Опухолевый рост нарушает нормальное течение реакций гемостаза [1]. Многочисленными исследованиями подтверждена двунаправленная связь между гиперкоагуляцией с риском тромбоэмболических осложнений и онкологическими заболеваниями. Согласно последним эпидемиологическим данным, риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у онкологических пациентов в 9 раз выше [2]. Однако этот риск неоднороден и зависит от лежащего в основе индивидуального протромботического профиля пациента [3], который складывается из таких факторов как возраст, пол, сопутствующие заболевания и варианты противоопухолевой терапии [4]. Риск онкотромбоза зависит от гистологического типа опухоли и стадии заболевания. Высоким риском тромбозов обладают опухоли поджелудочной железы и желудка [5]. Сам по себе тромбоз является независимым предиктором снижения выживаемости у онкологических больных, а тромботические осложнения есть отражение агрессивного типа опухоли, прогрессирования и неэффективности проводимой терапии [6][7].

Было показано, что ежегодная заболеваемость ВТЭ у онкологических больных составляет 0,5 % по сравнению с 0,1 % в общей популяции [8]. Активный рак составляет 20 % от общей заболеваемости ВТЭ [9][10]. Что еще более важно, рак является основной причиной смерти пациентов с ВТЭ и наоборот. Данные Framingham Heart Study показали, что в проспективной когорте из 9754 пациентов при рак-ассоциированном тромбозе выживаемость была хуже среди пациентов с ВТЭ [11].

ВТЭ является второй наиболее распространенной причиной смерти от рака, уступая только самому раку [12].

В 1856 г. Рудольф Вирхов озвучил триаду процессов, ведущих к тромбозу: повреждение эндотелия, нарушение микроциркуляции и гиперкоагуляция [13]. У онкологических больных есть одновременно несколько факторов, предрасполагающих к тромбообразованию. В терапии онкологических заболеваний порой необходимы серии хирургических вмешательств с длительной внутривенной катетеризацией и последующей химиотерапией (повреждение эндотелия). Опухолевые массы способствуют нарушению микроциркуляции за счет объемной компрессии сосудов. Иммобилизация также вносит свой вклад в нарушение циркуляции крови. С конца XIX века известно, что некоторые виды опухолей связаны с особой гиперкоагуляцией [14]. Совсем недавно было показано, что генетические характеристики опухоли, например, наличие мутации в гене KRAS (англ. Kirsten rat sarcoma) при опухолях толстой кишки и легкого связано с повышенным риском ВТЭ [15][16]. JAK2 V617F – мутация, часто присутствующая у пациентов с миелопролиферативным раком [17], также связана с повышенным риском ВТЭ [18].

Существуют различные патофизиологические пути взаимодействия между опухолью и звеньями системы гемостаза.

При различных видах рака выявлена повышенная экспрессия прокоагулянтных субстанций, основной из которых является тканевой фактор (англ. tissue factor, TF) [19][20]. С повышенной экспрессией TF связаны изменения генома опухолевой клетки [21]. Локально протромботический эффект опосредован экспрессией TF клетками опухоли и эндотелия сосудов, а системно – высвобождением в кровоток внеклеточных везикул, содержащих TF (TF-bearing Extracellular vesicles, EV-TF) [22–24].

Другим патофизиологическим путем является гипофибринолиз, который связан с повышенной экспрессией опухолью ингибитора активатора плазминогена-1 (англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), главного ингибитора деградации фибрина [25].

Активация гемостаза напрямую способствует прогрессии опухоли. Активированные протеазы гемостаза, включая тромбин, непосредственно активируют клеточные рецепторы, которые представлены в большом количестве на поверхности опухолевых клеток (рецепторы, активируемые протеиназами) и запускают внутриклеточные каскады опухолевого роста, инвазии и ангиогенеза [26][27]. Локальная прокоагулянтная активность в опухолевой нише способствует созданию микроокружения опухоли, благоприятной для инвазии, неоангиогенеза и уклонения от иммунного надзора [28].

Тромбоциты играют большую роль в патофизиологии опухолевого роста [29]. Активация тромбоцитов у онкологических пациентов происходит либо непосредственно путем влияния на рецепторы тромбоцитов, либо опосредованно в результате высвобождения тромбоцит-активирующих молекул [30]. Тромбоциты поддерживают микроокружение опухоли и способствуют пролиферации опухоли и ангиогенезу за счет высвобождения цитокинов и факторов роста. Кроме того, тромбоциты облегчают метастазирование механически, образуя агрегаты с клетками опухоли, экранируя их и защищая от противоопухолевого иммунитета [31–33].

