Гиперплазия эндометрия – патологический процесс, характеризующийся пролиферативными изменениями эндометрия с преобладанием железистого компонента над стромальным [1]. Распространённость данного состояния составляет 133–208 случаев на 100 тыс. женщин в западных странах [2]. К факторам риска развития гиперплазии эндометрия относятся раннее менархе или более поздняя менопауза, отсутствие родов в анамнезе, бесплодие, ановуляция, пожилой возраст, менопаузальный переход, синдром Линча, терапия эстрогенами или тамоксифеном, сопутствующие заболевания (например, ожирение, синдром поликистозных яичников, сахарный диабет, гипертония). Специалистами Всемирной организации здравоохранения в 2014 г. была предложена прикладная классификация, согласно которой выделяют 2 морфологических типа гиперплазии эндометрия – без атипии и с атипией [3]. Атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) – предраковое состояние, характеризующееся наличием измененных эпителиальных клеток с еще большим преобладанием железистого компонента над стромальным, деформацией желез и наличием микропапиллярных формирований.

АГЭ имеет множество общих мутаций с эндометриоидным типом рака эндометрия: микросателлитная нестабильность, мутации генов PAX2, PTEN, KRAS и CTNNB1. В связи с этим АГЭ имеет высокую степень сосуществования или перехода в злокачественное новообразование [4], что позволяет считать ее истинным предраком эндометрия. Частота прогрессирования в рак составляет от 8 до 27 % для гиперплазии с атипией. Сопутствующая карцинома была выявлена у 36–59 % женщин, перенесших гистерэктомию по поводу АГЭ [4]. Диагностика АГЭ включает трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ), аспирационную биопсию эндометрия, гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием и последующей гистологической верификацией.

Несмотря на результаты оценки обследований перед лечением, существует риск наличия более высокой степени или более распространенного заболевания [5]. Так, до 60 % пациенток с АГЭ имеют риск развития или начальные клеточные изменения в виде островков рака эндометрия [6–8]. При АГЭ есть риск сосуществующего рака яичников (4 %) и риск прогрессирования рака эндометрия выше I стадии (2 %). Рецидив после первоначального ответа при консервативном лечении АГЭ был отмечен у 23,2 % женщин в период наблюдения [9]. Поэтому окончательный объем лечения рецидивирующей АГЭ заключается в гистерэктомии с маточными трубами, а при наличии сопутствующей патологии и факторов риска необходимо также удалить яичники.

После радикального оперативного вмешательства у женщин репродуктивного возраста возникает постовариоэктомический синдром (ПОЭС), болевой синдром, психоэмоциональные расстройства, сексуальная дисфункция, что существенно снижает качество жизни (КЖ) [10][11]. В настоящее время КЖ является показателем адекватно проведенного лечения и включает субъективные и объективные показатели о физическом и психологическом благополучии, социальных отношениях, окружающей среде и духовности. Для коррекции всех возникающих нарушений необходима программа реабилитации, которая могла бы повышать КЖ женщин в различных ее аспектах. На сегодняшний день имеются данные о различных реабилитационных мероприятиях, применяющихся в клинической практике у онкогинекологических больных [12][13]. По данным мировой литературы, проведение реабилитационных мероприятий позволяет достигнуть повышения КЖ в более краткие сроки [14][15]. Согласно действующим клиническим рекомендациям Российской Федерации, специфическая реабилитация для больных гиперплазией эндометрия, в том числе с атипией, не предусмотрена [16], в связи с чем возникла необходимость в разработке собственных методик и последующей ее оценки влияния на КЖ.

Цель: провести сравнительный анализ КЖ у больных рецидивирующей АГЭ после гистерэктомии с двусторонней сальпингоофорэктомией в зависимости от тактики ведения в реабилитационном периоде.

Первая часть нашего исследования была посвящена качеству жизни при «активной» реабилитации женщин после радикальной хирургической терапии рака эндометрия [17]. Во второй части нашего исследования в проспективном открытом сравнительном исследовании участвовало 58 пациенток в возрасте 44,25 ± 3,40 лет, находившихся на стационарном лечении в ГБУЗ ГКОБ № 1 ДЗМ в период с 2018 года по 2020 гг.

Критерии включения: репродуктивный возраст (18–49 лет); проведенная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией; гистологически верифицированный диагноз рецидивирующей АГЭ; наличие сопутствующей гинекологической патологии; наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии невключения: соматические заболевания; осложнения после оперативного вмешательства; психические расстройства.

