Недержание мочи (НМ) у женщин – широко распространенное заболевание, которое встречается более чем у каждой десятой женщины – 12,4 % (303 млн) женского населения планеты страдают данной проблемой [1]. Большую вариабельность распространенности данного патологического состояния (от 5,0 до 69,0 %) демонстрируют как отечественные, так и зарубежные эпидемиологические исследования [2][3]. Актуальность проблемы НМ у женщин в постменопаузальном периоде обусловлена наиболее высокой распространенностью, которая варьирует от 36,8 до 50,0 % по сравнению с женщинами репродуктивного возраста – 24–30 % [4][5].

Стрессовое недержание мочи (СНМ) является одним из типов НМ наряду с ургентным и смешанным НМ, и его распространенность у женщин всех возрастов, по данным разных источников, составляет в среднем 48 % (от 29 до 75 %) [6]. По результатам исследования EPINCONT, у 50,0 % женщин с недержанием было выявлено «чистое» СНМ, у 10,0 % пациенток – ургентное НМ, в то время как смешанной формой НМ страдали примерно 30,0 % опрошенных [7].

Стрессовое недержание мочи – это патологическое состояние, сопровождающееся непроизвольной потерей мочи при физической активности или напряжении – во время кашля, чихания, смеха, занятий спортом, а также при поднятии тяжести, изменении положения тела или во время полового контакта. Вместе с тем утвержденная Международной урогинекологической ассоциацией (англ. International Urogynecological Association, IUGA) и Международным обществом по изучению удержания мочи (англ. International Continence Society, ISC) терминология определяет СНМ как жалобу на непроизвольную потерю мочи в момент напряжения [8].

Непроизвольная потеря мочи является одним из ведущих патологических состояний, которое, влияя на псиэхоэмоциальный и адаптационный статус женщины, снижает качество жизни в периоды пре- и пост-менопаузы, а в ряде случаев и в репродуктивном возрасте [9].

Факторы риска развития СНМ условно подразделяются на 3 основные группы: предрасполагающие, провоцирующие и акушерско-гинекологические [10]. К ведущим акушерско-гинекологическим факторам риска развития СНМ относятся паритет родов более 2 при количестве беременностей более 3, травматизм роженицы, масса тела плода при рождении более 4000 г. Предрасполагающие факторы включают в себя нарушение жирового и углеводного обмена, сопутствующие заболевания сердца, сосудов и органов дыхания. Ранний возраст менопаузального перехода, длительность постменопаузы, указание на занятие активными видами спорта (спортивная гимнастика, тяжелые виды спорта, гребля, теннис), употребление табака являются провоцирующими факторами риска развития СНМ [11]. Более того, усугубленные климактерием процессы, направленные на разрушение соединительной ткани, во многом определяют качественные и количественные изменения структурных компонентов, тем самым влияя на механизм поддержания уретры. Говоря о менопаузальном периоде, следует отметить, что c возрастом также снижаются васкуляризация и плотность иннервации структур уретры [12].

Интегральная теория P. Petros и В. Abendstein объясняет формирование гипермобильности уретровезикального сегмента вследствие дефекта поддерживающих структур уретры. Как известно, пубоуретральная связка, являясь анатомической структурой тазовой диафрагмы, выполняет функцию главного составляющего механизма удержания мочи. Пубоуретральная связка – подвижная структура, реагирующая на повышение внутрибрюшного давления укорочением и удлиняющаяся при нормальном мочеиспускании [13].

Лобково-уретральная связка в своей структуре содержит гладкомышечные, эластические и фиброзно-коллагеновые компоненты. Тканевой состав пубоуретральной связки аналогичен иным связочным фасциальным структурам тазовой диафрагмы [14]. В результате воздействия провоцирующих, акушерско-гинекологических факторов на «дискредитированную» пубоуретральную связку происходит ее разволокнение, снижение эластических свойств, в результате чего происходит нарушение замыкательного механизма удержания мочи и, соответственно, развитие стрессовой инконтиненции.

В настоящее время в литературе существует большое количество опубликованных исследований, целью которых было изучение влияния дисплазии соединительной ткани (ДСТ) у женщин с урогинекологической патологией. Изменение структуры соединительной ткани является следствием генетически-детерминированной недифференцированной ДСТ (НДСТ) и имеет прямую связь с возникновением паравагинальных дефектов и развитием СНМ. ДСТ – это генетически детерминированное состояние, главными морфологическими критериями которого являются снижение содержания эластина и коллагена и изменение их соотношения в структуре ткани, которое характеризуется возникновением дефектов волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани и приводит к нарушению формообразования органов и систем [15–17].