Запущенные опухолью местные и системные реакции воспаления активируют систему гемостаза через провоспалительные цитокины и нейтрофильные внеклеточные ловушки [34][35].

В данном обзоре обобщены имеющиеся данные о биомаркерах гемостаза, потенциально способных прогнозировать исход заболевания у онкогинекологических пациенток, выживаемость и эффективность терапии (рис. 1).

Биомаркеры гемостаза представляют собой гетерогенную группу биологических молекул, клеток и лабораторных параметров, которые отражают активность процессов коагуляции, фибринолиза, активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Все больше данных свидетельствуют о прогностической ценности ряда показателей гемостаза у пациентов с онкологическими заболеваниями. Диапазон потенциального применения биомаркеров гемостаза в онкологии довольно широк и включает [36]:

– прогнозирование общей выживаемости;

– прогнозирование или мониторинг риска рецидива после радикального хирургического лечения (безрецидивная выживаемость);

– прогнозирование и мониторинг ответа на противо- опухолевую терапию;

– прогнозирование выживаемости без прогрессирования [37].

D-димер / D-dimer

D-димер является продуктом плазмин-опосредованной деградации фибрина. Молекулы D-димера образуются в результате деградации сшитого фибрина во время фибринолиза. Генерация D-димера требует активности трех ферментов: тромбина, активированного фактора XIII (фактор XIIIa) и плазмина. Процесс начинается, когда тромбин – продукт коагуляционного каскада превращает растворимый фибриноген в мономеры фибрина. Затем эти мономеры образуют полимеры фибрина за счет нековалентных взаимодействий, основанных на аллостерических изменениях в белке в результате разрыва тромбином фибринопептидов от N-концевого домена. Фибрин укрепляется за счет взаимодействия с фактором XIII, который после активации тромбином сшивает D-домены соседних мономеров фибрина. Расщепление плазмином сгустка фибрина приводит к образованию молекулы D-димера [38].

D-димер служит глобальным маркером активации свертывающей и фибринолитической систем и косвенным маркером тромботической и последующей тромболитической активности [38]. Он в целом используется в том числе и для диагностики ВТЭ.

Существует множество вариантов использования D-димера при различных патологических состояниях. Анализ D-димера имеет решающее значение для диагностики тромбоза глубоких вен [39], легочной эмболии [40], расслоения аорты [41] и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) [42]. Оценка D-димера эффективна в ситуациях, когда вероятность тромбоэмболии низкая и когда отрицательный тест исключает тромбоз, а положительный тест указывает на тромбоз, но не делает окончательных выводов.

Повышенная концентрация D-димера эффективна в персонализированном прогнозировании риска развития рак-ассоциированного тромбоза, а также прогнозировании выживаемости и ответа на терапию при различных видах опухолей [43–45].

Значимость концентрации D-димера в прогнозе выживаемости при раке изучалась в большом проспективном обсервационном когортном исследовании, включавшем 1178 пациентов с впервые диагностированным раком или рецидивом рака, наиболее частые виды опухолей: легкие – 15 %, молочная железа – 13,0 %, мозг – 13,0 %, нижний отдел желудочно-кишечного тракта – 11,0 %. Высокие концентрации D-димера при включении в исследование были независимыми прогностическими факторами повышенного риска смертности вне зависимости от типа опухоли, возраста, пола и тромбоэмболических осложнений во время наблюдения [43].

В 2018 г. опубликован крупный метаанализ, объединивший данные из 49 исследований, выявивших связь между концентрацией D-димера и исходами у 13001 онкологических пациентов. Вошедшие в метаанализ исследования различались по типам опухолей, видам лечебных учреждений, дизайну и пороговым значениям биомаркера. Несмотря на это, была доказана независимая прогностическая ценность D-димера для разных типов рака и независимо от сопутствующих переменных [44].

Фибриноген / Fibrinogen

Фибриноген является субстратом для образования фибрина. Он также представляет собой белок острой фазы, повышается в ответ на воспаление, травму и опухолевый рост. Данные о прогностической ценности фибриногена в отношении онкотромбозов противоречивы. При этом его концентрация используется для прогнозирования общей выживаемости и ответа на терапию при опухолевом процессе [36][46][47].

