Развитие современной медицинской науки и практики невозможно представить без генетических исследований. Благодаря внедрению медицинской генетики в работу практикующих врачей акушеров-гинекологов стало доступным управление целым рядом генетически обусловленных заболеваний, а у многих супружеских пар появилась возможность стать родителями.

Генетическое исследование обеспечивает фундаментальное понимание биологической структуры организма, что естественно приводит к лучшему пониманию процесса заболевания. Медицинская генетика занимается не только изучением, но также разработкой тактики коррекции наследственных и врожденных заболеваний. Особое место генетические аспекты занимают в акушерстве и гинекологии, поскольку нарушение репродуктивного здоровья в определенном проценте случаев обусловлено изменением наследственного материала или у самих супругов или у потомства. Основными причинами направления акушерами-гинекологами пациентов на генетические исследования сегодня являются нарушения репродуктивной функции в супружеской паре и планирование предстоящей беременности:

В своей ежедневной работе акушеры-гинекологи постоянно сталкиваются с ситуациями, когда семьям показано проведение определенного комплекса обследований с применением цитогенетических и молекулярно-генетических методов для диагностики причин. Генетическое тестирование позволяет уточнить генез нарушений репродукции, успешно решить вопрос о возможности деторождения, а также выбрать оптимальную тактику планирования и ведения беременности на любых сроках [1]. Важно выделить такие семьи среди общего потока пациентов и осуществить их дальнейшую маршрутизацию для эффективного генетического обследования.

По времени проведения можно выделить 2 принципиально разных вида медико-генетического обследования: проспективное и ретроспективное.

К большому сожалению, достаточно часто генетическое обследование имеет место именно ретроспективно. При ретроспективном обследовании супружеская пара проходит генетическое тестирование и общается с врачом-генетиком уже после факта рождения больного ребенка или различных осложнений беременности. В данном случае медицинская генетика может постфактум помочь выяснить причины произошедших репродуктивных неудач и по возможности определить план реабилитации супружеской пары, чтобы повысить шансы на дальнейшую успешную реализацию репродуктивной функции. Но нужно понимать, что в данном случае супружеской паре пришлось пройти весьма негативные моменты, которые могут осложнять течение следующей беременности, а в ряде случаев уже иметь детей с тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями, что неизбежно влияет на взаимоотношения и психологическую обстановку в семье. Практика подтверждает, что генетика интегрируется в акушерско-гинекологическую практику по большей части ретроспективно: до 70 % обращений к врачам-генетикам совершается уже после рождения ребенка с врожденной патологией и хромосомными болезнями [2].

Многие эксперты сегодня считают, что должно происходить переключение ретроспективного контекста генетических исследований в акушерстве и гинекологии на проспективный [1]. Совместная работа акушерско-гинекологической и медико-генетической служб сегодня должна быть приоритетно направлена на уровень амбулаторного звена (женские консультации). Увеличить вклад проспективного генетического обследования семьи до рождения первого ребенка могут помочь, например, программы прегравидарной подготовки. Консультирование семейной пары до наступления первой беременности в ряде случаев на основе комплексного анализа данных генеалогии, соматического, гинекологического и андрологического, а также генетического статусов поможет определить повышенные риски репродуктивных неудач с целью своевременной их профилактики и выбора подходящего способа реализации репродуктивного потенциала. Это дает возможность выявлять ведущий фактор риска и таргетно применять вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), а также предупреждать рождение ребёнка с тяжелыми генетическими патологиями.

Статистические данные свидетельствуют, что с проблемой бесплодия сегодня сталкиваются более 15 % семейных пар. С генетическими причинами связывают до 30 % случаев бесплодия [3]. Базовым обследованием, которое показано всем семьям с нарушенным деторождением, является кариотипирование – исследование хромосомного набора, который характеризуется числом и строением хромосом. Численные аномалии, которые могут быть выявлены в семьях, планирующих деторождение, затрагивают половые хромосомы (45,Х – синдром Шерешевского– Тернера, 47,XXХ – синдром поли-Х, 47,XXY – синдром Клайнфельтера) и приводят к нарушению репродуктивной функции.