Критерии исключения: пропуск очередного визита; впервые диагностированные в течение срока наблюдения соматические заболевания, не связанные с исследуемой патологией, которые потенциально могут оказать негативное влияние на КЖ и функциональный статус; отзыв информированного согласия на участие.

Распределение по группам / Patient stratification

Участвующих в исследовании женщин методом конвертов рандомизировали в 2 группы сравнения: группа 1 с «активной» реабилитацией – 27 женщин (средний возраст – 44,44 ± 4,49 лет); группа 2 – 31 женщина с «пассивной» реабилитацией (средний возраст – 44,09 ± 4,28 лет). Сроки наблюдения составили через 3–7 суток и 3, 6, 12 мес после оперативного вмешательства.

Методы исследования / Study methods

Помимо стандартного клинического обследования, включавшего физикальный осмотр, гинекологическое и бимануальное и ректовагинальное исследование, УЗИ органов малого таза, магнитно-резонансную томографию (МРТ), выполнялась субъективная оценка КЖ с использованием набора шкал: шкала функциональной оценки терапии рака для пациенток с раком эндометрия (англ. Functional Assessment of Cancer Therapy for Patients with Endometrial Cancer, FACT-En), модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) Куппермана–Уваровой, госпитальная шкала тревоги и депрессии (англ. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), индекс женской сексуальной функции (англ. Female Sexual Function Index, FSFI).

Программа комплексной реабилитации / Complex medical rehabilitation program

Для создания программы «активной» персонифицированной реабилитации, предназначенной женщинам из группы 1, привлекали врачей следующих специальностей: реабилитолога, онкогинеколога, психиатра/психотерапевта, невролога, сексолога, терапевта, диетолога, врача лечебной физической культуры, физиотерапевта и др. Восстановительные стратегии предлагали, исходя из синдромального подхода. В состав программы были включены: диетотерапия, адекватная физическая нагрузка, контроль массы тела, индивидуальная и групповая психотерапевтическая работа, физиотерапия, ксенонотерапия, ландшафтотерапия, бальнеотерапия, фитотерапия, медикаментозная поддержка, применение интравагинальных и наружных увлажняющих средств, упражнения для тренировки мышц тазового дна и т. д. Реабилитацию выполняли преимущественно в условиях реабилитационных центров и учреждений санаторнокурортного лечения.

Оценка качества жизни / Assessing patient quality of life

Анализ КЖ проведен с помощью анкеты FACT-En с дополнительным модулем для рака эндометрия, итоговая балльная оценка (составляет от 0 до 172) выше при лучшем качестве жизни.

Для оценки степени проявлений ПОЭС использован опросник ММИ Куппермана–Уваровой, состоящий из 3 шкал (нейровегетативные, метаболические, психоэмоциональные расстройства) и общего индекса. Итоговый (общий) ММИ рассчитывается как сумма данных шкал. Нормальным значением является < 12 баллов; количество баллов от 12 до 34 соответствует легкому, от 35 до 58 – среднему и > 58 баллов – тяжелому течению ПОЭС, соответственно.

Анализ психоэмоциональных расстройств проведен при помощи шкалы HADS, состоящей из 2 разделов и 14 вопросов. Нормальным значением является диапазон балльной оценки от 0 до 7, субклинической тревоге и депрессии соответствует от 8 до 10 баллов и клинически выраженной – от 11 до 21 баллов.

Оценка сексуальной функции проведена с помощью опросника FSFI: максимальный результат – 36 баллов, минимальный – 2 балла. Индекс в 26,55 баллов свидетельствовал о сексуальной дисфункции.

Этические аспекты / Ethical aspects 

Все наблюдаемые были проинформированы о включении их в научное исследование, протокол которого был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), протокол № 10-18 от 07.11.2018. Все манипуляции, выполненные в ходе данной работы, соответствовали этическим стандартам Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям и сопоставимым нормам этики. Все пациентки подписали информированное добровольное согласие.

Статистический анализ / Statistical analysis

Подготовка данных и их статистическая обработка производились в программе Microsoft Office Excel (Microsoft, США) и Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Для проверки нормальности распределения использовали критерий Шапиро–Уилка, а также анализ описательной статистики – среднего значения и стандартного отклонения (M ± σ). Статистический анализ показал близость к нормальному распределению данных. В этой связи для сравнительного анализа полученных результатов между группами были использованы параметрические методы статистики. Наличие выбросов проверялось методом «трех сигм». Для определения различий между полученными результатами лечения в различные сроки наблюдения относительно исходных значений в каждой группе применялся t-критерий Стьюдента для повторных измерений (зависимых выборок). Сравнение групп между собой в каждой временной точке наблюдения проводилось с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия принимались значимыми при уровне значимости p < 0,05.