С. Perisanidis с соавт. оценили прогностическую ценность фибриногена у онкологических пациентов на дотерапевтическом этапе в крупном метаанализе, включившем в общей сложности 52 обсервационных исследования и 15371 пациента. Было показано, что смертность выше при более высоких исходных концентрациях фибриногена (наиболее информативно при почечно-клеточном раке, опухолях головы и шеи и колоректальном раке). Кроме того, более высокие исходные концентрации фибриногена были связаны со снижением показателей безрецидивной выживаемости [48].

Фактор фон Виллебранда и металлопротеиназа ADAMTS-13 / Von Willebrand factor and ADAMTS-13 metalloproteinase

Фактор фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF) представляет собой большой полимерный гликопротеин, участвующий в адгезии и агрегации тромбоцитов, секретируется в плазму в виде «сверхбольших» мультимеров vWF (англ. ultra-large multimers, UL-vWF). Расщепление его при помощи металлопротеиназы ADAMTS-13 (англ. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif, member 13) приводит к образованию меньших, менее активных субъединиц vWF. Полный дефицит ADAMTS-13 является причиной тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), тромботической микроангиопатии (ТМА), отличительными симптомами которой являются микрососудистые тромбы, богатые тромбоцитами и vWF [49].

Одна из причин рак-ассоциированного тромбоза связана с повышенной агрегацией тромбоцитов, опосредованной vWF [50]. А.Т. Bauer с соавт. продемонстрировали in vitro, что клетки меланомы могут активировать эндотелиальные клетки сосудов и побуждать их к высвобождению UL-vWF, за которым следует гиперагрегация тромбоцитов [51]. Было показано, что сочетание высвобождения vWF и локального снижения концентрации ADAMTS-13 в опухолевой ткани способствует созданию прокоагуляционной среды. После инфузии рекомбинантной ADAMTS-13 (rADAMTS-13) снижалось количество комплексов UL-vWF с агрегированными тромбоцитами. Эффективность rADAMTS-13 в отношении снижения тромбообразования и подавления адгезии тромбоцитов к эндотелию также была установлена в других экспериментальных исследованиях [52–54].

По данным литературы, у онкологических пациентов отмечаются более низкие концентрации ADAMTS-13 и более высокие концентрации vWF, при этом интенсивность динамики показателей зависит от стадии заболевания [55–57]. Зависимое от стадии увеличение концентрации vWF и снижение концентрации ADAMTS-13 косвенно коррелирует с худшей выживаемостью онкологических больных. В одном из исследований была продемонстрирована взаимосвязь ADAMTS-13 и vWF с выживаемостью у пациентов со злокачественными новообразованиями. В конце двухлетнего периода наблюдения оставались в живых две трети пациентов со значениями vWF ниже 25-го процентиля и только одна треть пациентов со значениями vWF выше 75-го процентиля [58]. Аналогичные данные были получены для концентрации ADAMTS-13 и соотношения ADAMTS-13/vWF.

Фрагменты протромбина F1+2 / F1+2 prothrombin fragments

Фрагменты F1+2 являются фрагментами протромбина, возникающими при образовании тромбина. Концентрация F1+2 отражает активность внутрисосудистого свертывания. В онкологии концентрация F1+2 отражает риск рак-ассоциированного тромбоза. В настоящее время недостаточно данных о прогностической ценности данного показателя в отношении выживаемости [36][47][59].

Комплексы тромбин–антитромбин / Thrombin–antithrombin complexes

Концентрация комплексов тромбин–антитромбин (ТАТ) отражает уровень тромбина в плазме крови. Ограниченные данные свидетельствуют о возможности использования показателя для прогнозирования выживаемости и ответа на проводимую терапию. Высокие концентрации ТАТ, мономеров фибрина и F1+2 достоверно прогнозировали повышенный риск смертности в проспективном когортном исследовании [60].

Тест генерации тромбина / Thrombin generation assay

Тест генерации тромбина характеризует системную активацию системы гемостаза, отражает эндогенный тромбиновый потенциал и пиковые значения генерации тромбина. Показатель обладает прогностической ценностью в отношении рак-ассоциированных тромбозов. Ассоциация с онкологическими исходами оценена в нескольких исследованиях и оказалась особенно информативной при раке молочной железы [36][47][61].

Ингибитор активатора плазминогена 1 / Plasminogen activator inhibitor 1

PAI-1 является основным ингибитором фибринолиза, уровень которого повышается при всех типах опухолей. Концентрация PAI-1 отражает риск развития онкотромбоза. Показатель изучается для прогнозирования выживаемости и ответа на терапию при различных видах рака.

