Антитромботическая терапия, как известно, снижает риск тромбоэмболии у тяжелых пациентов. Пациенты с COVID-19 при использовании гепаринов получают и другие преимущества. Оптимальные дозы и режимы терапии, а также преимущества других антитромботических средств остаются не до конца изученными [1].

Коронавирусная болезнь 2019 г. – COVID-19 была объявлена Всемирной организацией здравоохранения пандемией 11 марта 2020 г. С тех пор пандемия прошла через несколько волн, каждая из которых уникальна в связи с характеристиками патогенности и вирулентности вируса. Тяжесть острого респираторного дистресс-синдрома обусловлена штаммом коронавируса 2 (SARS-CoV-2), доступностью тестирования, способствующего своевременной постановке диагноза и началу патогенетической терапии, а также масштабами охвата вакцинацией различных групп населения. Пандемия по-прежнему сохраняется на фоне повторных инфицирований, новых вариантов SARS-CoV-2, в отношении которых вакцины менее эффективны, а также на фоне ослабления поствакцинального и постинфекционного иммунитета [1].

В совокупности все это указывает на необходимость продолжения разработок принципов ведения пациентов с COVID-19 при различных видах клинического течения, в том числе и принципов противотромботической терапии. За прошедший период были проведены и опубликованы результаты многочисленных рандомизированных контролируемых исследований различных схем антитромботической терапии у пациентов с COVID-19. На сегодняшний день в большинстве опубликованных исследований пациентов набирали во время первых волн с начальными штаммами SARS-CoV-2 и до того, как вакцинация стала широко доступна. Именно по этой причине использование схем антитромботической терапии у пациентов с COVID-19, разработанных в предыдущие волны пандемии, может быть менее эффективным в настоящее время [1].

В октябре 2021 г. Международное общество по тромбозу и гемостазу (англ. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) собрало международную группу экспертов, которые приняли участие в разработке 12 рекомендаций: трех для негоспитализированных пациентов; пяти для пациентов, госпитализированных в некритическом состоянии; трех для пациентов, госпитализированных в критическом состоянии; одной для пациентов после выписки. Все рекомендации легли в основу руководства по антитромботической терапии. Рекомендации в этом руководстве основаны на доказательной базе, доступной до марта 2022 г. [1]. Группа исследователей, участвовавшая в разработке руководства, определила несколько тем, которые в дальнейшем были доработаны в Стандартах надлежащей практики (англ. Good Practice Statements, GPS). Группа экспертов GPS составила дополнительные рекомендации для догоспитального этапа, стационара и постгоспитального этапа [2].

Исследования показали, что пациенты с COVID-19, которым не требуется стационарная помощь, имеют в целом низкие риски (~ 1,0 %) тромбоэмболий и смертности [3][4]. Эту группу пациентов можно разделить на 2 подгруппы: пациенты с легкой степенью тяжести заболевания, гемодинамически стабильные и имеющие сатурацию кислорода на воздухе ≥ 94 %, и лица со средней степенью тяжести заболевания, гемодинамически стабильные, но имеющие сатурацию кислорода на воздухе 90–94 % и требующие терапии в амбулаторных условиях, особенно в ситуациях переполненных стационаров [5][6].

Одно плацебо-контролируемое рандомизированное исследование (ACTIV-4В), в котором сравнивали обычное ведение с лечением пероральным антикоагулянтом прямого действия (ПОАК) апиксабаном в терапевтических (5 мг 2 раза в день) и профилактических (2,5 мг 2 раза в день) дозах или 81 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) в день как дополнение к нескорректированным когортным исследованиям, не показало пользы от начала антитромботической терапии в амбулаторном периоде при COVID-19 [7].

В другом исследовании была доказана эффективность сулодексида в снижении риска госпитализации [8].

