Синдром задержки роста плода (СЗРП) осложняет 7–24 % всех беременностей и до 40 % недоношенных беременностей, являясь значимым фактором риска перинатальной заболеваемости и смертности, и развивается на фоне плацентарной недостаточности (ПН), которая, по наблюдениям отечественных специалистов, нередко связана с инфекционным поражением урогенитального тракта и маточно-плацентарного комплекса [1][2]. В обзоре V. Flenady и D. Ellwood указывается, что СЗРП увеличивает риск мертворождения (МР) в 4 раза [3].

Стоит отметить, что в англоязычной литературе диагноз ПН (англ. placental insufficiency) мало распространен, чаще используются термины, связанные с состоянием плода: small for gestational age (малый для гестационного возраста плод, МГВ), fetal growth restriction/ retardation (СЗРП). Термины МГВ и СЗРП по современным представлениям не являются синонимами.

Связь СЗРП с МР была продемонстрирована в многочисленных исследованиях [4–8], однако ее значимость можно переоценить из-за возможности длительного внутриутробного пребывания уже погибшего плода [9][10].

Наиболее современная классификация СЗРП основана на сроке манифестации этой патологии [11][12]. Выделяют ранний фенотип СЗРП (до 32 нед гестации), на который приходится примерно 30 % наблюдений; он связан с сосудистой недостаточностью перфузии плаценты, характеризующейся аномальной трансформацией спиральных артерий, патологическими особенностями ворсин и множественными инфарктами плаценты. На поздний фенотип СЗРП (после 32 нед гестации) приходится около 70 % наблюдений; он характеризуется более легкими и неспецифичными поражениями плаценты, изменением диффузии кислорода и питательных веществ [11–15]. Поздний СЗРП, однако, также ассоциирован с плохими перинатальными исходами, причем патофизиология поздней задержки роста до сих пор полностью не изучена, что обуславливает более низкий уровень выявления таких плодов.

Таким образом, несмотря на то, что СЗРП – это важнейший показатель страдания плода, доступный для наблюдения, его этиология неоднозначна, и при этом на конкретном сроке гестации имеется соответствующий комплекс факторов риска [5][7][10][16][17].

Цель: оценить частоту раннего и позднего фенотипа СЗРП при МР, выявить особенности плацента-ассоциированных осложнений и установить соответствующие факторы риска МР (в том числе на раннем сроке беременности).

Ретроспективное сравнительное исследование произошедших в Тульской области с 01.01.2016 по 31.12.2019 случаев МР было проведено на базе ГУЗ «Родильный дом № 1 им. В.С. Гумилевской» и ГУЗ ТОПЦ (Тула). Были изучены доступные для анализа случаи МР и живорождений, произошедшие в данных учреждениях III уровня. По методу «случай–контроль» были проанализированы обезличенные копии медицинской документации: обменные карты; истории ведения беременности и родов; протоколы плановых ультразвуковых исследований (УЗИ) беременности; протоколы врачебных комиссий по анализу случаев мертворождаемости; патологоанатомические заключения.

Дизайн исследования, группы исследования и критерии включения/исключения представлены на рисунке 1.

Критерии включения: антенатальная гибель плода в стационарах III уровня при одноплодной беременности в сроке 23–41 нед c полным набором медицинских данных; живорождения в стационарах III уровня при одноплодной беременности в сроке 36–41 нед с оценкой 8–10 баллов по шкале Апгар.

Критерии исключения: роды в стационарах I и II уровня; интранатальная гибель плода; многоплодная беременность; преждевременные роды, закончившиеся живорождением; неполнота медицинских данных.

Мертворождение – рождение плода массой не менее 500 г без признаков жизни на гестационном сроке не менее 22 нед [18].

Срок беременности определяли по дате последней менструации и/или на основании результатов ультразвукового исследования (УЗИ) в I триместре беременности.

В группу 1 (основную) вошел 61 случай МР, среди которых выделены подгруппа 1А – 32 случая раннего МР (в сроке 23–31 нед) и подгруппа 1Б – 29 случаев позднего МР (в сроке 32–39 нед). В группу 2 (контрольную) было включено 156 случаев живорождения.

Клинически установленный диагноз СЗРП был верифицирован по критериям, установленным в клинических рекомендациях, утвержденных Минздравом России в 2022 г. [11], что в том числе предполагает сочетание следующих признаков: масса тела плода и/или размеры плода менее 3-го процентиля; или от 3-го до 10-го процентиля при наличии ПН/преэклампсии; или более 10-го процентиля при отсутствии роста плода в течение 2 нед.