Наблюдения мировых исследователей описывают встречаемость НМ и пролапса тазовых органов у женщин с нереализованной репродуктивной функцией, что свидетельствует о существенной роли ДСТ, а также врожденно обусловленного нарушения строения коллагена [18]. При изучении длинных некодирующих РНК (днРНК) и матричных РНК (мРНК) в парауретральных тканях у женщин в постменопаузе со СНМ были выявлены некоторые днРНК, участвующие в лизосомном пути, который связан с ремоделированием внеклеточного матрикса. Кроме того, были обнаружены мРНК, отвечающие за формирование псевдоподий фибробластов, рост фибробластов и регуляцию дифференцировки гладкомышечных клеток в нижних мочевыводящих путях [19].

Дисплазия соединительной ткани характеризуется качественными и количественными изменениями коллагеновых и эластических волокон. Как известно, преобладающим компонентом экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани являются коллагеновые волокна. Они выполняют опорную функцию и непосредственно участвуют в формировании микро- и макроархитектоники тканей.

Известна и изучена роль половых стероидов в регуляции работы мочевыделительной системы. Слизистая и мышечные оболочки влагалища, уретры, мочепузырного треугольника содержат рецепторы стероидных женских половых гормонов [20].

В результате исследования И.В. Краснопольской с соавт. были выявлены существенные отличия экспрессии рецепторов половых гормонов (прогестерона типов А и В) в соединительной ткани урогенитальной области у пациенток с нарушенными функциями тазового дна от таковой у здоровых женщин; тем самым представлена значительная роль половых стероидов в развитии СНМ [21].

Польские исследователи при изучении образцов парауретральных тканей выявили снижение экспрессии генов эстрогена α и β у женщин старше 53 лет по сравнению с более молодыми пациентками [22].

Морфологические изменения гормонозависимых тканей усиливаются при дефиците эстрогенов и являются одним из основополагающих факторов, который влияет на состав соединительной ткани женщин с НМ.

Указанные обстоятельства диктуют необходимость изучения морфофункциональной характеристики соединительной ткани парауретрального пространства с целью повышения эффективности современных методов хирургического лечения СНМ.

Цель: выявить морфологические особенности парауретральной ткани у женщин со СНМ в постменопаузе.

Дизайн исследования / Study design

Проведено проспективное поперечное исследование, включившее 30 женщин со СНМ в сочетании с цистоцеле I–II стадии по классификации пролапса тазовых органов (англ. Pelvic Organ Prolapse Quantification, POP-Q) в возрасте от 55 до 75 лет. Всем пациенткам было проведено хирургическое лечение в объеме передней кольпоррафии, пластики цистоцеле собственными тканями, уретропексии синтетической петлей.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: возраст 55–75 лет; наличие СНМ в сочетании с цистоцеле I–II стадии по POP-Q; подписание информированного согласия на исследование и использование биологического материала в научных целях.

Критерии исключения: возраст менее 55 лет и более 75 лет; прием менопаузальной гормональной терапии; неврологические заболевания у пациенток, перенесших спинальную травму, черепно-мозговую травму и острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе; онкологические заболевания; общесоматические хронические заболевания в фазе декомпенсации; острые инфекционные заболевания; пролапс тазовых органов III–IV стадии по POP-Q; оперативное лечение СНМ в анамнезе; отказ от участия в исследовании.

Методы исследования / Study methods

Обследование до хирургического лечения проводилось согласно анкете, в которую были включены следующие данные: морфометрические показатели – рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ). У всех женщин, включенных в исследование, была проведена оценка и анализ акушерского анамнеза: количество беременностей, родов и особенности родоразрешения. Для оценки тяжести НМ использовали опросник по влиянию НМ на качество жизни (англ. International Conference on Incontinence Questionnaire Short Form, ICIQ-SF). Опросник включает в себя данные о ситуациях, при которых пациентка отмечает НМ, частоту подтекания и количество теряемой мочи, а также влияние НМ на повседневную жизнь.

Интраоперационно у всех женщин после выделения средней трети уретры из прилежащих пространств производили отбор ткани размером 2×1 мм. Полученный материал фиксировали в 10 % растворе нейтрального забуференного формалина. Гистологическое изучение парафиновых срезов толщиной 3–4 мкм проводили при окраске материала гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизону (BioVitrum, Россия) для выявления коллагеновых волокон и орсеином (BioVitrum, Россия) для определения эластических волокон. Исследование проводили с использованием прямого микроскопа серии Leica DM2500 (Leica, Германия).

