Идея рождения желанных детей в подходящее для семьи время зародилась еще в XVIII веке, но была реализована в середине XX века благодаря разработкам американского биолога Грегори Пинкуса, поддерживаемого активной феминисткой Маргарет Сэнгер и филантропом Кэтрин МакКормик. Первая гормональная таблетка, подавляющая овуляцию, увидела свет в 1957 г. и была разрешена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA) в качестве контрацептива в 1960 г. В дальнейшем широкое применение гормональной контрацеп ции женщинами внесло существенные перемены не только в частную, но и общественную жизнь миллионов человек, а также оказало существенное влияние на экономику разных стран.

Однако в 70-е годы XX века общественность была взволнована сведениями о высоком риске венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пользователей таблеток, что даже явилось поводом для слушаний в сенате США. Впоследствии эта проблема решалась путем разработки новых поколений комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Первые шаги в этом направлении были направлены на уменьшение количества эстрогенного компонента в препарате, что привело к уменьшению побочных эффектов (в том числе ВТЭ – в 2 раза) и удешевлению КОК, а вместе – сделало их ещё более популярными. Одновременно учеными велся поиск новых гестагенов, которые в составе КОК постоянно менялись, в отличие от этинилэстрадиола (ЭЭ), на протяжении многих лет остававшимся постоянным их компонентом. Синтез левоноргестрела (ЛНГ) ознаменовал переход ко второму поколению гестагенов с меньшим влиянием на метаболизм организма. Первый низкодозированный препарат с 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ЛНГ стал применяться с 1973 г., а в 1979 г. вышел трехфазный препарат с ЛНГ, доза гормонов в котором была еще ниже, что еще более способствовало уменьшению побочных эффектов.

Синтез «метаболически нейтральных» гестагенов третьего поколения – норгестимата, дезогестрела (ДЗГ) и гестодена открыл новую страницу в истории гормональной контрацепции [1]. И сегодня трехфазный КОК с ДЗГ занимает самое «почетное место» в ряду современных КОК. Даже снижение дозы ЭЭ в монофазных препаратах до 15–20 мкг не прибавило им преимуществ в плане снижения риска ВТЭ или уменьшения частоты побочных эффектов, а введение в КОК гестагена четвертого поколения – дроспиренона (ДРСП) позволило использовать его антиминералокортикоидный эффект в терапевтических целях, но и в отношении надежности контрацепции, нежелательных явлений и контроля менструального цикла действие его оказалось аналогичным ДЗГ [2].

Несмотря на все усилия ученых, частота побочных эффектов все еще остается высокой, что является причиной отказов от приема КОК во всем мире с частотой от 30 % (Германия) до 81 % (Бразилия) [3]. В России доля женщин, отказавшихся от приема гормональной контрацепции, составляет 68 %, среди принимавших КОК и в дальнейшем перешедших на другой метод – 30 % [4], при этом наиболее частой причиной такого решения называли побочные эффекты (возникновение «проблем со здоровьем») 42 % женщин [5], а по данным зарубежных авторов такое же количество женщин делали это без предварительной консультации с врачом [6]. В дальнейшем анализ контрацептивного поведения среди отказавшихся от КОК показал, что 18 % не применяли контрацепцию, 60 % остановили свой выбор на барьерных методах, спермицидах или прерванном половом акте, 32 % предпочли другой КОК, но 17 % из них вновь отказались от приема через 6 мес [3].

Причиной неудовлетворенности методом контрацепции и отказа от него, как считают ученые, является недостаточная информированность пользователей об отсутствии риска для здоровья при возникновении побочных эффектов. Было показано, что доля женщин, обладающих достаточными знаниями о противозачаточных средствах, колеблется от 86 % в США до 30 % в России [3].

В связи с этим актуальным является управление побочными эффектами, вызывающими наибольшее беспокойство у потребителей КОК, и повышение приверженности к ним.

Настоящий обзор направлен на получение более точных оценок распространенности и современных сведений о риске, патогенезе и методах устранения побочных эффектов КОК путем изучения результатов систематических обзоров, метаанализов, популяционных и клинических исследований.