Когортное исследование, в которое вошли 5597 пациентов с COVID-19, продемонстрировало снижение риска госпитализации среди тех, кто принимал антикоагулянты в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями до начала заболевания (n = 160; 2,9 %). Среди принимающих антикоагулянты 82 пациента принимали ПОАК, 67 – варфарин и 11 – низкомолекулярный гепарин (НМГ) эноксапарин. Эти данные свидетельствуют о том, что антикоагулянтная терапия, проводимая у пациентов с имеющимися сердечнососудистыми заболеваниями эффективна в снижении протромботического потенциала при присоединении COVID-19 [9].

В связи с тем, что в настоящее время отсутствуют доказательства эффективности и безопасности назначения НМГ амбулаторным пациентам с COVID-19, гепарины им назначать не следует. У пациентов в программах «госпиталь на дому», иммобилизированных и нуждающихся в кислородной поддержке не менее 2 л/мин, возможно использование НМГ для первичной тромбопрофилактики (например, эноксапарин 40 мг подкожно ежедневно) при средней степени тяжести заболевания с наличием факторов риска, как и у госпитализированных больных. Амбулаторные пациенты с COVID-19 с имеющимися сопутствующими показаниями для терапии нефракционированным гепарином (НФГ) или НМГ (например, при рак-ассоциированном тромбозе или при тромбопрофилактике во время беременности) должны продолжать терапию гепарином [2].

Большое ретроспективное когортное исследование показало, что применение антиагрегантов в связи с сопутствующими заболеваниями у пациентов с COVID-19 приводило к снижению риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) или смертности на амбулаторном этапе [4]. Однако иссследование ACTIV-4В не продемонстрировало преимущества ежедневного приема АСК в малых дозах у амбулаторных пациентов с COVID-19 [7]. Таким образом, терапия антиагрегантами должна быть продолжена у амбулаторных пациентов с COVID-19, если есть клинические показания; но в соответствии с рекомендациями по антитромботической профилактике и терапии ISTH COVID-19, антиагреганты, включая АСК, не показаны для госпитализированных пациентов с COVID-19 [2] (табл. 1).

Критерии «некритического» состояния у пациентов с COVID-19 отличались в зависимости от страны, системы здравоохранения и фазы пандемии [13–15]. Характеристики пациентов в некритическом состоянии также различались в рандомизированных исследованиях госпитализированных пациентов с COVID-19 [16]. В целом, пациенты, госпитализированные по поводу COVID-19 в некритическом состоянии, не требуют ничего, кроме дополнительного низкопоточного введения кислорода [2].

В мире проведено более 20 исследований, в которых оценивались оптимальные режимы тромбопрофилактики у госпитализированных пациентов с COVID-19, проводилось сравнение воздействия гепаринов в терапевтических, профилактических и средних дозах [16]. Критериями включения для пациентов со средней степенью тяжести состояния являлись повышенная концентрация D-димера, повышенный показатель сепсис-индуцированной коагулопатии и повышенная потребность в кислородной поддержке, но не искусственная вентиляция легких [16]. Во всех исследованиях пациенты были с низким риском кровотечения, без использования антиагрегантов, без кровотечения в течение последнего месяца, без активного рака, бронхоэктазов и дисфункции печени. Не включались также пациенты с исходными показателями международного нормализованного отношения (МНО) > 1,5, клиренсом креатинина < 15 мл/мин/1,73 м2 или количеством тромбоцитов < 25×109/л. В 3 исследованиях было показано улучшение исходов на фоне приема НМГ в терапевтических дозах [17–19].

Мультиплатформное исследование (ATTACC, ACTIV-4А и REMAP-CAP) продемонстрировало наибольший эффект от терапии в когорте с высокой концентрацией D-димера (в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы) [17]. В исследования HEP-COVID и RAPID были отобраны пациенты с очень высоким (в 4 раза выше верхней границы нормы) или высоким (более чем в 2 раза выше верхней границы нормы, независимо от сатурации кислорода) уровнем D-димера; эти исследования также включали требования к кислородной поддержке или снижению насыщения кислородом (≤ 93 % на воздухе) [18][19]. Гепарин в терапевтических дозах в качестве тромбопрофилактики применялся у пациентов с COVID-19, госпитализированных в состоянии средней степени тяжести, не требующих поддержки жизненно важных органов и имеющих низкий риск кровотечения. Чаще используемым гепарином при этом был НМГ.

