К редким хроническим заболеваниям, которые способствуют патологическому течению беременности, можно отнести Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (МПЗ): истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Эти гематологические заболевания характеризуются клональной пролиферацией стволовых клеток, обусловленной у большинства пациентов наличием мутации в одном из трех генов: JAK2 (англ. Janus kinase 2, Янус киназа 2), кальретикулина CALR (англ. calreticulin, кальретикулин) или MPL (англ. myeloproliferative leukemia virus oncogene, онкоген вирус миелопролиферативного лейкоза) [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), заболеваемость Ph-негативными МПЗ оценивается от 0,7 до 2,6 случаев на 100 тыс. человек в год, пик приходится на 6–7-е десятилетия жизни [2]. В репродуктивном возрасте диагностируется до 20% всех случаев эссенциальной тромбоцитемии и до 10–15% ИП; в этой возрастной группе первичный миелофиброз развивается крайне редко [3][4]. МПЗ служат ведущей причиной нецирротического неопухолевого тромбоза воротной вены (ТВВ) [5]. Развитие этого венозного тромбоза необычной локализации наиболее характерно в дебюте МПЗ у лиц молодого возраста [3][4].

Известно, что сама беременность ассоциирована с увеличением риска тромботических осложнений. Вместе с этим диагностика МПЗ, в частности ИП, во время беременности весьма затруднительна, так как физиологическое увеличение объема плазмы крови может приводить к снижению показателей гемоглобина и гематокрита [6].

В литературе описано около 15 случаев острого мезентериального венозного тромбоза у беременных, однако ни в одном из них не было диагностировано МПЗ [7].

Цель: представить клинический случай ТВВ как дебют ИП во время беременности и обобщить информацию опубликованных исследований по исходам беременности среди пациенток с ИП.

Женщина Н., 30 лет, в марте 2016 г. во время третьей беременности на сроке 5–6 нед экстренно госпитализирована по поводу интенсивной абдоминальной боли.

Из анамнеза: в августе 2013 г. во время первой беременности на сроке 28 нед диагностирована антенатальная гибель плода (девочка, 1020 г, 32 см). Инфекций, передаваемых половым путем, не выявлено. При исследовании плаценты установлена хроническая плацентарная недостаточность: множественные инфаркты различной давности, функциональные зоны с множественными синцитиальными узлами, облитерационная ангиопатия ворсин, повышенное количество межворсинчатого фибриноида. Общий анализ крови и печеночные функциональные тесты в пределах референсных значений (табл. 1).

Исследованы врожденные и приобретенные тромбофилические факторы: активность антитромбина III, протеинов С и S, антифосфолипидный синдром (АФС) – антитела к аннексину, протромбину, β2-гликопротеину, кардиолипину, фосфатидилсерину – в пределах референсных значений; волчаночный антикоагулянт отрицательный. Мутаций в генах фактора II 20210 G>A и Thr165Met, фактора V G1691A, полиморфизма ингибитора активатора плазминогена-1 -675 5G>4G, метилентетрагидрофолатредуктазы 677 C>T не выявлено, уровень гомоцистеина в пределах референсных значений.

В апреле 2014 г. диагностирована неразвивающаяся беременность на сроке 7 нед. Проведено хирургическое опорожнение полости матки. Общий анализ крови без патологии (табл. 1).

В июле-декабре 2015 г. по поводу нарушения менструального цикла принимала эстроген-гестагенный препарат (норгестрел + эстрадиол, Цикло-Прогинова) с отменой в январе 2016 г.

Сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, надпочечников, урогенитального тракта, злоупотребление алкоголем и курение в анамнезе отсутствуют. Семейный анамнез: у родственников первой линии родства тромботических осложнений, заболеваний печени не зарегистрировано.

Состояние средней тяжести, рост 168 см, вес 51,5 кг, температура тела 37,5°С. Кожный покров и видимые слизистые бледные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 96 ударов в мин, артериальное давление – 100/65 мм рт. ст. Болезненность при пальпации живота в правой подвздошной области, положительный симптом Щеткина–Блюмберга. Печень и селезенка не увеличены.