Согласно клиническим рекомендациям [4], необходимо проводить цитогенетическое исследование (исследование кариотипа) пациенткам с гипергонадотропной формой аменореи или при отсутствии матки с целью диагностики хромосомных аномалий. Кариотип 45-Х0, 45-Х0/46-ХХ свидетельствуют о синдроме Тернера, кариотип 46 XY – о синдроме Свайера, 45-X0/46-XY – о смешанной форме дисгенезии гонад. При развитии вторичных половых признаков и отсутствии матки цитогенетическое исследование целесообразно проводить для дифференциальной диагностики синдрома Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера (кариотип 46 XX) с синдромом нечувствительности к андрогенам (кариотип 46XY).

При выявлении синдрома Шерешевского–Тернера следует иметь в виду вероятность мозаичного варианта синдрома, при котором в разных клетках организма содержится разный набор хромосом. При этом клон с нормальным кариотопом (46,ХХ) может занимать в процентном отношении существенное место по отношению к патологическому (45,Х/46,ХХ). Также возможен делеционный вариант, который характеризуется присутствием в кариотипе пациентки двух Х хромосом, из которых одна имеет неизмененную структуру, а другая содержит делецию (потеря участка короткого или длинного плеча хромосомы); кроме того, описаны не только структурные, но и пространственные аномалии одной из X-хромосом (круговая незамкнутая, кольцевидная и т. д.), что также может приводить к нарушению функциональной способности хромосомы и развитию фенотипических проявлений синдрома Шерешевского–Тернера [5]. В случае мозаицизма у пациентки, как правило, наблюдается дисгенезия гонад, характеризующаяся снижением объема яичниковой ткани и примордиальных фолликулов. Самостоятельная беременность в данном случае возможна и возникает приблизительно у 4–7 % женщин с синдромом Шерешевского–Тернера [6].

Первое исследование было проведено в Дании, в него вошли 412 женщин, и частота естественных беременностей составила 7,6 % [7]. Исследование, проведенное в Швеции, включало 482 пациентки с синдромом Шерешевского–Тернера, при этом самостоятельная беременность наступила у 4,8 % [8]. В основном, беременность у этих пациенток возможна после применения ВРТ с обязательным выполнением преимплантационного генетического тестирования эмбрионов с целью исключения хромосомной патологии – анеуплоидии. Однако мы должны понимать, что все эти беременности связаны со многими осложнениями в системе мать–плод. Основной проблемой является уровень материнской смертности, который выше, чем в общей популяции. Это связано с сердечно-сосудистыми аномалиями и особенно с расслоением аорты [9][10]. Сам по себе синдром Шерешевского–Тернера не является противопоказанием к беременности, но перед началом беременности необходимо пройти мультидисциплинарный скрининг [11].

По результатам кариотипирования нередко возникает необходимость дополнительного генетического дообследования. Например, целесообразно проводить анализ на наличие премутации в гене FMR-1 (число CGG-повторов в диапазоне 55–200) на предмет носительства синдрома «ломкой Х-хромосомы» или синдрома Мартина–Белл пациенткам с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) с целью выявления генетически детерминированной формы ПНЯ [4][12]. Женщины с премутацией в гене FMR-1 (55–200 повторов) имеют повышенный риск развития ПНЯ на 13–26 % и повышенный риск рождения ребенка с синдром Мартина–Белл (у мальчиков – умственная отсталость и количество CGG-повторов более 200) [13].