При раке яичников активатор плазминогена урокиназного типа (англ. urokinase plasminogen activator, uPA) и его ингибитор PAI-1 являются биомаркерами плохого прогноза, предикторами раннего рецидива заболевания и плохой выживаемости [62]. Кроме того, экспрессия uPA и PAI-1 значительно повышена в метастазах в сальник рака яичников у пациентов III и IV стадий по классификации FIGO (англ. International Federation of Gynecology and Obstetrics) по сравнению с первичной опухолевой тканью [63]. Тот факт, что как uPA, так и PAI-1 являются индикаторами плохого прогноза у пациентов с раком яичника или других органов, противоречит классической роли PAI-1 как ингибитора, блокирующего ферментативное действие uPA. Эта удивительная особенность может быть объяснена дополнительными, многофункциональными ролями uPA и PAI-1 в адгезии клеток, подвижности клеток, передаче клеточных сигналов и клеточной пролиферации. Клинические данные показали, что повышенные уровни опухолевого антигена uPA и/или PAI-1 способствуют распространению и метастазированию опухолевых клеток и связаны с плохим исходом заболевания при различных солидных опухолях [64–66]. При раке молочной железы uPA и PAI-1 предопределяют ответ на адъювантную химиотерапию [67], и их определение в первичной опухолевой ткани может влиять на принятие решения о терапии.

Антитромбин III и протеин С / Antithrombin III and protein C

Антитромбин III (англ. antithrombin III, АТ-III) и протеин С представляют собой ингибиторы коагуляционного каскада. Данные об их прогностической ценности в отношении выживаемости и оценки эффективности терапии ограничены.

Система протеина С регулирует активность факторов свертывания VIIIa и Va, кофакторов активации фактора X и протромбина, соответственно. Протеин С активируется на эндотелии комплексом тромбин-тромбомодулин-EPCR (англ. endothelial protein C receptor; рецептор эндотелиального протеина С). Опосредованное активированным протеином C (англ. activated protein C, APC) расщепление факторов VIIIa и Va происходит на отрицательно заряженных фосфолипидных мембранах с участием протеина S и фактора V. APC также обладает противовоспалительной и антиапоптотической активностью за счет взаимодействия APC с EPCR и расщепления PAR-1 (рецептор-1, активируемый протеазой; англ. protease-activated receptor-1).

Генетические дефекты, влияющие на систему протеина С, являются наиболее распространенными факторами риска венозного тромбоза. Более того, было обнаружено, что АPC может быть использован в лечении сепсиса за счет его уникальной комбинации антикоагулянтных, противовоспалительных и антиапоптотических свойств [68][69]. Резистентность к активированному протеину С (англ. activated protein C resistance, APC-R) на фоне мутации фактора V Лейдена (FVL) является наиболее частой причиной наследственной тромбофилии. Приобретенный APC-R на фоне повышенной концентрации свертывания крови, снижения концентрации ингибиторов или наличия аутоантител возникает при различных состояниях, например, при приеме оральных контрацептивов, менопаузальной гормональной терапии, во время беременности и при раке и является независимым фактором риска тромбоза.

Приобретенная APC-R часто встречается у пациентов со злокачественными новообразованиями с тромбозом и без него [70][71]. Приобретенная APC-R при солидных опухолях обусловлена повышенной концентрацией прокоагулянтных факторов, таких как фактор VIII [71]. Некоторые химиотерапевтические препараты также могут способствовать развитию APC-R. Одно ретроспективное клиническое исследование (n = 477) продемонстрировало связь более низкой концентрации протеина С с повышением показателя смертности у онкологических пациентов [72].

Фактор VIII / Factor VIII

Концентрация фактора VIII отражает системную активацию системы свертывания. Показатель используется в качестве предиктора рак-ассоциированного тромбоза. Данные о прогностической ценности в отношении выживаемости и оценки эффективности терапии ограничены [36][47].

Ингибитор пути тканевого фактора (англ. tissue factor pathway inhibitor, TFPI) представляет собой физиологический ингибитор коагуляционного каскада. В ряде исследований выявлена экспрессия TFPI опухолевой тканью. Концентрация TFPI в периферической крови отражает прогноз заболевания.

