Задержка роста плода (ЗРП) имеет повышенный риск перинатальной заболеваемости и смертности и неблагоприятных долгосрочных исходов, таких как сердечно-сосудистые заболевания или плохое когнитивное развитие в дальнейшем [1][2]. Смертность при ЗРП в антенатальном периоде составляет 12 %, в неонатальном периоде – 8 % [3], а риск рецидива ЗРП составляет до 40 % [4].

В клинической практике повсеместно используются критерии ЗРП, разработанные международным консенсусом, достигнутым в рамках протокола Delphi. В соответствии с критериями консенсуса экспертов, ЗРП дифференцируют на ранний и поздний фенотип, в зависимости от того, был ли он идентифицирован до или после 32 нед гестации [5][6]. Ранний фенотип ЗРП (< 32 нед) ставится на основании 3 основных параметров – окружность живота (ОЖ) < 3-го процентиля, предполагаемая масса плода (ПМП) < 3-го процентиля и отсутствие конечно-диастолического кровотока в пупочной артерии (ПА) и 4 сопутствующих параметров – ОЖ или ПМП < 10-го процентиля в сочетании с пульсаторным индексом (ПИ) > 95-го процентиля либо в ПА, либо в маточной артерии. Поздний фенотип ЗРП (≥ 32 нед) ставится на основании 2 основных параметров (ОЖ или ПМП < 3-го процентиля) и 4 сопутствующих параметров (ОА или ПМП < 10-го процентиля, ОЖ и ПМП > двух квартилей на графиках роста, церебро-плацентарное отношение < 5-го процентиля или соотношение ПА/ПИ > 95-го процентиля). ЗРП с поздней манифестацией (после 32 нед беременности) составляет 70–80 % и характеризуется гипоксическим состоянием, обусловленным хроническим воспалением и оксидативным стрессом. Это приводит к поздним плацентарным изменениям и модификациям церебрально-плацентарного соотношения [7]. ЗРП с ранней манифестацией (до 32 нед беременности) составляет 20–30 %, в основном связана с плацентарной гипоперфузией, приводящей к состоянию хронической гипоксии плода. Раннее выявление ЗРП в совокупности с выбором оптимального метода и срока родоразрешения снижают антенатальную гибель плода. Основной задачей антенатального наблюдения, особенно в случаях с ранним началом, является нахождение баланса между внутриутробными рисками пролонгирования беременности для плода и неонатальными рисками в связи с показаниями к преждевременным родам.

Нормальный рост плода обеспечивает динамическая и сложная связь между материнской, эмбриональной и плацентарной средой. Любое несоответствие или отсутствие взаимосвязи в этой сложной системе может привести к ЗРП.

Одна из теорий развития ЗРП – иммунологическая. Вопрос об иммунных механизмах возникновения ЗРП – один из основных и спорных моментов на сегодняшний день. Беременность, в целом, является иммуноопосредованным процессом, включающим сложные взаимодействия между полуаллогенными фетальными клетками и материнскими иммунными клетками. Взаимодействие между этими клетками не только предотвращает нарушения в работе иммунной системы, но также способствует созданию подходящей среды для течения беременности [8]. Плацента – это место, в котором происходит большинство иммуномодулирующих процессов. Связь между материнскими иммунными клетками и фетальными трофобластами является двунаправленной, она в основном опосредована прямым контактом и высвобождением множества аутокринных, паракринных и эндокринных сигналов, включая цитокины, факторы роста и молекулы адгезии, экспрессируемые на поверхности клетки, такие как интегрины, кадгерины, селектины и иммуноглобулины [9]. Посредством этих механизмов плацентарные трофобласты управляют действиями резидентных децидуальных клеток, влияя также на привлечение циркулирующих лейкоцитов к маточно-плодовому кровотоку [10].

Аутоиммунные антитела (АТ) являются важным звеном в регуляции работы иммунной системы. В организме здорового человека в течение всей жизни синтезируются естественные аутоантитела, направленные к эндогеным и экзогенным антигенам (белкам цитоскелета, компонентам межклеточного матрикса, гистонам, маркерам главного комплекса гистосовместимости, ДНК, гормонам и др.) [11].