В структуре бесплодного брака на долю мужского бесплодия приходится до 50 % случаев, из них 30 % – пары только с мужским бесплодием, 20 % – пары с сочетанным бесплодием [14][15]. Причиной бесплодного брака со стороны мужчины может быть азооспермия или олигозооспермия тяжелой степени. При подозрении на генетические или хромосомные аномалии могут быть рекомендованы цитогенетические анализы (исследование кариотипа) крови для оценки количества и структуры хромосом, а также на предмет наличия аномальных участков мужских (Y) хромосом. В исследованиях показано, что в 10–12 % случаев причиной нарушения сперматогенеза является хромосомная патология – полисомия Х – синдром Клайнфельтера [16][17]. Синдром Клайнфельтера – причина необратимого мужского бесплодия, которая требует применения ВРТ с донорской гаметой. В последние десятилетия также применяются способы получения тестикулярных сперматозоидов из семенных канальцев методом микрохирургической экстракции сперматозоидов из ткани яичка (англ. microdissection testicular sperm extraction, microТЕSЕ) [18]. Вероятность получения сперматозоидов хирургическим путем составляет 50–60 %, в дальнейшем полученный материал возможно использовать в программе ЭКО–ИКСИ (экстракорпоральное оплодотворение – интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида).

При направлении семейной пары на ЭКО–ИКСИ следует учитывать возможность передачи от мужчин с аномалиями кариотипа по наследству генетических дефектов, которые не были распознаны при обследовании. Поэтому таким супружеским парам целесообразно рекомендовать преимплантационное генетическое тестирование полученных в результате применения ВРТ эмбрионов для оценки рисков рождения ребенка с генетическими дефектами [16].

Нарушение сперматогенеза при мужском бесплодии может быть обусловлено как хромосомными аномалиями, так и генетическими дефектами, с наивысшей частотой у пациентов с необструктивной азооспермией [16][19][20]. Поэтому после кариотипирования и исключения хромосомной патологии пациентам с азооспермией и олигозооспермией (< 5 млн сперматозоидов/мл) для выявления генетических дефектов показано тестирование AZF локуса Y хромосомы (фактор азооспермии), который контролирует сперматогенез. В случае выявления микроделеции – выпадения участка молекулы ДНК – диагностируется генетически обусловленная форма мужского бесплодия. Делеции AZF-локуса обнаруживаются в среднем в 10–15 % случаев при азооспермии и в 5–10 % при олигозооспермии тяжелой степени. Как правило, у пациентов с тяжелой олигозооспермией единственным шансом на зачатие является применение ВРТ.

Следует учитывать, что делеции AZF являются причиной нарушения сперматогенеза с диагностическим и прогностическим значением для экстракции сперматозоидов из ткани яичка (ТЕSЕ). В случае полной делеции локуса AZFa и/или AZFb вероятность выделения сперматозоидов стремится к нулю, поэтому метод ТЕSЕ не рекомендован. Микроделеции Y-хромосомы наследуются сыновьями [21].

Также мужчина может являться носителем мутаций, связанных с муковисцидозом, что может привести к бесплодию из-за низкого количества сперматозоидов [22]. Приблизительно 97 % мужчин с муковисцидозом бесплодны. Самая частая мутация – F508del (делеция фенилаланина в положении 508) в гене CFTR. У мужчин-носителей гетерозиготной мутации CFTRF508del нет классических признаков муковисцидоза, таких как заболевания легких или желудочно-кишечного тракта; единственным симптомом носительства может быть нарушение репродуктивной функции. Только у гомозиготных пациентов наблюдается тяжелое течение муковисцидоза. Поэтому с целью выявления причин мужского бесплодия и определения рисков развития генетических заболеваний у потомства рекомендуется пациентам с врожденным однои двусторонним отсутствием семявыносящих протоков выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови. В случае выявления у мужчины мутации гена CFTR важно также рекомендовать его партнерше выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз). Если окажется, что женщина является носителем такой же мутации, то вероятность рождения ребенка с муковисцидозом составляет 25 %, а с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящего протока – 50 %.