P-селектин / P-selectin

Р-селектин выделяется активированными тромбоцитами и клетками эндотелия. Высокие концентрации Р-селектина сопряжены с повышенным иском венозного и артериального тромбоза у онкологических пациентов. Показатель редко используется в качестве биомаркера при раке [47][59][73]. В проспективном когортном исследовании (n = 705) было показано, что риск смертности возрастает на 30 % у пациентов с повышенным уровнем растворимого P-селектина [74].

В проспективном когортном исследовании, включавшем 112 пациентов с недавно диагностированным или рецидивирующим раком, была выполнена оценка биомаркеров в течение курса химиотерапии. Пациенты, достигшие полной ремиссии за период наблюдения, имели значительно более низкие значения D-димера, F1+2 и фибриногена в динамике по сравнению с пациентами без полной ремиссии. Подобной закономерности не отмечалось для фактора VIII, растворимого P-селектина и теста генерации тромбина [75]. Данные результаты свидетельствуют о возможности мониторинга ответа на лечение с помощью оценки динамики концентрации биомаркеров гемостаза на фоне лечения.

Рак яичников / Ovarian cancer

Метаанализ, включивший данные 15 исследований и 1437 пациентов с опухолями яичников, показал, что повышенные исходные концентрации D-димера являются достоверным прогностическим биомаркером высокой смертности [45]. Когортное исследование с участием 190 пациентов с эпителиальным раком яичников выявило достоверную зависимость смертности от повышенной исходной концентрации D-димера [76]. В другом исследовании была прослежена динамика D-димера и онкомаркера СА-125 у 26 пациентов при раке яичников на фоне химиотерапии. Было показано, что снижение концентрации обоих маркеров является предиктором ремиссии заболевания [77].

Рак тела матки / Uterine body cancer

Когортное исследование, включавшее 942 пациентки со злокачественными заболеваниями эндометрия в послеоперационном периоде, выявило достоверную связь между концентрацией фибриногена до операции и общей выживаемостью. При этом значения D-димера, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и ПВ (протромбиновое время) не обладали прогностической ценностью [78]. В многоцентровом ретроспективном когортном исследовании (n = 436) концентрация фибриногена до начала терапии были оценена как независимый предиктор общей и безрецидивной выживаемости [79].

Рак шейки матки / Cervical cancer

В исследовании с участием пациентов со злокачественными заболеваниями шейки матки было показано, что исходная концентрация D-димера является независимым предиктором общей выживаемости [80].

Рак молочной железы / Breast cancer

Пациенты со злокачественными опухолями молочной железы имеют более низкий риск развития рак-ассоциированных тромбозов по сравнению с другими типами опухолей [2]. Однако несмотря на отсутствие тромботических осложнений, у них отмечается системная активация гемостаза. Система гемостаза при опухолях молочной железы механически вовлечена в процессы прогрессирования и метастазирования [81].

В когортном исследовании, включавшем 102 пациентки с инвазивным раком молочной железы, было показано, что концентрация D-димера до операции коррелировала с поражением лимфатических узлов, наличием лимфоваскулярной инвазии и стадией заболевания [82]. В другом когортном исследовании, включавшем 235 пациенток на ранних стадиях рака молочной железы (I–IIa), изучалась прогностическая ценность исходных концентраций PAI-1, F1+2, ТАТ, фактора VIII и D-димера до начала терапии. Повышенные концентрации D-димера и фактора VIII были связаны со снижением общей выживаемости [83]. Еще одно когортное исследование, проведенное среди пациентов со злокачественными опухолями молочной железы, которые либо были прооперированы (n = 23), либо не получали терапии или имели прогрессию заболевания с метастазированием (n = 84), показало, что концентрация D-димера соответствовала опухолевой нагрузке, количеству метастазов и динамике прогрессии рака. Таким образом, D-димер был определен как независимый прогностический маркер [84].

В ретроспективном когортном исследовании с участием 102 пациенток с HER-2 (англ. human epidermal growth factor receptor 2; человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа) положительным раком молочной железы на фоне использования трастузумаба повышенная исходная концентрация фибриногена (> 2,88 г/л) ассоциировалась со степенью дифференцировки опухоли и более низкими концентрациями экспрессии PTEN (англ. phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) – супрессора опухоли, который, как известно, регулирует процессы канцерогенеза рака молочной железы. Повышенные концентрации фибриногена соответствовали снижению общей и безрецидивной выживаемости [85].