Семь обсервационных исследований с участием пациентов в некритическом состоянии, госпитализированных по поводу COVID-19, продемонстрировали снижение риска смертности при использовании профилактических доз НМГ или НФГ по сравнению с отсутствием профилактики [13][ 20–23]. Однако у пациентов с низким риском кровотечения и показателями повышенного риска нежелательных явлений терапевтическая доза НМГ/НФГ была более эффективной [17–19][24], чем более низкие дозы НМГ/НФГ [20][25– 28]. Промежуточная доза НМГ/НФГ или терапевтическая доза ПОАК [29] не имели никаких преимуществ по сравнению с профилактической дозой НМГ/НФГ, а добавление антиагреганта к НМГ/НФГ повышало риск кровотечений без каких-либо преимуществ [30][31] (табл. 2).

Госпитализированные пациенты, уже использующие антитромботическую терапию / Hospitalized patients already using antithrombotic therapy

У пациентов, получающих варфарин, коагулопатия на фоне COVID-19 проявляется удлинением МНО, повышением концентрации D-димера, что свидетельствует о тяжести заболевания [34]. Исследования дали противоречивые результаты о том, улучшает или ухудшает исходное использование пероральных антикоагулянтов, включая варфарин, клинические исходы у госпитализированных пациентов с COVID-19 пневмонией [35][36].

ПОАК лишены противовоспалительных и других иммуномодулирующих эффектов гепаринов, наблюдаемых in vitro [37]. Крупное исследование показало, что антиагреганты в сочетании с антикоагулянтами в терапевтических дозах для профилактики тромбообразования приводят к значительному повышению риска кровотечения [38].

У пациентов, имеющих показания для одновременной антикоагулянтной терапии и противовирусной терапии при лечении COVID-19, существует риск серьезных лекарственных взаимодействий, особенно в случае с ПОАК (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан); так, их биодоступность может возрасти, а это, в свою очередь, увеличит риск кровотечения [39][40]. Ряд противовирусных препаратов (паксловид) конкурируют с ПОАК за цитохром Р450(CYP)3A4-зависимую элиминацию. Пациенты, принимающие ПОАК, могут быть переведены на антагонисты витамина К, такие как варфарин, что позволит контролировать антикоагулянтный эффект путем определения МНО. Однако, этот подход проблематичен из-за повышенной вариабельности МНО у пациентов с недавно диагностированной COVID-19-пневмонией. Возможен также временный переход на НМГ [1].

Пациенты, использующие варфарин на догоспитальном этапе, должны продолжить прием препарата в стационаре с достижением целевого диапазона МНО (от 2,0 до 3,0 или от 2,5 до 3,5). При нестабильности показателя МНО на фоне варфаринотерапии следует рассмотреть вопрос о переходе на терапевтические дозы гепаринов. Пациентов, использующих ПОАК на догоспитальном этапе в терапевтических дозах, следует переводить в стационаре на парентеральное введение гепарина в терапевтических дозах, либо на НМГ с коррекцией дозы при клиренсе креатинина 15– 29 мл/мин, либо на внутривенное введение НФГ с коррекцией дозы при клиренсе креатинина < 15 мл/мин [2]. Это связано со взаимодействием ПОАК с самим вирусом SARS-CoV-2, с противовирусными и иммунодепрессантными препаратами, а также с отсутствием у ПОАК иммуномодулирующих эффектов или других свойств по сравнению с гепаринами [41].

Пациенты, принимающие антиагреганты на догоспитальном этапе, должны продолжать прием этих препаратов с постоянной оценкой соотношения риска и пользы. Пациентам, нуждающимся в антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах для профилактики тромбообразования, следует пересмотреть вопрос об антиагрегантах, учитывая высокий риск кровотечения. Для пациентов, ранее получавших антиагреганты, решение о продолжении или прерывании терапии на фоне использования антикоагулянтов должно основываться на индивидуальной оценке факторов риска тромбоза и кровотечения. Продолжить антиагрегантную терапию, например, следует у пациентов с недавно перенесенным острым коронарным синдромом или у пациентов после коронарного стентирования [2].

