Предлежание плаценты – осложнение беременности, при котором плацента частично или полностью перекрывает внутренний зев матки, тем самым препятствуя родам через естественные родовые пути [1]. Частота этого состояния составляет 2 % на 20-й неделе беременности; однако в результате процесса миграции плаценты, известного как трофотропизм, снижается примерно до 4–6 случаев на 1000 родов между 34-й и 39-й неделями гестации [2]. Риск рецидива при последующих беременностях у этих женщин составляет 4,8 % [3]. Более часто диагностируется частичное предлежание плаценты, реже – полное предлежание (25–40 %). Однако в ряде исследований были показаны иные данные: полное предлежание плаценты было обнаружено в 60 % случаев [4]. Из-за повышенного риска материнской заболеваемости и смертности предлежание плаценты остается большой проблемой в клинической практике. Достоверно установленные последствия такого типа прикрепления плаценты включают возможность тяжелого антенатального кровотечения и преждевременных родов, а также необходимость кесарева сечения [5][6].

Основным механизмом кровотечения при предлежании плаценты является ее частичная отслойка от стенки матки. Во II и III триместрах происходит формирование нижнего маточного сегмента, подверженного растяжению; однако ткань плаценты не может растягиваться, вследствие чего происходит утрата связи со стенкой матки. В конце III триместра беременности усиливается также и сократительная активность миометрия, и появляются прелиминарные схватки, которые дополнительно увеличивают риск кровотечения вследствие дополнительного отслоения предлежащей плаценты от стенки матки [7].

В результате частичного отслоения ткани плаценты от стенки матки происходит снижение площади плацентарного ложа, что ведет к повышению риска возникновения осложнений беременности и неблагоприятных неонатальных исходов, таких как развитие анемии новорожденных, повышение процента преждевременных родов и, как следствие, респираторного дистресс-синдрома новорожденных, увеличивается частота и продолжительность лечения новорожденных в условиях отделения интенсивной терапии, повышается риск перинатальной смерти [8]. Учитывая патофизиологический механизм уменьшения поверхности плаценты и неадекватного кровообращения, предлежание плаценты может объяснить повышенный риск неблагоприятных исходов; повышается ли при этом риск задержки внутриутробного развития (ЗВУР) плода остается предметом споров. В своём исследовании Е. Sheiner с соавт. обнаружили связь предлежания плаценты с преждевременными родами и отслойкой плаценты, но не обнаружили связи предлежания и ЗВУР [9]. Напротив, Т. Rosenberg с соавт. установили связь между предлежанием плаценты и ЗВУР, но не обнаружили такой связи с отслойкой плаценты [5]. А.О. Yeniel с соавт., в свою очередь, исследовали только неонатальные исходы и не выявили связи между предлежанием плаценты и ЗВУР [10].

Цель: выявить наличие генетической и приобретенной тромбофилии, а также особенности течения беременности у женщин с аномалиями расположения плаценты.

Дизайн исследования / Study design

Проведено проспективное контролируемое когортное нерандомизированное интервенционное исследование. На базе ГБУЗ СК СККПЦ с 2018 по 2022 гг. обследовано 255 беременных в возрасте от 18 до 42 (31,3 ± 6,8) лет на наличие тромбофилии, а именно, генетической и приобретенной форм, а также проанализированы особенности течения беременности.

Группы сравнения / Comparison groups

Проанализировано течение беременности у 135 женщин с аномалиями расположения плаценты. Все обследованные были разделены на 3 группы: группа I – 42 пациентки, у которых предлежание плаценты было в анамнезе; группа II – 61 беременная с выявленной аномалией локализации плаценты в течение текущей беременности; группа III – 32 женщины с предлежанием плаценты, выявленным как во время настоящий беременности, так и во время предыдущих беременностей.

Группу контроля составили 120 беременных, у которых было подтверждено нормальное расположение плаценты, и не было отягощенного акушерского анамнеза.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения в группы с аномалиями расположения плаценты: возраст свыше 18 лет; аномалии расположения плаценты в анамнезе и в текущую беременность; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в контрольную группу: возраст свыше 18 лет; нормальное расположение плаценты; неотягощенный акушерский анамнез; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст менее 18 лет; наличие сопутствующей патологии – общесоматические заболевания в стадии обострения; психические расстройства и выраженные когнитивные нарушения, влияющие на комплаентность; отказ от участия в исследовании.