Согласно большому многообразию исследований, посвященных изучению аутоиммунных АТ, при развитии патологического процесса в организме изменяется их содержание [11–15].

Своевременное выявление ЗРП в антенатальном периоде направлено на снижение неблагоприятных перинатальных исходов, но это возможно только при наличии эффективных процедур скрининга ЗРП. С целью выявления наиболее специфичных и чувствительных биомаркеров для неинвазивной диагностики ЗРП мы изучили аутоантитела у беременных с ЗРП.

Цель: анализ возможностей диагностики ранней и поздней формы ЗРП на основании изучения аутоиммунных АТ.

Дизайн исследования / Study design

С сентября 2020 г. по сентябрь 2021 г. на базе Перинатального центра при ГБУЗ ГКБ им С.С. Юдина ДЗМ проведено одноцентровое проспективное когортное сравнительное исследование с участием 98 беременных с одноплодной беременностью в возрасте от 18 до 43 лет.

Критерии включения, невключения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения в основную группу: возраст старше 18 лет; одноплодная беременность; срок гестации от 22 нед; отягощенное течение данной беременности в виде ЗРП; согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии включения в группу сравнения: возраст старше 18 лет; одноплодная беременность; срок гестации от 22 нед; физиологическое течение беременности; согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии невключения: возраст младше 18 лет; многоплодная беременность.

Критерии исключения: отсутствие данных об исходах беременности; пороки развития и хромосомные аномалии плода; гестационный сахарный диабет; сахарный диабет 1-го и 2-го типа; прием иммуносупрессорных препаратов; активный инфекционный процесс; антифосфолипидный синдром; отказ от участия в исследовании.

Группы обследованных пациенток / Groups of patients examined

Основную группу (группа I) составили 79 беременных с ЗРП, которую диагностировали на основании замедления показателей прироста предполагаемой массы плода (ПМП) и/или окружности живота (ОЖ) < 10-го процентиля в сочетании с нарушением кровотоков по данным доплерографического исследования, либо значения ПМП и/или ОЖ < 3-го процентиля [5]. Учитывая критерии консенсуса экспертов [5], беременные основной группы были разделены на подгруппы: IА – 41 беременная с ранним фенотипом ЗРП, IВ – 38 беременных с поздним фенотипом ЗРП. Срок гестации на момент постановки диагноза ЗРП составил при ранней манифестации ЗРП 29 [ 28; 31] нед, при поздней манифестации ЗРП – 35 [ 33; 36] нед.

Изначально в группу сравнения было включено 29 беременных с физиологическим течением беременности; 10 беременных, которым был выполнен отбор венозной крови на определение аутоиммунных АТ методом ЭЛИ-П-Тест до 32 нед, были исключены из исследования в соответствии с критериями исключения. Таким образом, группу сравнения (группу II) составили 19 относительно здоровых беременных с физиологическим течением беременности, которым был проведен ЭЛИ-П-Тест при поступлении в стационар в срок гестации 33 [ 32; 35] нед.

Методы исследования / Study methods

У всех участниц исследования был выполнен отбор проб венозной крови с целью определения содержания ряда аутоантител, а также изменения иммунореактивности методом ЭЛИ-П-Тест (репродуктивное здоровье женщин), разработанного Медицинским исследовательским центром «Иммункулус» (Москва, Россия).

Анализ всех проб выполнялся в лаборатории «Иммункулус». Образцы крови в стерильных пробирках помещали на 30 мин в термостат при температуре +37 °С, затем 1–2 ч выдерживали при комнатной температуре до формирования сгустка. После этого шприцем удаляли сыворотку. Полученные образцы сыворотки крови центрифугировали 10 мин при 1000 g. Перед проведением анализа образцы сыворотки прогревали до +56 °С в течение 30 мин, затем к каждой из анализируемых сывороток добавляли 2000 мкл рабочего буферного раствора для разведения проб и перемешивали при помощи вортекса.