В большинстве случаев возможно отклонение (ошибка расчета до 20 %) предполагаемой массы плода от массы тела при рождении, при оценке массы тела плода рекомендуется учитывать конституциональные характеристики матери и отца (кастомизация) [11][19]. Поэтому индивидуальные процентили веса плода были вычислены с помощью онлайн сервиса Customized Centile Calculator GROW v8.6.0.1 (Gestation Network, 2020) [20].

Все процедуры, выполненные в данном исследовании, соответствовали этическим стандартам Хельсинской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям и сопоставимым нормам этики. Ретроспективный и обезличенный характер исследования не предполагал получения информированного согласия пациенток. Исследование получило одобрение этического комитета Медицинского института ФГБОУ ВО ТулГУ на осуществление анализа случаев МР, произошедших в предыдущие годы (протокол № 1 от 23.09.2021).

Анализ проведен в программе IBM SPSS Statistics v.23 (IBM Corporation, США). Для количественных переменных были определены среднее значение и стандартное отклонение (M ± SD). Для номинальных и ранговых переменных приведены абсолютные и процентные значения. Номинальные показатели проанализированы с помощью отношения шансов (ОШ), в том числе корректированного (кОШ) с 95 % доверительным интервалом (ДИ).

Возраст женщин в группе 1 составил 29,6 ± 5,5 лет, в группе 2 – 28,2 ± 5,3 лет; индекс массы тела – 27,8 ± 6,0 кг/м2 и 28,3 ± 5,1 кг/м2 соответственно; МГВ-плоды составили в группах 1 и 2 соответственно 59 % и 20 % (ОШ = 5,8; 95 % ДИ = 3,0–11,1).

СЗРП выявлен на сроке до 28 нед в 33 % наблюдений в группе 1 против 6 % в группе 2 (ОШ = 8,0; 95 % ДИ = 4,0–15,9), на момент родов – в 54 % и 13 % соответственно (ОШ = 7,1; 95 % ДИ = 3,1–16,4). При этом доля раннего фенотипа СЗРП составила в группах 1 и 2 соответственно 58 % и 30 %, что для группы 2 соответствует средним значениям, тогда как в группе 1 она значительно выше.

В группе 1 СЗРП в 36 % наблюдений был впервые выявлен одновременно с антенатальной гибелью плода примерно с одинаковой частотой в ранние и поздние сроки: в подгруппе 1А – в 41 %, в подгруппе 1Б – в 31 % (кОШ = 1,5; 95 % ДИ = 0,5–4,4). В группе 2 30 % случаев СЗРП были впервые выявлены в поздние сроки беременности (после 36 нед). Таким образом, в группах 1 и 2 незадолго до родоразрешения выявляли одну и ту же долю – 1/3 всех случаев СЗРП (ОШ = 1,3; 95 % ДИ = 0,7–2,4).

Существенных различий не выявлено по доле крайне маловесных плодов (менее 3-го процентиля) – 79 % в группе 1 и 65 % в группе 2 (ОШ = 1,8; 95 % ДИ = 0,6–6,9).

В группе 1 у 70 % родильниц СЗРП развивался на фоне ПН, в группе 2 – у 60 % (ОШ = 1,6; 95 % ДИ = 0,8–3,0), при этом в группе 1 при отсутствии СЗРП в 29 % наблюдений выявлена ПН, в группе 2 – у 23 % (ОШ = 1,4; 95 % ДИ = 0,7–2,7). В группе 1 23 % МР сопровождались острой ПН (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты), в том числе у 10 % был выявлен СЗРП.

Скорректированные по наличию СЗРП факторы риска МР, выявленные в нашем исследовании, представлены на рисунке 2.

В группе 1 82 % женщин с СЗРП были старше 28 лет, тогда как в группе 2 – только 44 %; аборты и/или самопроизвольные выкидыши в анамнезе имели 61 и 30 % родильниц соответственно.

В группах 1 и 2 у женщин с СЗРП не выявлено статистически значимых различий по наличию преэклампсии (ПЭ) – 15 и 5% (кОШ = 3,4; 95 % ДИ = 0,4– 31,4) и артериальной гипертензии (АГ) – 27 и 10% (кОШ = 3,3; 95 % ДИ = 0,6–18,0). Отказ от госпитализации при угрозе прерывания и невыполнение рекомендаций врача по коррекции угрожающих состояний имели место у 36 % пациенток с СЗРП в группе 1 и лишь у 5 % в группе 2. Среди женщин с СЗРП в группе 1 49 % не состояли в браке, тогда как в группе 2 – только 25 % (кОШ = 2,8; 95 % ДИ = 0,8–9,6).