Беременные / Pregnant women

Тромбопрофилактика у госпитализированных беременных и родильниц с COVID-19 заслуживает особого внимания. Беременность вызывает протромботическое состояние в связи с увеличением концентраций VII, VIII, X, XII факторов свертывания, фибриногена, снижения содержания протеина С и S, нарушений фибринолиза и т. д. [42]. В обзоре 35 клинических рекомендаций рекомендована стандартная тромбопрофилактика с использованием НМГ для всех госпитализированных беременных с пневмонией, вызванной COVID-19, без факторов риска кровотечения, без предположительно ожидаемых родов в течение 12 ч. В случаях повышенного риска кровотечения (например, при предлежании плаценты) возможно использование внутривенного введения НФГ в качестве более безопасной альтернативы [43].

В более позднем систематическом обзоре было продемонстрировано почти трехкратное увеличение частоты тромбоэмболических осложнений у беременных пациенток с пневмонией, вызванной COVID-19, по сравнению с беременными без COVID-19 во время ранних волн данной инфекции [44]. На основании результатов этого обзора, а также рандомизированного контролируемого исследования на популяции небеременных женщин [17], эксперты Королевского колледжа акушеров и гинекологов (англ. Royal College of Obstetricians and Gynecologists, RCOG) предложили использовать НФГ/НМГ для беременных со средней степенью тяжести заболевания, госпитализированных с COVID-19, во всех случаях, кроме периода, непосредственно предшествующего родам [45].

Пациенты с избыточной массой тела / Overweight patients

Ожирение – известный фактор риска тромбоза [46]. Этот риск зазвучал с новой силой при COVID-19 [47]. Малоподвижный образ жизни и сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, часто наблюдаемые при морбидном ожирении, увеличивают вероятность госпитализаций и смертность на фоне ожирения при COVID-19 [48]. Жировая ткань у людей с ожирением метаболически активна. Адипоциты способны синтезировать интерлейкин (англ. interleukin, IL) IL-6 и другие цитокины, предрасполагающие к протромботическому состоянию путем повышения активации тромбоцитов и выделения ими микрочастиц, активации синтеза ингибитора активатора плазминогена-1 (англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) [49]. При COVID-19 жировая ткань, особенно висцеральный жир, экспрессирует рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 и является резервуаром для вируса SARS-CoV-2 [50].

Пациенты с ожирением традиционно редко представлены в исследованиях, что усложняет разработку рекомендаций по профилактике и лечению ВТЭ. До пандемии COVID-19 считалось, что дозы НФГ и НМГ выше стандартных способствуют снижению внутрибольничной ВТЭ без увеличения риска кровотечения у пациентов с массой тела > 100 кг [51]. Имеющиеся данные проведенных исследований показали, что подобранная по весу доза эноксапарина позволяет достичь целевых уровней анти-Ха активности лучше, чем фиксированная доза [52–54]. Однако в исследовании INSPIRATION, в котором оценивалась эффективность тромбопрофилактики эноксапарином промежуточными дозами (0,5 мг/кг 2 раза в день) у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) > 35 кг/м2 доза была дополнительно увеличена (до 0,6 мг/кг 2 раза в день), что не улучшило результаты [55]. У госпитализированных пациентов с COVID-19 с ожирением I степени (ИМТ = 30–35 кг/м2) эффективной является тромбопрофилактика низкой (профилактической) дозой НМГ (эноксапарин 40 мг подкожно в день) или НФГ (5000 МЕ подкожно 2 или 3 раза в день) [56]. Пациентам, госпитализированным по поводу COVID-19, с ожирением II степени или выше (ИМТ ≥ 35 кг/м2), которые не подпадают под критерии назначения терапевтических доз гепарина, могут быть назначены повышенные фиксированные дозы НМГ (эноксапарин 40 мг подкожно 2 раза в день) или дозы НМГ, подобранные по массе тела (эноксапарин 0,5 мг/кг подкожно 2 раза в день), что обычно на 50 % выше соответствующих доз для пациентов без ожирения [57]. Лечение COVID-19, ассоциированного с ВТЭ у пациентов с ожирением, проводят согласно рекомендациям для пациентов без COVID-19 [58].