Подробная характеристика женщин по семейному положению, уровню образования, трудовому статусу, наличию детей, индексу массы тела (ИМТ), сопутствующей гинекологической патологии представлена в таблице 1.

Функциональная оценка / Functional assessment

Динамика восстановления функции и КЖ на различных сроках наблюдения, отражаемая как среднее значение общего балла FACT-En, разнилась в зависимости от типа реабилитации, что наглядно продемонстрировано на рисунке 1. На первом визите (3–7-е сутки после оперативного вмешательства) существенных отличий по суммарному показателю КЖ между группами не выявлено (p > 0,05). Достоверные различия между группами наблюдались уже к сроку 3 мес (p < 0,001), а именно, в группе «активной» реабилитации получен более высокий показатель – 112,11 ± 8,16 баллов, в то время как у тех пациенток, которым активная реабилитация не проводилась, он составил 103,77 ± 6,38 баллов (p < 0,001). К сроку 12 мес значимые различия между группами сохранялись, и показатели составили 139,37 ± 6,99 баллов в группе «активной» реабилитации и 112,54 ± 7,74 баллов в группе «пассивной» реабилитации (p < 0,001). В группе «активной» реабилитации происходило более быстрое восстановление КЖ по сравнению с группой «пассивной» реабилитации (табл. 2). В других клинических исследованиях также были выявлены схожие показатели общего КЖ по тест-опроснику FACT-En как на дооперационном, так и в послеоперационном периоде [18]. Активная реабилитация позволила значительно повысить уровень КЖ за счет восстановительных мероприятий. Известно, что диета, физическая нагрузка, психотерапия позволяют ускорить восстановление пациенток после операции [12][13], что и было получено в этой части сравнительного анализа.

Оценка проявлений хирургической менопаузы / Assessing surgical menopause manifestations

Динамика средних значений общего балла по шкале ММИ Куппермана–Уваровой для пациенток с АГЭ в зависимости от типа реабилитации представлена на рисунке 2.

На 3–7-е сутки после операции существенных различий между группами не обнаружено. Согласно полученным данным, все пациентки отмечали проявления нейровегетативных, психоэмоциональных симптомов разной степени выраженности уже в первую неделю после оперативного вмешательства. Значимые отличия наблюдались через 6 и 12 мес после операции (p < 0,001). К сроку 6 мес в группе «активной» реабилитации произошло снижение общего индекса до показателей, соответствующих легкому течению ПОЭС, и еще более значительному снижению к 12-у месяцу наблюдения на 18,4 балла (p < 0,001), что свидетельствовало об эффективности разработанного комплекса восстановительных мероприятий. В группе «пассивной» реабилитации к 6-у месяцу также произошло снижение показателя до уровня течения средней тяжести ПОЭС, и к 12-у месяцу тяжесть проявления симптомов сохранялась (табл. 3). Полученные данные еще раз подчеркивают важность своевременного проведения активных реабилитационных мероприятий.

Назначение менопаузальной гормональной терапии для купирования проявлений ПОЭС высокоэффективно [19], однако ее применение при эстрогензависимых новообразованиях ограничено ввиду их гормонозависимой природы и вследствие этого повышения риска рецидива. Кроме того, сопутствующие соматические патологии у больных АГЭ ограничивают их применение. Поэтому необходимы альтернативные методы коррекции ПОЭС. По данным литературы, для купирования симптомов ПОЭС эффективным является изменение образа жизни с помощью диеты и физической нагрузки, применения акупунктуры, использования негормональных препаратов [20][21]. Данные комплексные мероприятия показали свою эффективность в минимизации проявлений хирургической менопаузы, что и было доказано в исследовании.

Оценка уровня тревоги и депрессии / Assessing anxiety and depression level

В таблице 4 и на рисунках 3 и 4 приведена динамика средних значений балла тревоги и депрессии для пациенток в зависимости от типа реабилитации. На 3–7-е сутки после операции в обеих группах показатели соответствовали субклинической тревоге, в то время как показатели депрессии соответствовали нормальным значениям. Уровень тревоги значимо снижался в группе «активной» реабилитации, достигая самого низкого показателя к 12-у месяцу и соответствующему нормальным значениям в этом сроке (p < 0,001). Через 6 и 12 мес наблюдения показатели тревоги статистически значимо различались между группами, соответствуя нормальным значениям в группе «активной» реабилитации и субклинической тревоге в группе «пассивной» реабилитации (p < 0,001). Сохранение субклинической тревожности пациентки связывали с проявлениями ПОЭС (ночной потливостью, приливами, учащенным сердцебиением, повышением массы тела), которые вызывали у них беспокойство, смену настроения, нарушения сна и вследствие этого увеличение потребления быстрых углеводов, что способствовало формированию и сохранению порочного круга.