Генетические причины во многих случаях могут являться причиной привычного невынашивания беременности (привычного выкидыша), с которым наблюдаются до 6–7 % бесплодных пар [23]. Если говорить об отклонениях кариотипа, то трисомия по Х хромосоме отмечается с частотой 1:1000 новорожденных девочек. В подавляющем большинстве случаев данная анеуплоидия не имеет фенотипического проявления, вследствие чего остается невыявленной. Клинические проявления заболевания чрезвычайно разнообразны и могут варьировать от присутствия в фенотипе женщины некоторых стигм дизэмбриогенеза (гипертелоризм глаз, эпикант, клинодактилия) до различных вариантов нарушения менструальной функции и невынашивания беременности [24][25]. Хромосомная анеуплоидия у эмбриона/плода является наиболее частой причиной выкидыша в I триместре беременности и возникает в 50–70 % случаев. Чем раньше во время беременности произошел выкидыш, тем выше вероятность того, что у эмбриона/плода были хромосомные анеуплоидии. Риск трисомии у эмбриона/плода в результате хромосомной анеуплоидии возрастает по мере увеличения возраста матери. Наиболее распространенной причиной выкидыша является трисомия по 16-й хромосоме, второе место занимает трисомия по 22-й хромосоме [24][25].

Наследственная тромбофилия также может быть одной из причин привычного невынашивания беременности [26][27]. На прегравидарном этапе или при первом визите во время беременности рекомендовано направлять пациентку с привычным выкидышем на молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания, FVL), определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови, определение активности протеина S в крови с целью диагностики наследственной тромбофилии. В норме беременность характеризуется гиперкоагуляцией; известно, что дополнительные нарушения в каскаде свертывания крови могут способствовать различным осложнениям беременности, таким как преэклампсия, задержка роста плода, преждевременная отслойка плаценты и потери беременности. Мутация в FVL наиболее тесно связана с тромбозом; риск возникновения тромбоза у гетерозиготных носителей составляет приблизительно 7 %, у гомозиготных – 80 % [28][29]. Также было отмечено, что гомозиготная мутация является основной наследственной причиной невынашивания беременности и бесплодия; кроме того, имеются данные о том, что эта мутация увеличивает риск развития преэклампсии [30–35]. Точный механизм влияния мутации фактора V на привычное невынашивание до сих пор точно не известен; однако несколько исследований продемонстрировали, что в плаценте образуются микротромбы, которые могут приводить к инфаркту плаценты и вызывать последующие осложнения у матери и плода [36–40]. Механизм повышенного риска тромбозов объясняется резистентностью активированного протеина С (АПС) к белку фактора V из-за мутаций в определенных участках расщепления АПС, что приводит к бесконтрольной коагуляции и образованию тромбов [41]. Мутация гена протромбина F2(20210)A встречается у 1–6 % лиц в общей популяции [42]; эта мутация также приводит к гиперкоагуляции [43]. В недавнем исследовании X. Liu с соавт. продемонстрировали, что у пациенток с мутацией в гене протромбина в 2 раза выше вероятность развития привычного невынашивания [44]. В метаанализе 37 исследований случай-контроль в 2015 г. была обнаружена значительная связь между мутацией фактора II и привычным невынашиванием (отношение шансов – 1,81). Этот риск был особенно высок у европейцев и женщин старше 29 лет [45]. Несмотря на наличие значительного количества данных о мутациях FVL и протромбина, а также об их влиянии на невынашивание беременности, до сих пор существуют разногласия, и нельзя сделать определенный вывод о влиянии этих мутаций на привычное невынашивание [46][47]. Различные факторы, такие как дизайн исследований, предвзятость исследований и расовые различия были предложены в качестве причин таких неоднозначных и неубедительных результатов. Необходимы дальнейшие исследования для установления более надежной взаимосвязи между генетической тромбофилией и невынашиванием беременности, а также для разработки стандартизированных руководств по ведению беременности и скрининга беременных. Однако стоит помнить, что мутации FVL G1619A и фактора II G20210A считаются наиболее распространенными наследственными тромбофилиями, а венозный тромбоэмболизм продолжает оставаться одной из ведущих причин тромбоэмболии легочной артерии и материнской смертности, особенно в развитых странах [48][49]. Также в недавних исследованиях была продемонстрирована связь между мутацией в гене ингибитора эндотелиального активатора плазминогена-1 (англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1, Serpine 1) и невынашиванием беременности [50–53]; однако G. Adler с соавт. в своем метаанализе не подтвердили данную гипотезу [54].