Цель: определить подходы для предотвращения отказа пользователей от приема КОК по причине побочных эффектов и повышения приверженности к их использованию.

Поиск зарубежных литературных источников на английском языке проводился в международных базах PubMed/MEDLINE, Google Scholar, Cochrane Library, на русском языке – в базе eLibrary по ключевым словам: «гормональная контрацепция», «комбинированные оральные контрацептивы», «побочные эффекты», «приверженность», «hormonal contraception», «combined oral contraceptives», «side effects», «adherence». Глубина поиска составила 30 лет (1992–2022 гг.).

Содержание источников изучалось одним экспертом. Идентифицировано 437 и 74 статей соответственно, из которых в обзор были включены работы, удовлетворявшие критериям включения по изучаемой теме: полнотекстовые источники с результатами оригинальных исследований, систематические обзоры и метаанализы. Анализ предвзятости и риска смещения не проводился. Всего в обзор было включено 44 источника.

Изучение потребностей и предпочтений женщин, использующих гормональную контрацепцию, при опросе 615 жительниц стран Центральной и Восточной Европы (в том числе 300 женщин в России), показало, что среди наиболее важных характеристик КОК, названных респондентками, была безопасность – 65 % (вторая после эффективности). Безопасность включала отсутствие влияния на массу тела и низкую дозу гормонов, что предполагало отсутствие других побочных эффектов. Наибольшую озабоченность у респондентов, кроме прибавки массы тела, вызывали прорывные кровотечения (88 %) [7].

В исследовании, проведенном в 9 странах мира, из 5120 респондентов от 24 % (в Испании) до 57 % (в Бразилии) отметили наличие запроса со своей стороны на другое средство контрацепции из-за возникновения побочных эффектов [3].

Причинами побочных эффектов при приеме КОК считают избыточное влияние эстрогена или прогестерона либо, наоборот, их недостаток [8]. По данным литературы, частота нерегулярных маточных кровотечений у пользователей КОК составляет 20 %, головной боли – 18 %, ухудшения настроения – 16 %, гиперпигментации кожи лица – 10 %, снижение либидо – 3,5 % [9]. При опросе студенток 1–6 курсов ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России от 18 до 23 лет самыми частыми побочными эффектами оказались эмоциональная лабильность, боль в молочных железах и увеличение массы тела [10].

В систематическом обзоре, включившем 10 рандомизированых контролируемых исследований (РКИ) и 6242 участниц, отмечен более низкий уровень прекращения приема КОК у тех, кто не испытывал нарушений менструального цикла (относительный риск (ОР) = 0,20; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,11–0,37); другие нежелательные явления имели незначительное влияние (ОР = 0,73; 95 % ДИ = 0,36– 1,47) [11].

Надежды на уменьшение частоты побочных эффектов, связанные со снижением дозы ЭЭ менее 30 мкг, не оправдались. Риск побочных эффектов при приеме микродозированных КОК (20 мкг ЭЭ) по сравнению с минидозированными (30 мкг ЭЭ) оказался одинаковым без статистически значимой разницы между ними для головных болей (ОР = 0,14; 95 % ДИ = 0–6,82), рвоты (ОР = 0,48; 95 % ДИ = 0,19–1,17), задержке жидкости (ОР = 0,49; 95 % ДИ = 0,09–2,66), метеоризма (ОР = 0,59; 95 % ДИ = 1,24–1,45), склонности к увеличению массы тела (ОР = 0,68; 95 % ДИ = 0,34–1,38), эмоциональной лабильности (ОР = 0,72; 95 % ДИ = 0,38–1,38), хлоазмы (ОР = 0,93; 95 % ДИ = 0,13–6,79), акне (ОР = 0,94; 95 % ДИ = 0,46–1,91) [12][13]. По другим данным, отмечалось также увеличение частоты головокружения (ОР = 7,65; 95 % ДИ = 1,54– 38,08), изменения настроения (ОР = 95 % ДИ = 1,93; 1,05–3,56), увеличения массы тела (ОР = 2,46; 95 % ДИ = 1,04–5,84) [14].