Дети / Children

Исследования показали, что госпитализированные с COVID-19 дети до 18 лет, как и взрослые, подвержены повышенному риску тромбоэмболических заболеваний и системного воспалительного ответа [59–61]. Предыдущие клинические рекомендации, основанные на консенсусе по антикоагулянтной тромбопрофилактике у детей, госпитализированных с COVID-19, предлагали использовать подкожную тромбопрофилактику НМГ 2 раза в день с достижением уровня анти-Ха активности после введения дозы от 0,2 до 0,5 ЕД/мл через 4 ч (в отсутствие противопоказаний) в сочетании с механической тромбопрофилактикой по мере возможности. Эти рекомендации касались детей с признаками системного воспалительного ответа и заметно повышенной концентрацией D-димера, а также с дополнительными факторами риска ВТЭ. Для детей с тяжелой почечной недостаточностью предлагалось внутривенное введение НФГ в виде непрерывной инфузии [62]. В более позднем исследовании с участием 40 детей в возрасте до 18 лет, госпитализированных с COVID-19, была подтверждена эффективность тромбопрофилактики эноксапарином 2 раза в день (0,5 мг/кг/доза; макс. 60 мг/доза) с достижением целевых уровней анти-Ха активности без клинически значимых кровотечений [63].

Пациенты с почечной недостаточностью и после трансплантации почки / Patients with renal insufficiency and post-kidney transplantation

По данным проведенных исследований, гиперкоагуляция отмечалась чаще у госпитализированных пациентов с COVID-19 с хронической почечной недостаточностью [64]. Острая почечная недостаточность (ОПН) наблюдалась у 19–63 % госпитализированных пациентов с COVID-19, она в 3 раза увеличивала риск смертельного исхода [64][65] В клинических исследованиях была доказана эффективность использования у этих пациентов профилактических доз НМГ (эноксапарина 40 мг подкожно в сутки) или НФГ (5000 МЕ подкожно 2 или 3 раза в день) при клиренсе креатинина до 30 мл/мин. У пациентов с COVID-19 в некритическом состоянии при клиренсе креатинина до 30 мл/мин могут быть более предпочтительными терапевтические дозы НМГ (эноксапарин 1 мг/кг подкожно 2 раза в день) [18][19]. При клиренсе креатинина 15–29 мл/мин дозы НМГ пересматриваются как для профилактики (эноксапарин 30 мг подкожно ежедневно), так и для лечения (эноксапарин 1 мг/кг подкожно каждые 24 ч или 0,5 мг /кг подкожно 2 раза в сутки). Предпочтительным парентеральным препаратом для пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин является НФГ в профилактической дозе 5000 МЕ подкожно 2 раза в день или в терапевтической дозе 80 МЕ/кг болюсно внутривенно с последующим введением 18 МЕ/кг/ч под контролем уровня анти-Ха активности или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [65]. В связи с высокой зависимостью от почечного клиренса следует избегать использования фондапаринукса у пациентов при клиренсе креатинина < 30 мл/мин.

Пациентам в критическом состоянии, госпитализированным с вызванной COVID-19 пневмонией, c присоединившейся ОПН требуется непрерывная заместительная почечная терапия (НЗПТ) [66]. Супервоспаление у таких пациентов не только является фактором риска развития тромбоза у самого больного, но и может привести к тромбозу контура экстракорпоральной НЗПТ. Добавление НФГ к местной цитратной антикоагуляции способствует уменьшению частоты тромбозов фильтра без увеличения частоты кровотечений [67–69]. В случаях, когда, несмотря на использование НФГ, развивается тромбоз фильтра, возможно использование внутривенно прямого ингибитора тромбина, например, аргатробана [55].