Методы исследования / Study methods

Всем участницам исследования была проведена клиническая оценка течения беременности, в частности, диагностика ЗВУР и оценка биофизического профиля плода с помощью ультразвукового сканера GE Voluson E8 (GE HealthСare, США); выполнены тесты на выявление генетической и приобретенной тромбофилии – определение циркуляции антифосфолипидных антител (АФА) методом иммуноферментного анализа на микропланшетном ридере Anthos (Biochrom, Великобритания); проведено исследование генетических форм тромбофилии методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе Bio-Rad CFX96 (Bio-Rad Laboratories, Inc., США): мутации в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (англ. methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR), мутации протромбина в гене G20210A, мутации фактора V Leiden, оценка наличия полиморфизма генов фибриногена и ингибитора активатора плазминогена 1 (англ. plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1).

Этические аспекты / Ethical aspects

Исследование проведено в соответствии с этическими стандартами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 г. и ее последующими изменениями и сопоставимыми нормами этики. Все обследованные подписали добровольное информированное согласие, подтверждающее их желание участвовать в исследовании и разрешающее осуществление отбора биоматериала для анализа. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Сеченовского Университета, протокол № 01-18 от 17.01.2018.

Статистический анализ / Statistical analysis

Базы данных сформированы посредством редактора электронных таблиц «Excel», входящего в пакет приложений «Microsoft Office 2013» (Microsoft, США). Результаты были обработаны в программе Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Вычисляли абсолютные и относительные частоты (% от общего числа наблюдений), проводили расчет средней арифметической и среднего квадратического отклонения (M ± σ). Для оценки значимости различий применяли t-критерий Стьюдента, различия считали значимыми при р < 0,05.

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных беременных / Clinical and anamnestic characteristics of pregnant women examined

Возраст всех обследованных беременных, включая контрольную группу, колебался от 18 до 42 лет, составляя в среднем 31,3 ± 6,8 лет. Средний возраст пациенток группы I составил 33,4 ± 6,34 (18–42) года, в группе II – 32,7 ± 6,9 (19–42) года, в группе III – 33,8 ± 5,55 (22–42 года), что было статистически значимо выше (p < 0,001), чем возраст беременных контрольной группы – 29,2 ± 6,63 (18–42) лет. Такие различия были обусловлены тем, что критерием включения пациенток в контрольную группу было отсутствие отягощенного акушерского анамнеза, и набор в группу осуществлялся методом сплошной выборки до достижения необходимого количества, в то время как в группах сравнения у всех пациенток были диагностированы аномалии расположения плаценты во время настоящей беременности и/или в анамнезе. Выявленные возрастные различия еще раз указывают на то, что возраст может быть дополнительным фактором риска предлежания плаценты.

На момент обследования в браке состояли 105 (77,78 %) беременных групп исследования и 98 (81,67 %) женщин контрольной группы.

Экстагенитальная патология была выявлена у 110 (81,48 %) пациенток групп сравнения и только у 45 (37,50 %) женщин контрольной группы. Наиболее часто встречались заболевания органов дыхания – у 27 (20,0 %) и 12 (10,0 %), мочевыделительной системы – у 31 (22,96 %) и 10 (8,33 %), сердечно-сосудистой системы – у 23 (17,04 %) и 4 (3,33 %) соответственно, у пациенток групп сравнения и беременных контрольной группы.

Возраст появления менархе у пациенток групп исследования отличался от женщин контрольной группы и составил 14,6 ± 0,3 и 13,2 ± 0,5 лет соответственно. Все женщины контрольной группы имели в анамнезе нормальный менструальный цикл продолжительностью 24–30 дней. У 63 (46,67 %) пациенток с аномалиями расположения плаценты имелись нарушения менструального цикла по типу гиперполименореи, дисменореи и нерегулярного характера менструации. Гинекологические заболевания были выявлены у 104 (77,04 %) пациенток групп сравнения и у 25 (20,83 %) женщин контрольной группы. Наиболее часто встречалась патология шейки матки – у 37 (27,41 %) и 9 (7,50 %), хронический сальпингоофорит – у 29 (21,48 %) и 7 (5,83 %), эндометрит – у 16 (11,85 %) и 4 (3,33 %) соответственно, у пациенток групп сравнения и беременных контрольной группы.

Лабораторные данные / Laboratory data

Генетическая тромбофилия была обнаружена у 101 (74,81 %) беременной с аномалиями расположения плаценты: у 31 (73,8 %) в группе I, у 44 (72,1 %) в группе II и у 26 (81,3 %) в группе III. Из 120 женщин контрольной группы генетические формы тромбофилии были диагностированы у 29 (24,2 %). Максимальный процент мультигенных форм тромбофилии был зарегистрирован у пациенток группы III – 14 (43,8 %), в группе I таких пациенток было 16 (38,1 %) и в группе II – 23 (37,7 %). В контрольной группе мультигенная тромбофилия была выявлена у 16 (13,3 %) женщин.