Количественным методом (в усл. ед.) и на основании цветных гистограмм осуществляли оценку реактивности сывороток. Гистограмма может иметь зеленые, желтые и красные участки в соответствии со значениями и их отклонениями от нормальных. В лунках панели ЭЛИ-П-Тест находятся антигены соответствующих органов и тканей. Избыток антигенов приводит к индукции синтеза АТ 1-го порядка (по данным ЭЛИ-П-Теста – положительные числа). Если в результате избытка АТ 1-го порядка происходит синтез антиидиопатических антител (АИАТ2), и их становится больше, чем АТ 1-го порядка, тогда при проведении ЭЛИ-П-Теста смотрят только АТ 1-го порядка (в данном случае – цифры с отрицательным результатом). Таким образом проводилась оценка амплитуды пиков сывороточной иммунореактивности. Референсный интервал составляет от –15 % до + 10 %. Избирательные сдвиги относительной иммунореактивности с теми или иными антигенами выше +10 % или ниже –15 % от индивидуального среднего уровня рассматривали как аномальные пики.

ЭЛИ-П-Тест представлен аутоиммунными АТ к антигену хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) – гормону, необходимому для нидации зиготы и развития плаценты; к ДНК – антигенному компоненту любых типов клеток; к β2-гликопротеину (англ. β2-glycoprotein, β2-GP) – основному фосфолипидсвязывающему белку плазмы крови; к коллагену (коллаген II типа – основной белок соединительного матрикса); к константному фрагменту молекул иммуноглобулинов класса IgG (англ. fragment crystallizable of immunoglobulin G, Fc-IgG); к инсулину (гормон пептидной природы); к тиреоглобулину (специфический компонент цитоплазмы клеток щитовидной железы); к белку S100 – тканеспецифичному протеину, который экспрессируется преимущественно астроглиальными клетками в головном мозге, а также клетками меланомы, являющемуся маркером воспаления, ряда опухолей и дифференцировки многих типов клеток; к общему для клеток простаты, сперматозоидов и некоторых бактерий мембранному антигену (англ. surface antigen of germ cell and prostate, Spr); к белку мембраны тромбоцитов (англ. thrombocyte membrane protein, TrM); антинейтрофильные цитоплазматические антитела (англ. antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA); к мембранному антигену клеток клубочков почек (англ. membrane antigen of glomerular cells, KiMS).

Этические аспекты / Ethical aspects

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), протокол № 03-20 от 19.02.2020, соответствует этическим стандартам Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013). Все участницы исследования подписывали информированное согласие.

Статистический анализ / Statistical analysis

Для статистического анализа использована программа StatTech v. 2.8.4 (ООО «Статтех», Россия). Для оценки количественных показателей с нормальным распределением применяли критерии Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50) и Колмогорова– Смирнова (при числе исследуемых более 50). Для описания количественных показателей с нормальным распределением использовали средние арифметические величины (M) и стандартные отклонения (SD), границы 95 % доверительного интервала (95 % ДИ). При нормальном распределении 2 группы сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, где условием являлось равенство дисперсий.

Описание количественных показателей в случае ненормального распределения осуществляли с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q1; Q3]. При ненормальном распределении 2 группы сравнивали с использованием U-критерия Манна– Уитни, а при сравнении 3 и более групп – с помощью критерия Краскела–Уоллиса и критерия Данна с поправкой Холма (апостериорные). Анализ многопольных таблиц, а именно, сравнение процентных долей проводили с использованием критерия χ2 Пирсона.

Абсолютные значения и процентные доли были использованы при описании категориальных данных. Посредством ROC-анализа (англ. Receiver Operator Characteristic; рабочая характеристика приемника) осуществляли определение диагностической значимости при прогнозировании определенного исхода. Разделяющее значение количественного признака в точке cutoff определяли по наивысшему значению индекса Юдена. Количественная интерпретация ROC даёт показатель площадь под кривой (англ. Area Under Curve, AUC). Статистически значимой разницей считали p < 0,05.

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациенток / Clinical and anamnestic characteristics of the patients examined

С целью прогнозирования различных фенотипов ЗРП проанализированы данные 41 (41,8 %) беременной с ранним фенотипом ЗРП (подгруппа IA), 38 (38,8 %) с поздним фенотипом ЗРП (подгруппа IB) и 19 (19,4 %) c физиологическим течением беременности (группа II).