Критическое состояние у пациентов с COVID-19 требует назначения немедленной терапии с целью поддержания функций жизненно важных органов: инвазивная или неинвазивная вентиляция с положительным давлением, высокопоточная оксигенотерапия, вазопрессорная или инотропная поддержка, экстракорпоральная мембранная оксигенация или НЗПТ [41].

В 3 обсервационных исследованиях проводилось изучение эффективности гепарина по сравнению с отсутствием тромбопрофилактики у пациентов, госпитализированных с COVID-19, менее 10 % из которых госпитализировались в отделения интенсивной терапии [13][23][68]. В 2 из них было продемонстрировано снижение смертности при использовании профилактической дозы НМГ/НФГ по сравнению с отсутствием тромбопрофилактики [13][23]. В третьем исследовании снижение смертности отмечалось только среди пациентов с очень высокой концентрацией D-димера (> 10 мкг/мл) [68].

Для предотвращения ВТЭ у пациентов в критическом состоянии без активного кровотечения или высокого риска кровотечения используют НМГ/НФГ в профилактических дозах [70][71]. В 2 исследованиях с участием пациентов в критическом состоянии, госпитализированных по поводу COVID-19, не было выявлено достоверных преимуществ использования средних доз НМГ/НФГ по сравнению с профилактическими дозами [55][72]. В 2 других исследованиях не было продемонстрировано преимуществ терапевтических доз НМГ/НФГ по сравнению с более низкими дозами для снижения смертности или профилактики полиорганной недостаточности [18][73]. В этих исследованиях были получены противоречивые данные в отношении снижения тромбоэмболических осложнений и потенциального риска увеличения массивного кровотечения, несмотря на исключение пациентов с высоким риском кровотечения. Добавление антиагреганта к лечению НМГ/НФГ изучалось в одном исследовании, включавшем пациентов как в некритическом, так и в критическом состоянии. В этом исследовании комбинированный режим не был эффективен в снижении смертности ни в одной из подгрупп, при этом был повышен риск кровотечений [30]. В другом исследовании добавление антиагреганта к профилактической дозе НМГ/НФГ снижало смертность до момента выписки. Снижение смертности достигло еще более высокой вероятности к 90-му дню, но это преимущество сопровождалось повышенным риском кровотечения [74] (табл. 3).

Рекомендации не распространяются на пациентов, у которых есть показания к антикоагулянтной терапии.

Принципы лечения острых тромботических осложнений у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, аналогичны таковым у других госпитализированных пациентов. К ним относятся введение парентеральных антикоагулянтов и временная установка кава-фильтра при абсолютных противопоказаниях к антикоагулянтной терапии. Как обсуждалось ранее, ПОАК не могут быть использованы в связи с особенностями лекарственных взаимодействий и, как следствие, снижением их эффективности [77]. Особенностью пневмонии, вызванной COVID-19, является выраженный системный воспалительный ответ, а следовательно, в плазме крови пациентов значительно повышены концентрации фибриногена и фактора VIII, что влияет на интерпретацию концентрации АЧТВ, создавая псевдогепаринорезистентность [78]. Для пациентов, госпитализированных с COVID-19 и острым тромбозом, использование НМГ или НФГ имеет преимущества по сравнению с ПОАК. Для пациентов с высоким ИМТ можно рассмотреть возможность применения НМГ с поправкой на массу тела с контролем уровня анти-Ха активности для оценки адекватности дозы антикоагулянта. Для пациентов на фоне внутривенного введения НФГ мониторинг осуществляется с поправкой на массу тела и определением уровня анти-Ха активности, а не АЧТВ [2].