В общем анализе крови выявлена анемия (табл. 1). Биохимический анализ крови: общий белок, общий билирубин, α-амилаза, креатинин, глюкоза – в пределах референсных значений. Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время – 35,3 сек, международное нормализованное отношение – 1,09, тромбиновое время – 14,9 сек, протромбиновое время – 12,7 сек, фибриноген – 3,2 г/л, D-димер – 3,6 мкг/мл (норма менее 0,6 мкг/мл).

По данным ультразвукового исследования (УЗИ): эмбрион живой, 6 нед 3 дня, ЧСС – 137 ударов в мин. В брюшной полости свободная жидкость. Печень и селезенка не увеличены. В стволе воротной вены и области конфлюенса выявлены тромботические массы. Ультразвуковая доплерография сосудов нижних конечностей патологии не выявила.

Острый тромбоз в системе воротной вены. Беременность 6 нед.

В экстренном порядке проведена диагностическая лапароскопия. При ревизии выявлена картина сегментарного тромбоза верхней брыжеечной вены с развитием некроза подвздошной кишки. Выполнена лапаротомия, резекция терминального отдела подвздошной кишки, правосторонняя гемиколэктомия. Назначен низкомолекулярный гепарин (НМГ) – надропарин кальция в дозе 0,6 мл/сут.

К 35-й неделе беременности появились признаки портальной гипертензии: спленомегалия (18×12 см) и варикозное расширение вен пищевода и желудка 3 ст., по поводу которых дополнительных вмешательств не потребовалось. Тесты на АФС, активность антитромбина III, протеинов С и S оставались в пределах референсных значений.

На сроке 37 нед пациентка Н. успешно родоразрешена путем операции кесарева сечения. Родилась доношенная гипотрофичная девочка массой тела 2520 г, ростом 47 см, оценка по шкале Апгар – 8/8 баллов. В течение 3 мес после родов продолжена терапия НМГ – фраксипарином в дозе 0,4 мл/сут, далее пациентка переведена на ривароксабан 20 мг/сут.

В послеродовом периоде для установления причины ТВВ проведено полное гематологическое обследование. Общий клинический анализ крови без особенностей; уровень эритропоэтина – 13 МЕ/мл (норма 2,4–18,5). Проведено молекулярно-генетическое исследование крови: мутаций 9-го экзона гена CALR и W515L/K гена MPL не обнаружено, клетки с мутацией V617F в 14-м экзоне гена JAK2 составили 25% от общего числа клеток в препарате. Цитоморфологическая картина костного мозга по данным трепанобиопсии характерна для ИП (маскированная форма). Назначена циторедуктивная терапия – гидроксикарбамид в дозе 500 мг 2–3 раза в неделю, в дальнейшем переведена на препараты интерферона aльфа-2.

За последующие 5 лет наблюдения: печеночные функциональные тесты в пределах референсных значений; маркеры вирусных гепатитов В и С отрицательные; скрининг-тесты на болезнь Вильсона–Коновалова, наследственный гемохроматоз отрицательные; фиброз по данным эластографии печени соответствует стадии F0 по шкале METAVIR.

На март 2021 г. состояние пациентки Н. относительно удовлетворительное, консультирована гастроэнтерологом по поводу жалоб на вздутие живота и диарею. По результатам водородного дыхательного теста с лактулозой выявлен синдром избыточного бактериального роста. Проведено лечение рифаксимином в дозе 800 мг/сут в течение 14 дней с положительным эффектом. Сохраняется эндоскопическая и КТ-картина портальной гипертензии: кавернозная трансформация воротной вены, спленомегалия (рис. 1). Пациентка получает карведилол 12,5 мг/сут, продолжает прием ривароксабана 20 мг/сут, терапию интерфероном альфа-2 под наблюдением гематолога.

Миелопролиферативное заболевание – истинная полицитемия (маскированная форма), JAK2V617F-позитивная, дебютировавшая в 2016 г. во время беременности тромбозом воротной и мезентериальной вен, с развитием некроза подвздошной кишки, резекция терминального отдела подвздошной кишки и правосторонняя гемиколэктомия. Кавернозная трансформация воротной вены. Портальная гипертензия: варикозное расширение вен пищевода и желудка 2–3 ст., спленомегалия, портосистемные шунты. Синдром избыточного бактериального роста.