Из всех изученных нами инфекций у женщин с СЗРП наиболее значимой оказался серопозитивный статус к токсоплазме: в группе 1 он составил 52 % и только 15 % в группе 2.

Факторы риска МР при наличии СЗРП на раннем сроке по сравнению с поздним сроком представлены на рисунке 3. В подгуппе 1А по сравнению с подгруппой 1Б родильницы были старше (возраст более 28 лет – у 64 и 35% соответственно), имелся более высокий паритет (вторая или последующая беременность – 88 и 56 %), чаще отмечались патологии матки: полипы эндометрия, эндометриоз, цервициты и дисплазия шейки матки (65 и 31 %), аборты в анамнезе (59 и 31 %).

Различия по наличию ПЭ у женщин с СЗРП оказались также статистически значимы – 29 % в подгруппе 1А и 0 % в подгруппе 1Б (р = 0,03). Из-за нулевого значения невозможно было вычислить кОШ, однако по критерию χ2 Пирсона с уровнем α = 0,05 получено значение p = 0,03, что подтверждает статистическую значимость данного различия.

Существенных различий между подгруппами не было выявлено по АГ – 29 и 25% (кОШ = 1,3; 95 % ДИ = 0,3–5,8) и по ранней манифестации СЗРП – 53 и 63% (кОШ = 0,7; 95 % ДИ = 0,2–2,7). Таким образом, при позднем МР также преобладал ранний СЗРП. Сахарный диабет (СД), в том числе гестационный, отмечен нами у 35 % родильниц в подгруппе 1А и у 6 % в подгруппе 1Б.

По разным данным, доля МГВ-плодов составляет при МР 25–40 %, при живорождении – 7–15 % [1][5][7][17][21–23]. В наше исследование были включены пациентки стационаров III уровня, куда обычно попадают с угрозой прерывания и большим количеством факторов риска, поэтому по нашим данным эти показатели оказались несколько выше.

В исследовании A. Ego с соавт. (2020) было установлено, что при МР 16 % плодов были МГВ, в том числе 7 % с СЗРП [7]. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях, проведенных в Европе [24]. При этом в других странах показатели несколько выше, в том числе потому, что отличаются критерии установления диагноза СЗРП. В Италии СЗРП был обнаружен в 26 % случаев МР, в том числе в 15 % случаев имело место обструктивное поражение плаценты [25]. В Швеции СЗРП или ПН определены в 42 % случаев при раннем МР и в 35 % случаев при позднем МР [26]. В США доля МГВ-плодов при МР составляет 42–45 %; частота ПН (включая осложнения со стороны пуповины и плодных оболочек) составляет 22 % при раннем МР и 34 % при позднем МР [23][27]. В Китае и ЮАР частота СЗРП при МР составила 26 и 31 % соответственно [28][29].

В упомянутом выше исследовании A. Ego с соавт. (2020) 32 % случаев СЗРП при МР были впервые диагностированы после 28 нед беременности [7], что совпадает с нашими данными; хотя выявление СЗРП явилось протективным фактором, в 40 % случаев МР не было предотвращено, что указывает на необходимость разработки стратегии лечения после выявления СЗРП. Проблема далека от универсального решения, хотя имеются отдельные успешные опыты проведения комплексной патогенетической терапии [2][6][13][30]. При этом эффект лечения зависит от гестационного срока: если на 23–29-й неделе беременности возможно добиться увеличения уровня плацентарного фактора роста более чем на 50 %, то на сроке 37–40 нед – не более, чем на 15 % [6]. Наиболее безопасным для плода является своевременное родоразрешение, срок которого определяется с учетом многих показателей, прежде всего доплерометрических и кардиотокографических [11][12].

По разным данным, в 30–80 % случаев СЗРП, в том числе при МР, сопровождается ПН различной степени [1][3][6][13][15][26][31–33]. Плацента является органом плода, отсутствие ПН при СЗРП – нетипичное явление и может быть связано с генетическими аномалиями, специфической адаптацией плаценты [6][15]. Нами отмечено и обратное явление – наличие ПН при отсутствии гипотрофии, что может быть связано с приобретенной тромбофилией и развитием антифосфолипидного синдрома [34][35]. Возможны также ошибки диагностики, в том числе из-за отсутствия стандартизированного определения (консенсуса) в отношении патофизиологических признаков ПН [5][15][21][36].