Ведение пациентов с COVID-19 c гепарин-индуцированной тромбоцитопенией с тромбозом или без него / Management of COVID-19 patients with heparin-induced thrombocytopenia with or without thrombosis

Для госпитализированных пациентов с COVID-19 и подозрением на гепарин-индуцированную тромбоцитопению без тромбоза или с тромбозом (ГИТ/ГИТТ) или с подтвержденной ГИТ/ГИТТ принципы лечения должны соответствовать принципам госпитализированных пациентов без COVID-19. Старт терапии – парентеральный препарат не на основе гепарина (например, внутривенный прямой ингибитор тромбина, такой как аргатробан под контролем АЧТВ, или пентасахарид фондапаринукс, вводимый в лечебных дозах 5–10 мг подкожно ежедневно, доза корректируется по массе тела). Продолжение терапии после подтверждения диагноза и стабилизации состояния – варфарин в фиксированной дозе на фоне стабилизации количества тромбоцитов [41]. Несмотря на то что ПОАК активно используются для лечения ГИТ/ГИТТ у госпитализированных пациентов без COVID-19, их следует избегать в качестве начальной терапии у госпитализированных пациентов с COVID-19 из-за ранее описанного лекарственного взаимодействия с противовирусными препаратами, а также меньшей эффективности по сравнению с парентеральными антикоагулянтами [29].

Несмотря на то что результаты ранних ретроспективных исследований у госпитализированных по поводу COVID-19 пациентов указывали на низкий риск нежелательных явлений и смертности в течение до 45 дней после выписки из стационара, крупное проспективное исследование показало, что частота артериальных и венозных тромбоэмболических событий в течение 90 дней после выписки составляет 3,2 %, а уровень смертности от всех причин – 4,8 % [79–82]. У некоторых пациентов повышены маркеры гиперкоагуляции (высокая концентрация D-димера) [82] и сохраняется провоспалительный статус (высокая концентрация С-реактивного белка) [83], что повышает риск тромбоэмболических осложнений и смерти в период выздоровления.

Исследования показывают, что находящиеся в отделении интенсивной терапии пациенты с известными факторами риска тромбозов, такими как сердечно-сосудистые заболевания или заболевания почек, а также пациенты с оценкой риска по шкале IMPROVE VTE (англ. International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism; Международный регистр медицинской профилактики венозных тромбоэмболических осложнений) 4 балла или более, или с оценкой 2 или 3 балла плюс повышенная более чем в 2 раза концентрация D-димера, имеют высокий риск тромбоза и смертельного исхода после выписки [82][84]. Шкала IMPROVE VTE с повышенной концентрацией D-димера или без него и IMPROVE-DD, которая включает повышенную в 2 и более раз концентрацию D-димера, прошли испытания в нескольких исследованиях с участием госпитализированных пациентов с COVID-19. В исследованиях эти модели использовали для выявления пациентов с высоким риском тромбоза и смертельного исхода, требующим последующей тромбопрофилактики [85][86].

В рандомизированном исследовании MICHELLE оценка риска у госпитализированных пациентов проводилась с помощью шкалы IMPROVE VTE, где высоким риском считался набор 4 или более баллов или 2–3 балла с повышением концентрации D-димера в 2 и более раз. В исследование были отобраны пациенты с низким риском кровотечения. Результаты исследования показали достоверное преимущество 35-дневного курса ривароксабана в дозе 10 мг ежедневно по сравнению с отсутствием антикоагулянтной терапии при выписке из стационара в снижении частоты тромботических осложнений и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [87]. Беременным пациенткам, госпитализированным по поводу COVID-19, следует рассмотреть вопрос о тромбопрофилактике гепарином (предпочтительно НМГ) в течение 10–42 дней после выписки в зависимости от тяжести течения заболевания [43] (табл. 4).

В проблеме противотромботической терапии у пациентов с COVID-19 по-прежнему остается много вопросов, которые отражены в последних клинических рекомендациях ISCH. Первый вопрос касается целесообразности использования антиагрегантов. Второй вопрос касается целесообразности использования пероральных антикоагулянтов у негоспитализированных пациентов с COVID-19, а также различий в их эффективности с антагонистами витамина К. В настоящем обзоре суммирована вся имеющаяся в мировой литературе в настоящий момент времени информация по данной проблеме, полученная с использованием принципов доказательной медицины.

Остаются также открытыми вопросы профилактического назначения НМГ/НФГ негоспитализированным пациентам, изменение дозы гепарина при переводе госпитализированных пациентов в отделение интенсивной терапии.