При оценке возраста беременных между группами I и II были определены статистически значимые различия (p = 0,009), при оценке возраста между подгруппами IA и IВ статистических различий не выявлено (p = 0,879). Средний возраст пациенток при раннем фенотипе ЗРП составил 32 [ 25; 37] года, при позднем – 32 [ 24; 35] года, у беременных группы II – 24 [ 23; 30] года. По паритету родов и индексу массы тела статистически значимых различий между группами не установлено.

Отбор проб венозной крови проводили в основной группе (группа I) на момент постановки диагноза ЗРП (во всех наблюдениях – в III триместре гестации): при ранней манифестации ЗРП – в 29 [ 28; 31] нед, при поздней манифестацией ЗРП – в 35 [ 33; 36] нед, в группе сравнения (группа II) – в 33 [ 32; 34] нед.

На момент постановки диагноза ЗРП и оценки аутоиммунных АТ срок гестации составил: при ЗРП с ранней манифестацией (подгруппа IА) – 29 [ 28; 31] нед, при ЗРП с поздней манифестацией (подгруппа IВ) – 35 [ 33; 36] нед; срок беременности в группе II на момент оценки аутоиммунных АТ (при поступлении в стационар) составил 33 [ 32; 35] нед (рIA–IB–II < 0,001; рIA–IB < 0,001; pIA–II < 0,001; pIB–II = 0,047). Срок беременности на момент родов при раннем фенотипе ЗРП составил 32 [ 31; 34] нед, при позднем фенотипе ЗРП – 37 [ 37; 38] нед, в группе II – 39 [ 39; 40] нед (рIA–IB–II < 0,001; рIA–IB < 0,001; pIA–II < 0,001; pIB–II = 0,001).

Исходы беременности / Pregnancy outcomes

При анализе метода родоразрешения были выявлены статистически значимые различия (р < 0,001): естественные роды были у 1 из 41 (2,4 %) беременной подгруппы IA, у 13 из 38 (34,2 %) беременных подгруппы IВ, у 16 из 19 (84,2 %) женщин группы II. Путем операции кесарева сечения было родоразрешено 40 из 41 (97,6 %) пациенток подгруппы IA, 25 из 38 (65,8 %) пациенток подгруппы IВ и 3 из 19 (15,8 %) женщин группы II (рIA–IB–II < 0,001; pIА–IВ = 0,001; pIA–II = 0,001; pIB–II = 0,001). Как при ранней, так и при поздней форме ЗРП приоритетным выбором было родоразрешение путем операции кесарева сечения.

Средняя масса тела новорожденных при рождении при ранней форме ЗРП (подгруппа IA) составила 1350 [ 1040; 1750] г, при поздней форме ЗРП (подгруппа IB) – 2290 [ 2088; 2350] г, в группе II – 3450 [ 3175; 3665] г; различия показателей были статистически значимы (рIA–IB–II < 0,001; pIA–IB < 0,001; pIA–II < 0,001; pIB–II < 0,001). В результате анализа роста детей при рождении в зависимости от групп были также выявлены статистически значимые различия: при раннем фенотипе ЗРП – 40 [ 36; 42] см, при позднем фенотипе ЗРП – 46 [ 44; 46] см, в группе II – 50 [ 49; 51] см (рIA–IB–II < 0,001; pIA–IB < 0,001; pIA–II < 0,001; pIB–II < 0,001). Установлены статистически значимые различия при анализе состояния новорожденных по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах. У новорожденных в подгруппе IA оценка по шкале Апгар на 1-й минуте составила 6 [ 6; 7] баллов, в подгруппе IВ – 8 [ 7; 8] баллов, в группе II – 8 [ 8; 9] баллов (рIA–IB–II < 0,001; pIA–IB < 0,001; pIA–II < 0,001; pIB–II < 0,022). Оценка новорожденных по шкале Апгар на 5-й минуте в погруппе IA составила 7 [ 7; 8] баллов, в подгруппе IВ – 8 [ 8; 9] баллов, в группе II – 9 [ 8; 9] баллов (рIA–IB–II < 0,001; pIA–IB < 0,001; pIA–II < 0,001; pIB–II = 0,008).