Представлен случай редкой локализации венозного тромбоза: в общей популяции заболеваемость ТВВ составляет 0,7 на 100 тыс. человек в год [9]. Статистика по ТВВ среди беременных отсутствует, описаны единичные случаи.

Основными причинами ТВВ у взрослых служат цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Среди других факторов риска выделяют МПЗ, тромбофилии, локальные факторы (воспалительные заболевания и оперативные вмешательства на органах брюшной полости) и некоторые другие [10].

У пациентки Н. на момент тромбоза отсутствовали анамнестические и объективные признаки хронического заболевания печени, печеночные функциональные тесты находились в пределах референсных значений, по данным УЗИ не обнаружено признаков диффузного или очагового поражения печени и спленомегалии, что позволяло исключить первичное заболевание печени как причину ТВВ. Другие факторы риска – наиболее значимые врожденные тромбофилии (мутации в генах факторов II и V, дефицит антитромбина III, протеинов C и S, АФС и гипергомоцистеинемия) также были исключены.

Показатели клинического анализа крови на момент ТВВ не соответствовали ИП согласно диагностическим критериям ВОЗ 2016 г. Для установления диагноза ИП необходимо наличие трех больших критериев (гемоглобин > 160 г/л или гематокрит > 48% у женщин, трехростковая гиперплазия при исследовании костного мозга, мутации V617F или в экзоне 12 гена JAK2) или наличие первых двух больших и малого критерия (субнормальный уровень эритропоэтина сыворотки крови) [11].

Во время беременности значения гематокрита и гемоглобина снижены за счет увеличения объема плазмы, поэтому заподозрить ИП на основании этих стандартных критериев сложно. Кроме этого, у нашей пациентки диагностирована маскированная ИП, при которой увеличение клеточности крови, в частности количества эритроцитов, показателя гематокрита, а также концентрации гемоглобина, не наблюдается.

Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005 г. явилось значительным шагом как в понимании биологических особенностей Ph-негативных МПЗ, так и доступности малоинвазивной диагностики: для анализа исследуется периферическая кровь. В настоящее время молекулярно-генетическое исследование мутации V617F в гене JAK2 выполняется в федеральных медицинских центрах и многих коммерческих лабораториях. Более чем у 95% пациентов с ИП определяется мутация JAK2 V617Fв 14-м экзоне, у 2% – мутация в 12-м экзоне [12].

Исследование мутаций, характерных для МПЗ, нашей пациентке было впервые проведено после родоразрешения: обнаружена наиболее частая мутация V617F гена JAK2. Дальнейшее морфологическое исследование костного мозга подтвердило диагноз маскированной ИП.

Проведение этих тестов во время третьей беременности, возможно, позволило бы раньше установить диагноз, но вряд ли повлияло бы на лечение: пациентка получала с момента диагностики ТВВ препараты НМГ, которые обеспечили благоприятный исход беременности и родов.

Исходы беременности у пациенток с установленным диагнозом ИП изучены в ретроспективных когоротных исследованиях и сериях случаев (табл. 2). Данные о наличии мутации V617F в гене JAK2 имеются в 4 из них [13–16]. У 44 (96%) пациенток выявлена мутация в 14-м экзоне, и у 2 (4%) – мутация в 12-м экзоне, что подтверждает общие данные о частоте этих мутаций среди всех пациентов с ИП. Тромбозы до беременности были диагностированы у 26%, наиболее часто – ТВВ и синдром Бадда–Киари. Лечение ИП во время беременности проводилось у 69–90% пациенток и включало применение НМГ, ацетилсалициловой кислоты или комбинацию этих препаратов; в редких случаях проводились гемоэксфузии или назначался интерферон-альфа. Развитие ТВВ во время беременности описано у одной пациентки в исследовании J. Lapoirie с соавт. [13]. Обобщенные данные исследований в таблице 2 показывают, что беременность у пациенток с ИП закончилась рождением живого ребенка в 65% случаев, в 10% – мертворождением или неонатальной смертью, в 25% случаев произошел выкидыш или беременность была прервана искусственно.