Эффективность и приемлемость прогестагенов КОК была оценена в систематическом обзоре, где было показано, что гестоден аналогичен ЛНГ в отношении эффективности и контроля цикла (мажущих кровянистых выделений, прорывных кровотечений и отсутствия кровотечений отмены); ДЗГ по сравнению с ЛНГ характеризуется меньшей частотой межменструальных кровотечений (ОР = 0,71; 95 % ДИ = 0,55–0,91), а ДРСП аналогичен ДЗГ в отношении противозачаточной эффективности, контроля цикла и побочных эффектов на примере монофазных комбинаций [2].

Разработка фазовой структуры КОК преследовала 2 цели: снижение общей гормональной нагрузки на один цикл и имитация гормональных колебаний естественного менструального цикла, что вполне удалось исследователям. В результате в настоящее время доступны 3 варианта таких КОК (рис. 1).

При этом трехфазный КОК, содержащий ДЗГ, выгодно отличается от монофазного ДЗГ-содержащего КОК тем, что в нем общая доза прогестагена ниже на 33 % [15], и содержится самая низкая доза эстрогена по сравнению с другими трехфазными КОК. Исследование, проведенное в 40 исследовательских центрах США и Канады с участием 1095 женщин, использовавших ДЗГ-содержащий трехфазный КОК в течение 11231 циклов, продемонстрировало высокую надежность контрацепции, соответствующую индексу Перля 0,23 (неудачи метода) и 0,46 (неудачи пользователей), и характеризовалось низкой частотой нерегулярных кровотечений (3,3 % в первом цикле и снижением до 2,3 % к 12-му циклу), отсутствием влияния на физиологические показатели и отличной приемлемостью (частота отказов – 2,6 % по причине нежелательных явлений) [16]. Выбывание из исследований из-за нерегулярного кровотечения по данным разных исследований варьировалось от 1,5 до 1,8 % [17][18].

Важно отметить, что активный метаболит ДЗГ – 3-кетодезогестрел – гестаген, характеризующийся отсутствием андрогенной активности и иного гормонального влияния, поскольку он обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и селективностью [1]. Более того, было показано, что КОК, содержащий ДЗГ, значительно уменьшает концентрацию андрогенов – 3-α-андростендиола глюкуронида, андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) и свободного тестостерона [1] и оказывает положительное действие на себорею и акне. Анализ выделения кожного сала показал, что воздействие трехфазного КОК с ДЗГ на кожу зависит от области лица: по сравнению с плацебо он оказывал статистически значимое влияние на щеки (относительное снижение на 60 %) и умеренное влияние на область лба (относительное снижение на 30 %) [19]. Аналогичные результаты были получены в исследовании В.Н. Прилепской с соавт. в отношении уменьшения себореи и акне, где субъективные оценки показали, что после одного, трех и шести циклов 69, 93 и 98 % женщин соответственно были удовлетворены или очень довольны [20]. H.T. Kränzlin с соавт. проведено нерандомизированное групповое сравнительное исследование, в которое были включены 177 женщин в возрасте от 18 до 30 лет с себореей. Участницы использовали либо фазный КОК с этинилэстрадиолом (35/30/30 мкг) и ДЗГ (50/100/150 мкг), либо негормональное лечение (контрольная группа; n = 77) в течение 4 циклов. В группе КОК-ДЗГ экскреция кожного сала снизилась на 0,71 нЛ/см2 (95 % ДИ = 0,36–1,05); в контрольной группе экскреция кожного сала увеличилась на 0,05 нЛ/см2 (95 % ДИ = –0,55–0,46); разница между группами составила 0,78 нЛ/см2 (95 % ДИ = 0,19–1,36) и была статистически значима (p = 0,010). Количество активных воспалительных элементов на 1 см2 уменьшилось на 0,86 (95 % ДИ = 0,44–1,28) и 0,08 (95 % ДИ = –0,53–0,69) соответственно (р = 0,029). В целом, 19,3 % испытуемых сообщили о нежелательных явлениях: 18,1 % в группе КОК-ДЗГ и 22,1 % в контрольной группе [21].

В нескольких сравнительных исследованиях было показано, что монофазный КОК с ДЗГ оказывает положительное действие как в отношении клинических проявлений гиперандрогении, так и в снижении концентрации свободного и общего тестостерона, андростендиона и ДГЭА-С в крови, сопоставимое с другими антиандрогенными гестагенами [22–24].