Неожиданным может показаться тот факт, что и при живорождении крайне маловесные плоды составляют 30–50 % от всех плодов с СЗРП, однако это подтверждается данными литературы [5][7][12][17]: в дальнейшем эти новорожденные входят в группу риска по неонатальной заболеваемости и смертности.

Обычно при СЗРП чаще, чем при нормальной беременности, отмечают гипертензивные расстройства, а именно, в 20–35 % случаев имеет место ПЭ и в 6–10 % – АГ [7][21][22][31]. Нами подобных различий не выявлено, что, вероятно связано, во-первых, с малым размером нашей выборки и, во-вторых, с относительно небольшой долей этих патологий.

Возраст и наличие повторных абортов в анамнезе как факторы риска хорошо известны и нашли свое подтверждение [3][9][10][17][22][23].

Комплаентность как защитный фактор отмечается многими авторами, и наоборот, непосещение плановых УЗИ является фактором риска развития СЗРП и неблагоприятных исходов беременности [7][8][21][37]. Нередко это связано с более низким или нестабильным социальным статусом беременной [3][7][23].

Токсоплазмоз – тяжелое протозойное заболевание, инфицированность Toxoplasma gondii в России составляет 15–25 % [38]. По данным метаанализа, частота IgG к токсоплазме у женщин с неблагоприятным исходом беременности составляет 33–43 %, при этом у них имелся повышенный риск такого исхода (ОШ = 2,3; 95 % ДИ = 1,6–3,3) [39]. Заражение плода возможно от женщин с первичным инфицированием токсоплазмами, а также при реактивации паразита, приобретенного до беременности. В настоящее время не рекомендовано рутинно направлять беременную на определение IgG и IgM к Toxoplasma gondii в крови из-за значительной доли ложноположительных результатов, что приводит к ятрогенным осложнениям. В соответствии с протоколом, беременную следует проинформировать о методах профилактики: гигиеническая обработка рук, мытье свежих фруктов и овощей, термическая обработка мяса, использовании перчаток при контакте с землей, исключение контакта с животными из семейства кошачьих [11][38].

В работе E.E. Brackett с соавт. (2022) при МР на сроке после 32 нед частота СД составила 5–8 % [23], что соответствует нашему результату, тогда как при сроке МР до 32 нед показатель составил всего 3 % [25], что значительно ниже полученного нами. В этой связи отметим, что изменения в плацентарном транспорте глюкозы и метаболические нарушения вовлечены в патогенез неблагоприятных перинатальных условий (в том числе гипоксии); микротромбозы и гипофибринолиз также приводят к нарушению имплантации и плацентации [5][40].

Наши результаты подтверждают, что ранний фенотип СЗРП больше ассоциирован с ПЭ, чем поздний; одна из причин этого состоит в том, что перестройка системы кровообращения на ранних сроках беременности усугубляет развитие уже имевшейся эндотелиальной дисфункции [5][6][41].

Из-за отсутствия и/или неполноты данных не изучены следующие значимые факторы риска: курение, употребление алкоголя и/или психоактивных веществ; характер и трудность выполняемой работы; психоэмоциональный статус беременной. В исследование были включены только случаи, произошедшие в родовспомогательных учреждениях III уровня, так как в центральной России они составляют примерно 70 % от всех МР [8][10].

По нашим данным, больше половины МР сопровождается СЗРП, что в 4–5 раз чаще, чем при живорождении, при этом при МР на ранний фенотип СЗРП приходится почти 60 % случаев, что в 2 раза чаще, чем при живорождении. Срок МР (до или после 32 нед беременности) не связан напрямую с соответствующим сроком выявления СЗРП: при позднем МР также преобладает ранний фенотип.

При МР, как и при живорождении, 2/3 случаев СЗРП приходятся на плоды менее 3-го процентиля, причем 1/3 случаев СЗРП выявляются незадолго до родоразрешения (одновременно с антенатальной гибелью плода, либо после 36 нед гестации при живорождении); 1/4 случаев ПН не связаны с СЗРП (причины этого нуждаются в отдельном исследовании).

Основным фактором риска МР при наличии СЗРП является ранний фенотип задержки роста, прочие выявленные нами факторы риска типичны для МР безотносительно к гипотрофии (возраст матери старше 28 лет, репродуктивные потери и искусственные прерывания беременности в анамнезе, несоблюдение рекомендаций по своевременной диагностике и коррекции угрожающих состояний, подозрение на заражение токсоплазмой, гипертензивные расстройства).

Раннее МР, произошедшее на фоне СЗРП, связано с более старшим возрастом матери, бо́льшим паритетом родов, наличием хронических болезней матки (шейки матки), СД и ПЭ.