Сочетание генетической тромбофилии и циркуляции АФА определено у 30 (22,22 %) пациенток с аномалиями расположения плаценты (табл. 1): у 8 (19,0 %) в группе I, у 13 (21,3 %) в группе II и у 9 (28,1 %) в группе III; в контрольной группе таких женщин было только 8 (6,7 %).

Диагностика задержки внутриутробного развития плода / Diagnostics of intrauterine growth retardation

В нашем исследовании признаки ЗВУР были выявлены во всех группах: у 4 (9,52 %) женщин в группе I, у 6 (9,84 %) в группе II, у 6 (18,75 %) в группе III и у 6 (6,67 %) в контрольной группе (табл. 2), причем значимо чаще (р < 0,05) ЗВУР была выявлена у пациенток группы III, у которых предлежание плаценты было зарегистрировано повторно во время настоящей беременности.

Наиболее часто предлежание плаценты диагностируют на рутинном ультразвуковом скрининге на 16–20-й неделе гестации [5][8]. Диагностика требует выявления эхогенной однородной ткани плаценты над внутренним зевом шейки матки. При проведении ультразвукового исследования у 1–6 % беременных обнаруживаются сонографические признаки предлежания плаценты [7]. Если предлежание плаценты сохраняется и далее, то риск дальнейшего ухудшения состояния матири и плода увеличивается.

К первичным факторам риска развития предлежания плаценты относят аномалии расположения плаценты в анамнезе, кесарево сечение в анамнезе, многоплодную беременность, курение, использование методов лечения бесплодия и увеличение возраста матери [5]. Также проводятся исследования, направленные на поиск других возможных факторов риска предлежания плаценты, к которым в том числе относятся врожденные и приобретенные тромбофилии [11–13].

Вопросы изучения влияния генетической и приобретенной тромбофилии как фактора риска аномалии расположения плаценты до сих пор являются предметом изучения. Данные ограниченного числа работ позволяют предположить влияние тромбофилии на нарушение процесса имплантации плодного яйца, что может быть обусловлено нарушением функций системы гемостаза. В частности, высказываются предположения относительно возможной связи мутаций, вызывающих дефицит протеинов С и S, антитромбина III, мутации фактора V Leiden, полиморфизма генов протромбина и PAI-1 [12][14]. Влияние циркулирующих АФА реализуется и через угнетение фибринолитического звена системы гемостаза, что может дополнительно нарушать процесс миграции и инвазии трофобласта, и, как результат, приводить к нарушению плацентации [15], что и было продемонстрировано в рамках нашего исследования. Нормальное течение процесса имплантации определяет благоприятное развитие беременности, так как именно от инвазии трофобласта и последующего изменения спиральных артерий зависит адекватное формирование плаценты. Среди причин аномального расположения плаценты чаще всего выделяют нарушение процесса децидуальной трансформации и васкуляризации и либо как следствие этого, либо более поздние изменения циркуляции в системе мать-плацента-плод гиперкоагуляционного характера, что в свою очередь нарушает кровоснабжение в области плацентации [4].

По результатам нашего исследования выявлено, что у беременных с предлежанием плаценты в анамнезе или во время настоящей беременности (пациентки групп I и II) не было обнаружено достоверных различий в частоте встречаемости врожденной и приобретенной форм тромбофилии, в то время как у женщин с рецидивирующей аномалией локализации плаценты (группа III) определена значимо (p < 0,05) бóльшая частота как чисто генетической тромбофилии (мутации генов фактора V Leiden, MTHFR и протромбина), так и сочетанных с циркуляцией АФА форм. По данным, полученным в ходе исследования, видно четкое различие между частотой встречаемости разных форм тромбофилии у женщин групп исследования по сравнению с беременными контрольной группы.