Трехфазные КОК характеризуются меньшей частотой межменструальных кровотечений (в 2 раза) и аменореи (в 3 раза) по сравнению с иными КОК (в качестве трехфазных КОК изучались комбинации ЭЭ с ЛНГ, гестоденом, норгестиматом) [25].

Выбор КОК для начинающих пользователей в настоящее время достаточно широк и должен определяться индивидуально с учетом возраста, анамнеза и гинекологического статуса [26]. Сегодня с уверенностью можно сказать, что риск серьезных нежелательных явлений, таких как ВТЭ, артериальных тромбоэмболий, неблагоприятных исходов беременности, онкологических заболеваний и др. не различается между КОК с гормональным режимом 21/7 или 24/4, содержащими 20 или 30 мкг ЭЭ, и не зависит от типа гестагена [24][27][ 28]. Снижение дозы ЭЭ до 15–20 мкг в попытке снизить риск тяжелых нежелательных явлений, в первую очередь ВТЭ, не привело к уменьшению частоты побочных эффектов. И даже, наоборот, использование микродозированных КОК характеризуется бóльшей частотой нежелательных явлений по сравнению с низкодозированными. Так, например, сравнение КОК, содержащего 20 ЭЭ/100 ЛНГ, с 30 ЭЭ/150 ЛНГ показало большую частоту тошноты (7,7 % против 4 % соответственно), головной боли (9,5 % против 4,8 %), масталгии (6,3 % против 1,3 %) [29]. Объяснение этому явлению оказалось довольно простым: поскольку фолликулы продуцируют эстроген, наличие неразорвавшихся персистирующих фолликулов у женщин, использующих таблетки с ЭЭ < 20 мкг, может приводить к характерным для эстрогена побочным эффектам. Кроме того, микродозированные КОК могут снизить стабильность эндометрия [30], что способствует увеличению частоты межменструальных кровотечений (в 8 раз), длительных кровотечений отмены (в 2 раза), аменореи (в 1,5 раза) и связанное с этим прекращение приема КОК в 2,5 раза (ОР = 2,59; 95 % ДИ = 1,35–5,0); причем доказательство влияния дозы эстрогена на частоту незапланированных кровотечений более убедительно, чем воздействия различных типов прогестагенов [14]. Таким образом, таблетки с 20 мкг ЭЭ чаще вызывают прекращение приема КОК из-за нерегулярных кровотечений, чем таблетки с большим количеством эстрогена [14].

При наличии побочных эффектов, обусловленных недостатком эстрогенов или избытком прогестагенов, рекомендуется переход на моноили трехфазные низкодозированные КОК (30–35 мкг ЭЭ). Головная боль, возникающая в период безгормонального интервала, может быть уменьшена путем замены на расширенные или непрерывные режимы приема КОК; смена КОК неэффективна при лечении головной боли, равно как и использование поливитаминов или диуретиков.

В метаанализе отмечается более низкая частота побочных эффектов КОК, содержащих 30–35 мкг ЭЭ (трехи монофазных) по сравнению с 20 мкг ЭЭ: масталгии – в 1,5 раза, головокружения – в 2,5, тошноты/рвоты – в 3 раза [14].

Общие положения по ведению женщин с побочными эффектами представлены в таблице 1.

Установлено, что риск межменструальных кровотечений на 30 % ниже при использовании КОК, содержащих прогестагены третьего поколения, по сравнению с прогестагенами второго поколения (ОР = 0,71; 95% ДИ = 0,55–0,91) на примере монофазных комбинаций [30].

Положения по ведению женщин с межменструальными кровотечениями при использовании КОК представлены в таблице 2.

Проведено сравнительное исследование монофазных КОК, содержащих 150 мкг ДЗГ и 20 мкг ЭЭ, с ДЗГ в той же дозе и 30 мкг ЭЭ. Относительный риск прорывных кровотечений составил 8,2 (95 % ДИ = 1,75– 2,97), длительных кровотечений отмены – 2,1 (95 % ДИ = 1,03–3,78), аменореи – 1,5 (95 % ДИ = 1,0–84,07), и в целом риск отказов от приема по причине нерегулярных кровотечений при приеме КОК с 20 мкг ЭЭ был в 2,5 раза выше по сравнению с КОК с 30 мкг ЭЭ (ОР = 2,59; 95% ДИ = 1,35–5,0) [24].