Этические аспекты / Ethical aspects

Все процедуры, выполненные в данном исследовании, соответствовали этическим стандартам Хельсинской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям и сопоставимым нормам этики. Все участницы исследования подписывали информированное доб- ровольное согласие.

Методы статистического анализа / Statistical analysis

Полученные данные были систематизированы в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2019 (версия 16.66.1). Далее материалы исследования были подвергнуты статистическому анализу с использованием программы Statistica 10.0 для Windows (StatSoft Inc., США). Вычисляли абсолютные и относительные частоты (% от общего числа наблюдений), проводили расчет средней арифметической и среднего квадратического отклонения (M ± σ). Для оценки значимости различий применяли t-критерий Стьюдента, различия считали значимыми при р < 0,05.

Результаты / Results

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациенток / Clinical and anamnestic characteristics of examined patients

Средний возраст пациенток сoстaвил 59,89 ± 4,90 лет, средняя масса тела – 81,72 ± 8,51 кг, средний рост – 161,27 ± 5,51 см, средний ИМТ – 31,40 ± 2,80 кг/м2, что соответствует нарушению жирового обмена первой степени. Все женщины находились в постменопаузе, длительность которой составила 11,41 ± 7,09 лет. В 100 % случаев пациентки предъявляли жалобы на подтекание мочи при физической нагрузке, кашле, чихании, перемене положения тела. Согласно опроснику ICIQ-F, 96,6 % женщин имели тяжелую степень НМ (средняя сумма баллов при заполнении анкет – 15,17 ± 1,81 баллов).

Среднее количество беременностей составило 5,07 ± 2,12, из них среднее количество родов – 2,83 ± 1,10, у 30 % женщин родоразрешение произошло крупным плодом с массой более 4000 г. Материнским травматизмом (разрывом промежности) осложнились роды у 56,6 % женщин, оказание же акушерского пособия – проведение эпизиотомии встречалось у 52,3 % пациенток. При сборе аnamnesis vitae 66,7 % пациенток сообщали о табакокурении, 56,7 % указывали на наличие тяжелых физических нагрузок и 73,3 % на момент исследования или раннее занимались спортом.

Гистологическая характеристика биоптатов парауретральной ткани / Histological characteristics of paraurethral tissue biopsies

При оценке парауретральных биоптатов, окрашенных пикрофуксином по Ван Гизону, обнаружены дегенеративные изменения соединительной ткани, проявляющиеся в основном в изменении структуры и количества коллагеновых волокон как основного компонента соединительнотканного матрикса в этой области: снижение содержания волокон с одновременным уменьшением их толщины (рис. 1). Средняя толщина коллагеновых волокон составила 45,69 ± 22,87 мкм. Отмечались признаки дезорганизации волокон: вместо сети они были представлены тонкими пучками, ориентированными в различных направлениях, часть волокон были набухшими с базофилией межфибриллярного вещества, с участками фрагментации и разрывами по ходу волокна. При измерении углов, образованных пересечениями пучков коллагеновых волокон, было выявлено их значительное увеличение, углы были острыми – от 27º до 58º, среднее значение составило 45,69 ± 22,87º (рис. 2). Разнородность расположения пучков коллагеновых волокон с формированием острых углов характеризует дезорганизацию общей структуры соединительной ткани с развитием ее функциональной неполноценности.

В 86 % образцов исследованного материала был обнаружен отек и фибриноидный некроз стенок сосудов, полнокровие сосудов, что свидетельствует о нарушении кровообращения с развитием дистрофических изменений тканей (рис. 3–5). Средняя площадь содержания соединительной ткани в образце составила 52,6 ± 21,10 %.

При окраске орсеином в парауретральном биоптате было продемонстрировано неравномерное распределение эластических волокон, их разволокнение, снижение общего количества волокон по отношению к общей массе исследуемой ткани (рис. 6, 7). Вместе с тем было также отмечено выраженное уменьшение толщины эластических волокон – 17,37 ± 12,96 мкм.

В превалирующем количестве образцов преобладали толстостенные сосуды со слабо выраженным эластическим каркасом, между ними – тонкие хаотично переплетающиеся пучки эластических волокон с нарушенной спирализацией (рис. 8). Первичное повреждение стенки сосудов с мукоидным, фибриноидным набуханием, а затем фибриноидным некрозом стенок сосудов приводит к развитию локальной ишемии тканей, которая усиливает экспрессию гипоксия-индуцибельного фактора (англ. hypoxia- inducible factor 1-α, HIF-1α), тем самым способствуя дифференцировке фибробластов в грубую соединительную ткань с неравномерным распределением эластических волокон (рис. 9, 10). В результате вышеперечисленных патоморфологических изменений ткани становятся плотными, ригидными, неэластичными, что характеризуется фиброзом изученных образцов при относительно невысокой клеточности.