Однако в другом исследовании, посвященном изучению потенциального влияния тромбофилии на риск возникновения различных осложнений беременности, в частности на аномалии расположения плаценты, были получены иные результаты. Ученые отделения акушерства и гинекологии больницы Фатебенефрателли (остров Тиберина, Рим) в 2007 г. изучали влияние различных форм тромбофилии на предлежание плаценты [13]. Для данного исследования была отобрана 301 беременная. Впоследствии их поделили на 2 группы: контрольная группа А (176 случаев) и группа В (125 случаев). У пациенток, относящихся к группе В, были выявлены такие акушерские осложнения как тяжелая преэклампсия, HELLP-синдром, гес- тационная гипертензия, ЗВУР, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, предлежание плаценты, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) и преждевременные роды. У всех обследованных проводилось исследование на выявление генетичес- кой тромбофилии, в частности дефицита антитромбина III и протеина S, наличие резистентности фактора V к активированному протеину С, оценка уровня гомоцистеина, исследование на наличие мутаций генов MTHFR C677T и MTHFR A1298C, фактора V Leiden и протромбина, а также полиморфизма PAI-1 (5G/5G). Из всех обследованных предлежание плаценты обнаружилось у 10 (3,28 %) пациенток. В ходе исследования было выявлено, что такие мутации как дефицит антитромбина III, дефицит протеина S, MTHFR A1298C, PTR G20210A, FV G1691A, PAI-1 (5G/5G) не встречались у женщин с патологиями локализации плаценты. В то же время резистентность фактора V к активированному протеину С была обнаружена у 4 из 10 обследованных пациенток, но проблема заключается в том, что коэффициент корреляции Пирсона (r) оказался равен –0,041 (близок к 0), а P-значение (p) – 0,481 (р > 0,05). Это говорит о том, что связь между данной мутацией и предлежанием плаценты также не доказана. Аналогичная ситуация и у женщин с гипергомоцистеинемией – мутация была обнаружена у 2 из 10 пациенток, но r = –0,060 (p = 0,298), а также у женщин с мутацией типа MTHFR C677T (их оказалось 4 из 10), но при этом r = –0,041 (p = 0,477). Результаты данного исследования указывают на отсутствие связи между перечисленными выше формами тромбофилии и предлежанием плаценты [13].

Сходные с нашими результаты были получены в исследовании V.I. de Barros с соавт. [16]. Они также выявили взаимосвязь между наличием у женщин тромбофилии и предлежания плаценты, но так как количество обследованных женщин было слишком мало, достоверность этой связи может быть сомнительна. В исследуемую группу было включено всего 20 пациенток, при этом у 11 из них была выявлена тромбофилия: у 7 пациенток был диагностирован антифосфолипидный синдром, у 3 – дефицит протеина S и у 1 – мутация гена протромбина.

Наличие у беременной генетической или приобретенной формы тромбофилии является доказанным фактором риска осложнений беременности, таких как ЗВУР, респираторный дистресс-синдром новорож- денных, внутриутробная гибель плода [8]. В результате нарушения функций свертыващей системы крови происходит микроповреждение эндотелия сосудов в системе мать–плацента–плод, которое приводит к гиперкоагуляции и, как следствие, к микро- и мак- ротромбозам сосудов матки и плаценты с последующим нарушением ее кровоснабжения [12].

Не до конца решеным является вопрос взаимосзяви аномалии расположения плаценты с риском развития ЗВУР. В систематическом обзоре и метаанализе J. Balayla с соавт. среди 1593226 одноплодных беременностей, из которых 10575 были с предлежанием плаценты, частота аномалий роста составила 8,7/100 родов при предлежании плаценты против 5,8/100 родов в контрольной группе. Было доказано, что предлежание плаценты увеличивает относительный риск возникновения ЗВУР в среднем на 19 % [17].

В нашем исследовании были получены сходные данные – признаки ЗВУР были зафиксированы во всех группах исследования, причем значимо чаще (р < 0,05) ЗВУР была выявлена у пациенток с рецидивирующей аномалией локализации плаценты (группа III) как по сравнению с женщинами контрольной группы, так и с пациентками I и II групп.

Однако следует отметить, что когда в исследовании M. Lipa с соавт. было проведено сравнение массы тела и роста новорожденных у 56 женщин с аномалией расположения плаценты и 124 женщин из контрольной группы, выяснилось, что различий между показателями, подтверждающими связь между предлежанием и ЗВУР, нет [18].

Несмотря на противоречивые данные, несколько теорий попытались объяснить возможную этиологию связи между предлежанием плаценты и аномалиями развития плода. Во-первых, поскольку мышечная масса и сократительная работа тела и дна матки больше, чем в нижнем маточном сегменте, кровоснабжение последнего, вероятно, ниже, что, по-видимому, приводит к пониженной перфузии при низком предлежании плаценты [19]. Во-вторых, повторные эпизоды кровотечения из-за предлежания плаценты также могут повлиять на оксигенацию плода и его рост [20][21]. Дополнительным фактором, влияющим на рождение детей с низкой массой тела при аномалиях расположения плаценты, может быть более высокая частота преждевременных родов [22].

Таким образом, ведение беременности у пациенток с аномалиями расположения плаценты должно включать адекватную оценку состояния плода (биофизического профиля) и выявление генетической и приобретенной тромбофилии. Тем не менее недостаточное количество наблюдений требует дальнейших исследований связи между тромбофилией, предлежанием плаценты и риском развития акушерских осложнений, в частности, ЗВУР.

Также, учитывая современные тенденции в медицине, можно ожидать постоянный рост числа случаев аномального расположения плаценты в связи с ростом числа оперативных родов, широким применением вспомогательных репродуктивных технологий и более поздним возрастом деторождения.