Исследование спектра аутоиммунных антител / Study of autoimmune antibody profile

При исследовании содержания аутоиммунных АТ класса IgG в сыворотке крови беременных методом ЭЛИ-П-Тест были выявлены статистически значимые различия между группами. Частота отклонений содержания аутоиммунных АТ от нормальных значений (за норму принимали значение от –15 % до +10 %) у беременных с ЗРП и беременных с физиологическим течением беременности представлена в таблице 1. При сопоставлении показателей сывороточного содержания АТ к антигену ХГЧ, ДНК, β2-GP, коллагену, Fc-IgG, инсулину, белку S100, Spr, TrM, ANCA, KiMS в зависимости от групп были выявлены существенные различия. При оценке АТ к тиреоглобулину статистически значимых различий не установлено (p = 0,529).

При ЗРП с ранней манифестацией статистически значимо чаще по сравнению с подгруппой IB и группой II встречались отклонения в спектре аутоантител: АТ к антигену ХГЧ (pIA–IB = 0,047; pIA–II = 0,002), к коллагену (pIA–II = 0,013), к TrM (pIA–IB = 0,016; pIA–II = 0,001), АNCA (pIA–IB < 0,001; pIA–II < 0,001), к KiMS (pIA–IB = 0,002; pIA–II < 0,001). При ЗРП с поздней манифестацией статистически значимо чаще по сравнению с подгруппой IА и группой II встречались отклонения аутоантител к ДНК (рIA–IB < 0,001; pIB–II < 0,001) и инсулину (рIA–IB < 0,001; pIB–II < 0,001).

При этом обнаружена высокая частота отклонений содержания от нормальных значений аутоантител к белку S100 при ЗРП как с ранней манифестацией, так и с поздней. При оценке АТ к белку S100 между подгруппами IA и IB не определено статистически значимых различий, статистически значимые различия были выявлены между группами I и II (p < 0,001).

Анализ аномального содержания аутоантител к β2-GP, Fc-IgG, Spr показал отсутствие статистических различий между ранней и поздней формами ЗРП. Следует отметить отсутствие данных аутоантител у беременных с физиологическим течением беременности (группа II).

В таблице 2 представлены уровни аутоантител класса IgG в обследованных группах.

У беременных с ранней формой ЗРП медианные значения аутоантител к антигену ХГЧ, ДНК, коллагену и к TrM были статистически значимо выше, чем у беременных с поздней формой ЗРП (р = 0,021; р = 0,001; р < 0,001; р = 0,024). Уровень АТ к антигену ХГЧ в группе ранней манифестации ЗРП был также значимо выше, чем в группе II (p = 0,019). Медианные значения аутоантител к инсулину и ANCA были статистически значимо выше при поздней форме ЗРП.

Медианный уровень аутоантител к белку S100 был статистически значимо выше при поздней форме ЗРП (р < 0,001) по сравнению с подгруппой IA и группой II. Медианный уровень аутоантител к KiMS был одинаковым при поздней форме ЗРП и в группе II, но статистически значимо ниже при ранней форме ЗРП (p < 0,001).

Диагностическая значимость исследования аутоиммунных антител / Diagnostic significance of assessing serum autoimmune antibody level

Результаты нашего исследования показали статистически значимые различия в полученных моделях (табл. 3, 4). При анализе значимости аутоантител при ранней форме ЗРП высокий уровень диагностической значимости показали АТ к антигену ХГЧ, коллагену, белку S100, TrM, ANCA, KiMS (p = 0,037; р = 0,001; р = 0,013; р = 0,005; р = 0,003; p < 0,001, соответственно). При поздней форме ЗРП показали высокий уровень диагностической значимости АТ к ДНК, коллагену, инсулину, белку S100 (p = 0,002; p = 0,003; p = 0,010; p < 0,001, соответственно).

Поскольку были установлены статистически значимые различия между исследованными подгруппами, проведен ROC-анализ с целью прогнозирования раннего и позднего фенотипа ЗРП. На рисунке 1 представлены ROC-кривые для АТ к антигену ХГЧ, коллагену, белку S100, TrM, KiMS и ANCA для ранней формы ЗРП. Площадь ROC-кривых при соответствующей взаимосвязи ранней формы ЗРП у беременных с аномальным содержанием аутоиммунных аутоантител составила: АТ к ХГЧ – 0,664 ± 0,071 (95 % ДИ = 0,525–0,803); АТ к коллагену – 0,756 ± 0,062 (95 % ДИ = 0,635–0,876); АТ к белку S100 – 0,695 ± 0,075 (95 % ДИ = 0,548–0,842); АТ к TrM – 0,724 ± 0,065 (95 % ДИ = 0,596 0,852); АТ к KiMS – 0,798 ± 0,066 (95 % ДИ = 0,670–0,927); AT к АNCA – 0,732 ± 0,072 (95 % ДИ = 0,590–0,873). Полученные модели были статистически значимы (р = 0,037; р = 0,001; р = 0,013; р = 0,005; р < 0,001; р = 0,003).