Выявить тромбофилию до первого тромботического эпизода крайне сложно, так как её клинические проявления, как правило, минимальны и неспецифичны. Выявление носительства наследственных факторов тромбогенного риска без их реализации в виде тромбозов крайне затруднено. Поэтому на сегодняшний день достаточно остро стоит вопрос необходимости расширения рутинного обследования пациенток без тромбозов, отягощенного акушерского анамнеза или с одним факторм невынашиванием беременности. Такие женщины далеко не всегда попадают в поле зрения генетиков, но вероятность, что такая пациентка придет на прием к акушеру-гинекологу, гораздо выше. Таким образом, именно акушергинеколог может стать тем специалистом, который маршрутизирует пациентку по оптимальному диагностическому сценарию.

Кроме рутинного цитогенетического исследования, позволяющего диагностировать числовые аномалии хромосом и грубые структурные хромосомные перестройки, для обнаружения микроделеций и микродупликаций может использоваться хромосомный микроматричный анализ. Это тест высокого разрешения и точности, который применяется в пренатальной и постнатальной диагностике (в том числе абортивного материала) и позволяет уточнить диагноз в тех случаях, когда исследование кариотипа не дает однозначного ответа на вопросы, поставленные перед клиницистом.

Во время беременности рекомендовано направлять пациентку с привычным невынашиванием и высоким риском хромосомных анеуплоидий по данным скрининга на консультацию к врачу-генетику с целью определения показаний к инвазивной пренатальной диагностике с исследованием полученного материала методами цитогенетического или молекулярного кариотипирования.

Пренатальная диагностика – относительно новое направление медицинской генетики, которое работает на стыке нескольких клинических дисциплин (акушерства, гинекологии, перинатологии, неонатологии) и фундаментальных наук (генетики, биохимии, патофизиологии, тератологии, эмбриологии, молекулярной биологии). Целью пренатальной диагностики является диагностика, профилактика и внутриутробное лечение наследственных и врожденных заболеваний человека. Современная пренатальная диагностика обладает комплексом методов и клинических приемов, позволяющих выявлять врожденную патологию у плода, начиная с ранних сроков беременности, среди которых одно из ведущих мест принадлежит генетическим исследованиям.

С научной точки зрения, проблемы, связанные с генетической пренатальной диагностикой, в настоящее время уже по большей части решены, и первостепенную важность имеет практическое внедрение и применение дородовых профилактических мероприятий. Главная роль в системе мероприятий по профилактике генетической патологии плода принадлежит врачам первого контакта с беременной – акушерам-гинекологам [55].

В России пренатальная диагностика ранее была регламентирована Приказом Министерства здравоохранения № 457 от 28 ноября 2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей». Сегодня пренатальная диагностика определяется Приказом Минздрава России от 15.11.2012 № 921н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «неонатология» [56], Приказом Минздрава России от 15.11.2012 № 917н «Об утверждении порядка оказания помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» [57] и Приказом Минздравсоцразвития России от 22.03.2006 № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» [58], которые до настоящего времени являются основополагающими и предусматривают двухуровневый порядок обследования беременных. Первый уровень заключается в проведении массового скрининга беременных акушерско-гинекологическими учреждениями (женскими консультациями, кабинетами и другими родовспомогательными учреждениями) в I и II триместрах беременности на основе использования фетальных биохимических и ультразвуковых маркеров. Второй уровень включает мероприятия по диагностике конкретных форм поражения плода, оценке тяжести болезни и прогнозу состояния здоровья ребенка, а также решение вопросов о прерывании беременности в случаях тяжелого, не поддающегося лечению заболевания плода, которые осуществляются в региональных (межрегиональных) медико-генетических консультациях.