Рекомендации по ведению женщин с нарушениями менструального цикла, вызванными КОК, представлены в таблице 3.

Таким образом, выбор в пользу трехфазных КОК (Три-Мерси, Aspen Pharma Trading Limited, Ирландия) при переключении с одного средства на другое в связи с побочными эффектами монофазных минии низкодозированных КОК может быть сделан при нарушениях менструального цикла (прорывное кровотечение, аменорея или слишком скудные менструации), признаках эстрогенной недостаточности или избыточном влиянии прогестагена (сухость слизистой оболочки влагалища, дисбиозы, снижение либидо, диспареуния, головокружение, тошнота/рвота, масталгия, снижение настроения/депрессия). Управление побочными эффектами КОК и снижение их частоты и выраженности способствуют длительному их применению, что является залогом качества жизни и здоровья женщин на долгие годы [34][35].

Известно, что действие ЭЭ на метаболизм связано со стимуляцией синтеза белков в печени и является дозозависимым. Апобелки липопротеинов, уровень которых увеличивается, способствуют улучшению липидного профиля крови и увеличению синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), а также белков свертывания крови. Ангиотензиноген, продукция которого в печени также повышается, стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что приводит эффектам, связанным с избытком альдостерона (задержка жидкости, повышение артериального давления и др.). Кроме того, под влиянием ЭЭ увеличивается уровень инсулина с формированием инсулинорезистентности и нарушением толерантности к глюкозе. Чтобы избежать метаболических изменений, вызванных ЭЭ, его дозу в составе КОК последовательно снижали. В дальнейшем многочисленными исследованиями было показано, что указанные сдвиги в метаболизме под влиянием дозы ЭЭ, не превышающей 35 мкг, клинически незначимы. Тем не менее индивидуальные колебания в метаболизме могут возникать и явиться причиной побочных эффектов. Присутствие же факторов риска может стать причиной осложнений, таких как венозные и артериальные тромбозы, заболевания печени, аллергические реакции [36].

Но, с другой стороны, снижение дозы ЭЭ до 20 мкг и менее вызвало уменьшение степени подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, особенно во время безгормонального интервала или после пропущенных доз. Неразорвавшиеся персистирующие фолликулы продуцируют эстрогены и приводят к характерным эстоген-зависимым побочным эффектам. Кроме того, снижается стабильность эндометрия и увеличивается вероятность межменструального кровотечения [35]. Доказательства влияния дозы эстрогена на частоту незапланированных кровотечений более убедительно, чем при воздействии различных типов прогестагенов [37].

Содержание ЭЭ в дозе 35 мкг в первые 7 дней цикла в трехфазном КОК, содержащем ДЗГ, способствует лучшему торможению роста фолликулов, обеспечивает пролиферативные изменения в эндометрии и, в целом, доза ЭЭ не превышает рекомендуемую (не более 35 мкг) [23]. С другой стороны, ДЗГ по сравнению с ЛНГ обладает бóльшим аффинитетом к рецепторам прогестерона (260 % против 135 % соответственно, 100-процентно эффективно подавляет овуляцию при дозе 60 мкг в сутки) и способствует стабилизации эндометрия в дни 9–21. Хотя ДЗГ-содержащий трехфазный КОК содержит самую низкую дозу ЭЭ из всех доступных трехфазных препаратов, снижение также дозы прогестагена по сравнению с монофазной формой позволяет поддерживать сравнимый контроль цикла [12].

