Introduction

akusherstvo

Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Акушерство, Гинекология и Репродукция

2313-73472500-3194

IRBIS LLC

10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.178

akusherstvo-967

Research Article

Original articles

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Current approaches to the use of antiplatelet and anticoagulant drugs in pregnant women with thrombocytopenia caused by hemostasis activation

Современные подходы к применению антиагрегантных и антикоагулянтных средств у беременных с тромбоцитопенией, обусловленной активацией системы гемостаза

https://orcid.org/0000-0002-8895-6845

Мысик

О. Л.

Mysik

O. L.

Мысик Ольга Леонидовна – врач акушер-гинеколог

192014 Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 5

Olga L. Mysik – MD, Obstetrician-Gynecologist

5 Mayakovskogo Str., Saint Petersburg 192014

olga_mysik88@mail.ru

https://orcid.org/0000-0002-2622-5000

Зайнулина

М. С.

Zainulina

M. S.

Зайнулина Марина Сабировна – доктор медицинских наук, профессор, главный врач СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 имени профессора В.Ф. Снегирева»; профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

Scopus Author ID: 37076359000. Researcher ID: B-5746-2018.

192014 Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 5; 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8

Marina S. Zainulina – MD, Dr Sci Med, Professor, Head Physician, Snegirev Maternity Hospital № 6; Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Scopus Author ID: 37076359000. Researcher ID: B-5746-2018.

5 Mayakovskogo Str., Saint Petersburg 192014; 6/8 Lev Tolstoy Str., Saint Petersburg 197022

СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 имени профессора В.Ф. Снегирева»РоссияSnegirev Maternity Hospital № 6Russian Federation

СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 имени профессора В.Ф. Снегирева»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSnegirev Maternity Hospital № 6; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Health Ministry of Russian FederationRussian Federation

2021

03052021

152132142

2021

Мысик О.Л., Зайнулина М.С.

Mysik O.L., Zainulina M.S.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.gynecology.su/jour/article/view/967

Introduction

Introduction. At present, hemostasis disorders still hold one of the lead places in the pathogenesis of reproductive losses associated with high risk of miscarriage and remain one of the major causes for developing serious obstetric complications. Relevance, efficacy and safety of using drugs containing acetylsalicylic acid (ASA) and low molecular weight heparins (LMWH) in pregnant women with thrombocytopenia comorbid with intravascular coagulation activation remain pressing issues. The study of thrombocytopenia pathogenesis during pregnancy and search for new methods of hemostasis correction are accounted for by high risk of developing diverse perinatal complications and necessity to conduct prophylactic measures for their prevention.

Aim

Aim: to study hemostasis changes and clinical outcomes in pregnant women with thrombocytopenia, to substantiate the use of antiplatelet agents and anticoagulants in pregnant women with activated intravascular blood coagulation for preventing development of thromboembolic and placenta-associated complications of pregnancy.

Materials and Methods

Materials and Methods. A multicenter prospective study was conducted by enrolling 299 pregnant women at a gestational age of

22.85 [22.00; 25.00] weeks, whose average age was 31.06 [27.75; 35.00] years. There were distinguished three groups: main group (n = 124) consisted of pregnant women with lowered platelet count and activated intravascular blood coagulation, who received ASA preparations and LMWH in prophylactic doses for 4 weeks; pregnant comparison groups (n = 125) received no such drugs; control group (n = 50) consisted of women with normal platelet counts during physiological pregnancy. All patients underwent clinical, anamnestic and laboratory examination, and the clinical outcomes of pregnancy were assessed.

Results

Results. It was found that use of ASA (a combined drug: ASA 75 mg + magnesium hydroxide 15.2 mg/day) and LMWH (enoxaparin sodium) in pregnant women from the main group were noted to improve hemostasis parameters: via markedly increased platelet count, decreased fibrinogen level, prothrombin index as well as normalized antithrombin III level (p < 0.01). It was also found during treatment that the D-dimer level and the rate (83.6 ± 2.3 % and 72.4 ± 2.7 %) and the degree (86.4 ± 2.7 % and 74.4 ±

2.8 %) of platelet aggregation in the main group (in contrast with comparison group) were significantly decreased (p < 0.01). The frequency of detected chronic placental insufficiency was significantly higher (p < 0.01) in the comparison group (n = 50; 41.32 %) vs. the main group after receiving ASA and LMWH (n = 20; 16.52 %). The incidence of moderate (p = 0.016) and severe (p = 0.018) preeclampsia was significantly higher in the comparison group vs. the main group. While comparing the volume of blood loss during delivery, there were no differences between the main group and the comparison group (p = 0.46); it was noted only a statistically significant difference compared to the control group (p = 0.04), in which the lowest blood loss was found (337.9 [200.0; 600.0] ml) in comparison with the other two groups (p1,3 = 0.05; p2,3 = 0.04). It should be noted that the volume of blood

loss in all groups remained within the physiological permissible range.

