить цитрат магния, поскольку он в сравнении с другими неорганическими и органическими солями магния имеет ряд существенных преимуществ [41][75]. К таковым относятся его высокая растворимость, участие в энергетическом цикле Кребса и последующая утилизация в углекислый газ и воду [75][76].

Роль магния в женском здоровье не подлежит сомнению. Сывороточный уровень магния, соотношение магния и кальция изменяются в течение менструального цикла. Дефицит магния достоверно установлен при таких заболеваниях и состояниях, как дисменорея, ПМС, СПКЯ, КС, остеопороз, использование КОК и МГТ. Восполнение дефицита магния органическими солями в сочетании с витаминами группы B, например, пиридоксином, оказывало положительное влияние на исходы этих расстройств. Одним из наиболее предпочтительных препаратов для восполнения дефицита магния и контроля связанных с ним заболеваний и состояний в составе комплексной терапии является Магне B6 и Магне B6 Форте. Он отвечает всем требованиям к идеальному магнийсодержащему препарату, сформулированными РОАГ. Обладая преимуществами в комплаентности приема (удобстве применения) и широкой доказательной базой, полученной в ходе масштабных исследований эффективности и безопасности на различных популяциях женщин, Магне B6 может быть рекомендован для восполнения дефицита магния женщинам с гинекологической патологией.

С другой стороны, необходимо продолжать исследования, поскольку еще не все ассоциации дефицита магния с гинекологическими заболеваниями тщательно изучены. В частности, следует изучить перспективы восполнения дефицита магния при миоме и воспалительных заболеваниях органов малого таза. Также, следуя решениям Пленума РОАГ и Международного экспертного совета по проблемам дефицита магния в акушерстве и гинекологии, необходимо принимать меры по информированию пациентов о симптомах магниевого дефицита, необходимости своевременного выявления и лечения дефицита магния.