На рисунке 2 представлены ROC-кривые для АТ к коллагену, белку S100, ДНК инсулину для поздней формы ЗРП. Площадь ROC-кривых при соответствующей взаимосвязи поздней формы ЗРП у беременных с аномальным содержанием аутоиммунных антител составила: АТ к коллагену – 0,746 ± 0,073 (95 % ДИ = 0,602–0,889); к белку S100 – 0,803 ± 0,058 (95 % ДИ = 0,690–0,915); АТ к ДНК – 0,754 ± 0,072 (95 % ДИ = 0,612–0,896); АТ к инсулину – 0,710 ± 0,069 (95 % ДИ = 0,574–0,845). Полученные модели были статистически значимы (р = 0,003; p < 0,001; p = 0,002; p = 0,010).

Результаты изучения уровня и аномального содержания аутоиммунных АТ показали статистически значимые различия между исследованными подгруппами, что дает возможность прогнозирования раннего и позднего фенотипа ЗРП на основании определения аутоантител методом ЭЛИ-П-Тест. Для прогнозирования раннего фенотипа ЗРП по результатам ROC-анализа показали статистическую значимость следующие аутоантитела: АТ к антигену ХГЧ, коллагену, белку S100, TrM, ANCA, KiMS, а для прогнозирования позднего фенотипа ЗРП – АТ к ДНК, коллагену, инсулину, белку S100.

Следует отметить, что поданным ROC-анализа повышение уровня аутоиммунных АТ к белку S100 и коллагену было статистистически значимым при ранней и поздней форме ЗРП. Уровень антител к коллагену является показателем активности соединительнотканных нарушений воспалительного генеза.

Белок S100 является надежным маркером поражения нервной системы, обнаруживаемым в спиномозговой жидкости, в моче и в крови взрослых и новорожденных. ЗРП вносит свои коррективы в развитие мозга, влияющие как на серое, так и на белое вещество, однако объем серого вещества предпочтительно уменьшается из-за потери клеток и уменьшения роста нейритов сохранившихся нейронов. Важно отметить, что изменения в развитии мозга при ЗРП связаны с когнитивными и поведенческими нарушениями [16].

При анализе литературы аналогов нашему исследованию найдено не было. Преимуществом нашего исследования является прогнозирование раннего и позднего фенотипа ЗРП.

Из имеющихся на сегодня исследований следует отметить, что в работе, проведенной в 2015 г. В.К. Лазаревой с соавт. [17], показано изменение уровня регуляторных аутоантител, а именно, АТ к инсулину, к суммарным фосфолипидам, ДНК, β2-GP, к ассоциированному с беременностью протеину-А плазмы (англ. pregnancy-associated plasma protein-A, РАРР-А), к коллагену, ХГЧ, ANCA в зависимости от степени ЗРП. По результатам данного исследования вероятность реализации ЗРП составила 79–91 % при сочетании повышения пульсационного индекса и наличия патологических аутоантител к РАРР-А, инсулину, коллагену.

Таким образом, определение аутоиммунных антител методом ЭЛИ-П-Тест показало свою информативность у беременных с ЗРП и может выступать в качестве лабораторного предиктора ранней и поздней формы. Учитывая полученные данные, мы могли бы уменьшить материнский стресс, ненужные визиты и госпитализации, скорректировать время введения антенатальных кортикостероидов и родов. Мы также могли бы усилить бдительность в отношении беременностей, действительно подвергающихся повышенному риску. В целом, определение аутоантител может помочь найти индивидуальный подход к ведению беременности с ранней и поздней формой ЗРП, так как современная медицина идет по пути персонализированной помощи.