Особый интерес для нашего случая представляет описание N. Aggarwal с соавт. пациентки с осложненным течением четырех беременностей [20]. Первая завершилась выкидышем на 10-й неделе, вторая – на 33-й неделе антенатальной гибелью плода и мертворождением. Во время третьей беременности развилась тяжелая преэклампсия, задержка роста плода; на 31-й неделе пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения, родился живой ребенок. Во время четвертой беременности появилось покраснение глаз, нечеткость зрения, головная боль и генерализованный зуд, усиливающийся после принятия ванны; уровень гемоглобина впервые повысился до 188 г/л, гематокрита – до 56%, выявлена спленомегалия. Обнаружена JAK2 V617F мутация, исследование костного мозга подтвердило диагноз ИП. Проводилась гемоэксфузия, назначалась ацетилсалициловая кислота 75 мг/сут, на 36-й неделе беременность завершилась преждевременными самопроизвольными родами, родился живой ребенок.

Как и в описанном нами случае, первая и вторая беременности закончились неблагоприятными исходами для плода, и только появление характерных клинических симптомов и гематологической картины ИП с высоким уровнем гемоглобина и гематокрита во время четвертой беременности позволило установить диагноз МПЗ. В нашем случае диагноз ИП установлен пациентке в ходе дифференциального поиска причин ТВВ.

Влияет ли наличие мутации V617F в гене JAK2 на исходы беременности, и необходимо ли включать исследование этой мутации в число рекомендуемых анализов у пациенток с рецидивирующей потерей плода? Данные опубликованных исследований противоречивы. Так, в исследовании I.J. Dahabreh с соавт. не обнаружено увеличения частоты JAK2 V617F мутации среди пациенток с рецидивирующими выкидышами или потерей плода [21]. В более позднем исследовании R. Irshad с соавт. для пациенток с JAK2 V617F мутацией отношение шансов рецидивирующей потери плода составило 3,03 (95% доверительный интервал (ДИ) = 0,28–76,13) по сравнению с популяцией без мутации [22]. В исследовании E. Mercier с соавт. оценивалось отношение шансов потери плода во время первой беременности: для пациенток с JAK2 V617F мутацией оно составило 5,33 (95% ДИ = 2,37–11,90) по сравнению с популяцией беременных без мутации [23].

Следует отметить, что мутация V617F в гене JAK2 может выявляться за 5–15 лет до установления диагноза развернутого МПЗ [24]. JAK2 V617F мутация очень чувствительна для выявления ранних (латентных) стадий маскированной ИП, особенно у молодых пациентов со спланхническим венозным тромбозом [25]. Такие пациенты обычно не соответствуют критериям ВОЗ для ИП, при этом в трепанобиоптате может определяться характерная картина МПЗ.

Выявление JAK2 V617F мутации у беременной со спланхническим венозным тромбозом и/или рецидивирующей потерей плода позволит своевременно диагностировать МПЗ (в том числе маскированную форму) и назначить лечение либо оставить пациентку под наблюдением гематолога с учетом высокого риска развития тромботических осложнений.

В репродуктивном возрасте Рh-негативные МПЗ встречаются достаточно редко. У беременных из-за физиологической гемодилюции диагностика ИП с помощью стандартных критериев (измерение значений гемоглобина, гематокрита) зачастую затруднена. Кроме этого, существует маскированная ИП, протекающая без повышенной клеточности (эритроцитоза), диагноз которой может быть установлен только после эпизода клинически значимого тромбоза. Особенность МПЗ у молодых – частый дебют в виде спланхнического венозного тромбоза, что демонстрирует представленный клинический случай. Одним из малоинвазивных исследований, позволяющих заподозрить МПЗ, является молекулярно-генетическое исследование крови на наличие мутации V617F гена JAK2.

Данные об ассоциации этой мутации с рецидивирующей потерей плода противоречивы. Широкомасштабных исследований по этому вопросу из-за редкости патологии нет. Включать ли этот анализ в план обследования пациентки с наличием в анамнезе рецидивирующей потери плода – вызов в каждом отдельном случае.

Лечение ИП во время беременности включает применение антикоагулянтов, по показаниям назначается циторедуктивная терапия – интерфероны альфа-2 и проводятся сеансы гемоэксфузий; частота неблагоприятных исходов беременности выше, чем в популяции.