Многоцентровое проспективное наблюдательное исследование HYPERCAN продемонстрировало результаты клинического применения биомаркеров гемостаза для стратификации исходов у пациенток со злокачественными заболеваниями молочной железы [86]. В когорте из 522 пациенток после оперативного лечения рака молочной железы показатель потенциала генерации тромбина до начала химиотерапии был идентифицирован как независимый предиктор раннего рецидива заболевания и включен в модели прогнозирования риска [87]. Кроме того, в когортном исследовании с участием 701 пациентки со злокачественными опухолями молочной железы значения D-димера, фибриногена, F1+2 и отношения фактор VIIa/антитромбин были оценены до начала химиотерапии. В исследовании концентрация F1+2 была оценена как независимый предиктор рецидива заболевания [61].

В когортном исследовании с участием 152 пациенток с опухолями молочной железы, ранее не получавших лечения, низкий уровень экспрессии опухолевого TFPI был связан с худшим прогнозом; кроме этого, концентрация TFPI в плазме крови коррелировала с характеристиками первичной опухоли [88]. В другом исследовании, включавшем 156 больных с опухолями молочной железы в послеоперационном периоде, низкая экспрессия TFPI-2 или его отсутствие были сопряжены с высоким риском рецидива опухоли и плохой выживаемостью [89].

Биомаркеры гемостаза обладают прогностической ценностью в отношении выживаемости и ответа на терапию у онкогинекологических пациенток. В основе этой прогностической значимости лежит тесная патогенетическая связь системы гемостаза с процессами онкогенеза и прогрессии опухоли. Биомаркеры гемостаза представляют собой потенциальные кандидаты для выработки стратегии лечения и ведения онкологических пациентов.

Однако существует и ограничения, препятствующие их широкому распространению в клинической практике.

Во-первых, дизайн и методология проведенных исследований в этой области весьма неоднородны, многие исследования ограничены небольшим размером выборки, часть из них ретроспективны.

Во-вторых, в связи с высокой гетерогенностью дизайна исследований, применяемых пороговых значений для определения повышенных концентраций биомаркеров и используемых методов статистической обработки, снижается эффективность и качество метаанализов.

В-третьих, биомаркеры гемостаза имеют ограничения для клинической практики в связи с их низкой специфичностью. Их концентрации могут в значительной степени зависеть от использования антикоагулянтов, перенесенных тромботических осложнений, параллельно протекающего системного провоспалительного ответа, беременности и других факторов. Снижение концентрации фибриногена может возникать, например, на фоне ДВС при таких заболеваниях, как острый промиелоцитарный лейкоз. Следовательно, клиническое применение биомаркеров гемостаза требует определения ситуаций, когда их не следует использовать для прогнозирования.

В-четвертых, использование в клинической практике некоторых исследованных биомаркеров гемостаза ограничено. Так, например, тест генерации тромбина недоступен для исполнения во многих клиниках.

Таким образом, биомаркеры гемостаза в настоящее время еще рассматриваются как низкоспецифические прогностические маркеры в онкологии, отражающие потенциальную агрессивность опухоли, прогноз течения заболевания и неблагоприятный исход.

Наиболее перспективным представляется использование биомаркеров гемостаза для предварительной оценки общей выживаемости, выявления отдельных прогностических подгрупп пациентов. Также оценка биомаркеров гемостаза в динамике на фоне противоопухолевой терапии в случае их повышения может указывать на прогрессию заболевания.

Интеграция биомаркеров гемостаза в алгоритм принятия клинических решений может улучшить качество ведения пациентов за счет более точного выявления подгрупп с неблагоприятным прогнозом, персонализации терапии при прогнозировании ответа на нее, расчета вероятности прогрессирования или рецидивирования заболевания при оценке биомаркеров в динамике. Однако перед внедрением биомаркеров гемостаза в клиническую практику необходимо проведение проспективных клинических и интервенционных исследований [90].

Биомаркеры гемостаза являются многообещающими кандидатами для внедрения в клиническую практику с целью прогнозирования исходов у онкологических пациентов. Имеющиеся в настоящее время данные когортных исследований демонстрируют прогностическую ценность биомаркеров гемостаза, в частности D-димера и фибриногена, при различных типах опухолей и видах терапии. Необходимы дальнейшие проспективные, интервенционные исследования для включения биомаркеров гемостаза в клиническую практику с целью прогнозирования выживаемости и ответа на терапию, что будет способствовать персонализации ведения онкологических пациентов.