В процессе изучения прогестагенов по мере их синтеза и введения в состав КОК было установлено, что большинство из них имеют частичное («остаточное») андрогенное, минералокортикоидное, глюкокортикоидное и эстрогенное действие, помимо прогестагенного [35]. С андрогенным эффектом связывают появление кожных симптомов, изменения углеводного обмена, перераспределение жировой ткани по андроидному типу, изменение содержания липопротеидов высокой и низкой плотности с повышением последних. Глюкокортикоидный эффект у большинства прогестагенов не выражен, он связан с воздействием на углеводный и водно-солевой обмен и может проявляться при приеме КОК, содержащих антиандрогенные прогестины – ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, хлормадинона ацетат. Новые прогестины, такие как ДНГ, ДРСП, нестерон и тримегестон, позволяют избежать взаимодействий с другими рецепторами [36].

Безопасность трехфазного КОК, содержащего ДЗГ (Три-Мерси), в отношении других побочных эффектов обусловлена как снижением дозы ЭЭ, так и прогестина, отличающегося метаболической нейтральностью, что характеризуется отсутствием или низкой частотой побочных эффектов, связанных с андрогенными, эстрогенными или глюкокортикоидными влияниями [38].

В исследованиях показано, что КОК с монофазным ДЗГ в течение 6 мес вызывает значительное увеличение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) наряду со стабильным содержанием липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [39]. Метаанализ 13 исследований, выполненный в 2020 г., показал наиболее благоприятный липидный профиль монофазного ДЗГ наряду с ДРСП по сравнению с ЛНГ: отмечено повышение ЛПВП с отношением шансов (ОШ) равным 6,79, 7,43 и –4,01 соответственно, и ЛПНП (ОШ = 2,84, 2,13 и 7,93 соответственно) [40]. В открытом сравнительном рандомизированном исследовании сравнивали 30 ЭЭ/3 ДРСП с 30 ЭЭ/150 ДЗГ при продолжительности приема 133 мес и показали, что ЛПНП оставались в пределах эталонных значений, а общий холестерин увеличился на 8 % в обеих группах без статистически значимой разницы с исходными показателями [41].

Обнаружена значительная гетерогенность параметров углеводного обмена у женщин, принимающих КОК, результаты зависели от типа и дозы гестагена. Влияние КОК на содержание глюкозы, инсулина и С-пептида обусловлено сочетанием эстроген-индуцированной инсулинорезистентности (для ДЗГ показано отсутствие влияния) и прогестин-ассоциированных изменений периода полувыведения инсулина (отмечено повышение на 18 % для ДЗГ при отсутствии такового для других гестагенов) [42][43]. При сравнении 30 ЭЭ/3 ДРСП с 30 ЭЭ/150 ДЗГ оба препарата не оказывали влияния на уровень глюкозы в сыворотке крови и незначительно снижали уровень инсулина [43].

Известно, что в дополнение к защите от беременности использование КОК дает пользователям ряд существенных неконтрацептивных преимуществ. Трехфазный КОК с дезогестрелом может быть полезен следующим категориям пользователей.

Девочки-подростки и молодые женщины с признаками эстрогенной недостаточности / Adolescent girls and young women with signs of estrogen deficiency

Авторы исследования утверждают, что типичные для естественного менструального цикла циклические колебания ЭЭ и присутствие его в дозе 35 мкг в начале цикла способствует развитию вторичных половых признаков и феминизации фигуры у пользователей с признаками гипоэстрогенизма [44].

Женщины после самопроизвольного выкидыша и аборта / Women after spontaneous miscarriage and abortion

Овуляция может произойти уже на 8–10 день после прерывания беременности при отсутствии разницы между медикаментозным и хирургическим абортом, и 85 % женщин имеют овуляции уже в цикле прерывания. Отмечается, что более 50 % женщин возобновляют сексуальную активность в течение 2 нед после выполнения манипуляции. В связи с этим ведущие мировые эксперты рекомендуют проводить обсуждение и выбор будущего метода контрацепции еще до начала процедуры прерывания беременности и начинать использовать контрацепцию сразу после нее (раннее начало) – в день прерывания беременности (или через 2–3 дня, но не позднее 5-го дня) [35].

Трехфазный КОК, содержащий дезогестрел (Три-Мерси), продолжает оставаться актуальным средством гормональной контрацепции для женщин как впервые начинающих, так и при переключении с другого КОК в связи с побочными эффектами, в том числе связанными с нарушением менструального цикла при приеме КОК с другим составом.