В исследовании И.В. Краснопольской с соавт. были охарактеризованы изменения ткани парауретрального пространства у женщин с НМ и генитальным пролапсом как однонаправленные, в разной степени выраженные нарушения обмена веществ соединительной ткани. При изучении биоптатов выявлено выраженное нарушение метаболизма внеклеточного матрикса парауретральной ткани, о чем свидетельствует резкое повышение уровня матриксной металлопротеиназы 9 типа (ММР-9), участвующей в дезорганизации коллагена III типа [23]. Иммуногистохимические методы (в том числе определение уровня матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типов) не были включены в наше исследование, в связи с чем изучение экстрацеллюрного матрикса не представлялось возможным. Нами были изучены особенности основы соединительной ткани – волокнистые структуры коллагенового и эластического типов.

По данным исследования А.И. Неймарка с соавт., определены морфологические изменения ткани парауретрального пространства у женщин с рецидивной формой НМ при напряжении. Особенностями гистоархитектоники явились дегенеративные изменения, фрагментация и увеличение толщины волокон коллагена с образованием полей склероза. Также были описаны такие отличительные ультраструктурные характеристики, как зернистый распад и снижение количества эластических волокон. Значительные изменения морфологической структуры приводят к утрате эластических свойств тканей, снижая способность к растяжению и повреждая мышечно-эластический каркас [24]. Полученные нами результаты сопоставимы с данными А.И. Неймарка, однако в нашем исследовании обращено большее внимание на оценку состояния сосудистой стенки в образцах. Например, фибриноидное набухание свидетельствует о повреждении эндотелия, выходе плазменных белков, что в конечном итоге может приводить к склерозированию сосудов, соответственно, ухудшению кровоснабжения тканей.

В работе С.М. Шаркова с соавт. при исследовании соединительной ткани у детей с уроандрологической патологией на фоне синдрома НСТД были выявлены следующие морфологические изменения: хаотичное и извитое расположение пучков коллагеновых волокон с одновременным их утолщением, в то время как эластические волокна были расположены неравномерно, искривлены или фрагментированы [25]. Морфологические изменения парауретральной ткани у женщин со стрессовой инконтиненцией схожи с теми, что были описаны в исследовании С.М. Шаркова.

Группой немецких авторов был проведен отбор биоптатов парауретральных тканей у 34 женщин во время оперативного лечения – установки субурет- ральной синтетической петли с последующим гистологическим изучением. В образцах, взятых у женщин со СНМ, обнаружено неравномерное фрагментарное распределение эластических волокон в ткани [26]. В проведенном нами исследовании также описано снижение общего количества эластических волокон по отношению к общей массе исследуемой ткани.

Значительное снижение содержания коллагена типа I в соединительной ткани у пациенток в постменопаузе по сравнению с пациентками в пременопаузе было обнаружено в исследовании итальянских ученых с применением иммуногистохимических методов. Результаты свидетельствуют о сниженной способности соединительной ткани в периуретральной области к ремоделированию у пациенток со стрессовой инконтиненцией в постменопаузальном периоде [27]. Изменение качественно-количественных характеристик коллагеновых волокон в составе соединительнотканного матрикса описаны и в нашем исследовании.

Результаты, полученные в ходе исследования, выявили, что у женщин со стрессовой инконтиненцией в постменопаузе имеются выраженные нарушения архитектоники соединительной ткани. Структурные изменения, происходящие в парауретральной ткани, характеризуются фрагментацией волокон коллагена и эластина, критическим снижением их толщины и объема, разрушением прочных связей между волокнами, что свидетельствует о процессах распада коллаген-эластинового каркаса, являющегося структурной и функциональной единицей каркаса, непосредственно принимающего участие в удержании мочи. Дальнейшее исследование морфологических аспектов проблемы стрессовой инконтиненции, в том числе с применением иммуногистохимических методов исследования – определение уровня экспрессии матриксных металлопротеиназ, обеспечит более глубокое понимание патогенетических механизмов возникновения данного патологического состояния у конкретной женщины. Тем самым станет возможным осуществление персонифицированного подхода к тактике ведения и выбору метода лечения пациенток со СНМ с повышением его эффективности.