Наследственные и врожденные патологии оказывают колоссальное влияние на репродуктивный потенциал населения и здоровье будущих поколений. Абсолютному большинству семейных пар неизвестен «генетический груз», обладателями которого могут являться партнеры. Акушеру-гинекологу, который ведёт пациенток «на потоке», следует уделять больше внимания генетическим методам диагностики: это поможет более полному обследованию пациенток, формулированию показаний для генетического обследования партнера, определению дальнейшей тактики работы с пациентками. В качестве показаний к генетическому обследованию в гинекологии первичного звена и репродуктологии можно ориентироваться на следующие:

Сегодня в акушерстве и гинекологии существует реальная насущная потребность в активном применении следующих методов генетической диагностики:

Все перечисленные исследования практикующий акушер-гинеколог может и должен использовать в своей практике. Предпочтительным представляется проспективный паттерн использования генетического консультирования в клинической практике. С целью оптимизации диагностического процесса, экономии времени и финансов пациента при наличии сомнений в конкретных назначениях поддержку первичному звену может оказать мультидисциплинарный подход с привлечением при выявлении отклонений врачагенетика к назначениям и интерпретации результатов исследований, а также формированию тактики продолженного обследования. Иными словами, при выявлении отклонений по результатам генетического тестирования врач первичной помощи направляет на консультацию к генетику. Такой подход возможно реализовать путем направления в крупные лаборатории, располагающие современными диагностическими мощностями для проведения генетических исследований и их интерпретации. Примером такой лаборатории является «Гемотест», возможности которой позволяют провести комплексное обследование, в том числе генетическое, всего лишь за одно посещение. В лаборатории «Гемотест» проводятся комплексные лабораторные исследования, в том числе все перечисленные выше генетические тесты, включающие основные параметры для оценки состояния репродуктивного здоровья супружеской пары и выявления причин отклонений у потомства. Технологические мощности лаборатории «Гемотест» представлены высокоточным современным оборудованием; интерпретацией результатов занимается штат квалифицированных лабораторных генетиков. Лаборатория «Гемотест» располагает более чем 1500 отделениями по всей стране и отлаженной системой логистики, что повышает качество и доступность современного обследования для пациентов. Все исследования проводятся на собственной технологической базе, включающей 5 многопрофильных лабораторий и сеть экспресс-лабораторий. В зависимости от клинической ситуации и результатов генетических тестов может быть рекомендовано дополнительное генетическое консультирование, где пару проинформируют о возможности и потенциальных последствиях передачи генетических аномалий потомству. В нашей стране создано и функционирует 76 медико-генетических консультаций (центров) в 67 субъектах Федерации [2]. Их деятельность регламентируется приказом Минздрава России от 15 ноября 2012 г. № 917н «Порядок оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» [57]. Получив результаты генетического тестирования, есть возможность направить пациентку с предполагаемым диагнозом наследственного или врожденного заболевания на расширенную консультацию на бюджетной основе (при наличии удостоверения личности, копии истории болезни или подробной выписки из истории болезни, необходимой медицинской документации, полиса ОМС и СНИЛС), запись на консультацию осуществляется по телефону или по электронной почте.

В современной медицине молекулярно-генетическая диагностика крайне необходима, потому что без нее невозможно представить персонифицированную медицину. Анализ материнской смертности в мире показал, что если возникают осложнения, то они, как правило, выходят за пределы возможностей клинических рекомендаций, именно поэтому мы ставим персонифицированную медицину на первое место. Однако такой подход ставит перед врачами другие задачи, так как этот принцип исследования подразумевает знание патофизиологических механизмов, лежащих в основе тех или иных генетических изменений, и знание клинической фармакологии. В клинической практике не бывает так, как в эксперименте, как правило, здесь имеются сочетанные нарушения, которые требуют применения разнообразных препаратов и понимания об их взаимодействии друг с другом. Мы полагаем, что углубление теоретической базы и клинических навыков по назначению генетического тестирования в акушерско-гинекологической практике выведет медицину на новый уровень развития.