В 2-летнем проспективном продольном исследовании G. Ferrandina с соавт. [22] установили высокую распространенность тревоги и депрессии после оперативного лечения, что коррелирует с полученными нами данными. Таким образом, понимание психоэмоционального состояния больных рецидивирующей АГЭ в разные временные точки поможет своевременно включить необходимые мероприятия по устранению тревожно-депрессивных расстройств, что улучшит КЖ в целом.

Оценка сексуальной функции / Assessing sexual function

На 3–7-е сутки все пациентки отмечали значительную сексуальную дисфункцию, что связано с отсутствием половой жизни в предшествующие 4 недели ввиду подготовки к предстоящему лечению. Через 3, 6 и 12 мес средние значения в каждой группе статистически значимо различались (p < 0,05). Динамика баллов FSFI в группах реабилитации представлена в таблице 5 и на рисунке 5. При «активной» реабилитации произошло повышение сексуальной функции уже к 3-у месяцу наблюдения, и к 6-у месяцу показатель стал статистически значимо выше (p < 0,001). К 12-у месяцу по сравнению с группой «пассивной» реабилитации показатели сексуальной функции в группе «активной» реабилитации были выше на 5,1 балл, что связано с проведением данной группе пациенток мероприятий, включающих коррекцию ПОЭС, применение лубрикантов, укрепление мышц тазового дна, сеансов психотерапии, в том числе совместные консультации с партнерами больных. Больные группы «активной» реабилитации отмечали усиление влечения, возбуждения, лубрикации, увеличения частоты наступления оргазма, снижения боли при половом контакте по сравнению с группой «пассивной» реабилитации. При «пассивной» тактике ведения показатели сексуальной функции также повысились, что связано с возобновлением половой жизни, однако увеличение показателей было не таким значительным по сравнению с группой «активной» реабилитации (p < 0,001).

Оценке сексуальной функции у женщин со злокачественными заболеваниями репродуктивной системы посвящается растущее количество научных работ [23–26], тем не менее в реальной клинической практике эта тема довольно редко поднимается пациенткой на приеме у лечащего врача. Основной причиной недостаточного внимания к этой проблеме является некомпетентность медицинского персонала, который в большинстве случаев не знает, как вывести пациентку на такой откровенный разговор и не может дать ответ на возникающие вопросы. Кроме того, ряд специалистов сообщают, что они боятся лишний раз расстроить пациентку и создать дополнительный повод для беспокойства [23].

Нарушение сексуальной функции связано с проводимым хирургическим вмешательством на женской репродуктивной системе, что меняет отношение пациентки к безопасности любого воздействия сексуального характера. Женщина чувствует себя неуверенно, у нее искажается образ и восприятие собственного тела. Снижение уровня половых гормонов приводит к сухости и жжению в области наружных половых органов, вследствие чего снижается либидо, появляется дискомфорт и болезненные ощущения во время полового акта [24][25]. Кроме того, физические изменения приводят к комплексу неполноценности, тревожности, что опосредовано через гипоталамо-гипофизарную систему дополнительно снижает половую функцию. Порочный круг психофизиологических изменений приводит к половой дисфункции и негативным образом сказывается на взаимоотношениях с половым партнером, повышая тревожность и склонность к депрессиям. В нескольких исследованиях было показано, что нормализация интимных отношений, наоборот, благоприятным образом сказывается на половой функции, что может быть реализовано в программе реабилитации в качестве консультирования пациенток совместно с половыми партнерами [23–25].

Результаты данного исследования сопоставимы с динамикой восстановления сексуальной функции у женщин с «активной» реабилитацией после радикального оперативного лечения рака эндометрия, представленными в нашей предыдущей публикации с результатами первой части исследования [17].

Радикальный подход к лечению рецидивирующей АГЭ умолодых пациенток сопряжен с развитием ПОЭС, психоэмоциональных расстройств, сексуальной дисфункции, что существенно снижает КЖ. Адекватная коррекция всех возникающих нарушений путем проведения реабилитационных мероприятий позволяет минимизировать проявления ПОЭС, улучшить сексуальную функцию, снизить уровень тревоги и депрессии, тем самым повышая общее КЖ.