Conclusion

Conclusion. Our clinical and laboratory study allowed to substantiate relevance of using ASA and LMWH drugs in pregnant women with thrombocytopenia comorbid with confirmed activation of intravascular blood coagulation, for prevention of thromboembolic and placenta-associated complications of pregnancy as well as proved safety of such drugs during pregnancy.

Введение

Введение. В настоящее время нарушения системы гемостаза продолжают занимать одно из лидирующих мест в патогенезе репродуктивных потерь, ассоциируются с высоким риском невынашивания беременности и остаются одной из главных причин развития серьезных акушерских осложнений. Остаются актуальными вопросы целесообразности, эффективности и безопасности применения препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК) и низкомолекулярных гепаринов (НМГ) у беременных с тромбоцитопенией на фоне активации внутрисосудистого свертывания крови. Изучение патогенеза развития тромбоцитопении при беременности и поиск новых методов коррекции системы гемостаза обусловлены высоким риском развития различных перинатальных осложнений и необходимостью проведения профилактических мер с целью их предотвращения.

Цель исследования

Цель исследования: изучить изменения в системе гемостаза и клинические исходы у беременных с тромбоцитопенией, обосновать применение антиагрегантов и антикоагулянтов у беременных с активацией внутрисосудистого свертывания крови для профилактики развития тромбоэмболических и плацента-ассоциированных осложнений беременности.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено многоцентровое проспективное исследование с включением 299 беременных в сроке гестации 22,85 [22,00; 25,00] нед, средний возраст которых составил 31,06 [27,75; 35,00] лет. Выделено 3 группы: основную группу составили 124 беременных со сниженным количеством тромбоцитов и активацией внутрисосудистого свертывания крови, которые получали препарат АСК (комбинированный препарат: АСК 75 мг + магния гидроксид 15,2 мг/сут) и НМГ (эноксапарин натрия в индивидуально подобранной дозе) в течение 4 нед; 125 беременных группы сравнения не получали данных групп препаратов; в контрольную группу включили 50 женщин с нормальными показателями тромбоцитов при физиологически протекающей беременности. Всем пациенткам было проведено клинико-анамнестическое и лабораторное обследование, оценены клинические исходы беременности.

Результаты

Результаты. На фоне применения препаратов АСК и НМГ у беременных основной группы наблюдали улучшение параметров гемостаза: отмечалось значимое увеличение количества тромбоцитов, снижение содержания фибриногена, протромбинового индекса, а также нормализация уровня антитромбина III (p < 0,01). В основной группе на фоне лечения в отличие от группы сравнения было установлено существенное снижение (p < 0,01) скорости (83,6 ± 2,3 % и 72,4 ± 2,7 %) и степени (86,4 ± 2,7 % и 74,4 ± 2,8 %) агрегации тромбоцитов и снижение содержания Д-димера (p < 0,01). Частота выявления хронической плацентарной недостаточности была значимо выше (p < 0,01) в группе сравнения (n = 50; 41,32 %), чем в основной группе беременных, получавших препараты АСК и НМГ (n = 20; 16,52 %), также как и частота развития преэклампсии средней (p = 0,016) и тяжелой (p = 0,018) степени. При сравнении объема кровопотери при родоразрешении различий между основной группой и группой сравнения не зарегистрировано (p = 0,46); отмечена только статистически значимая разница по сравнению с контрольной группой (p = 0,04), в которой установлена наименьшая кровопотеря – 337,9 [200,0; 600,0] мл по сравнению с двумя другими группами (p1,3 = 0,05; p2,3 = 0,04). Надо отметить, что во всех группах объем кровопотери оставался в переделах физиологически допустимой нормы.

Заключение

Заключение. В результате проведенного клинико-лабораторного исследования обоснована целесообразность применения препаратов АСК и НМГ в качестве профилактики развития тромбоэмболических и плацента-ассоциированных осложнений у беременных с активацией внутрисосудистого свертывания крови и тромбоцитопенией, а также доказана безопасность применения данных групп препаратов при беременности.

тромбоцитопениятромботические микроангиопатиипреэклампсияэклампсиятромбофилииантикоагулянтыантиагрегантыплацента-ассоциированные осложнения

: thrombocytopeniathrombotic microangiopathiespreeclampsiaeclampsiathrombophiliaanticoagulantsantiplatelet agentsplacenta-associated complications

References1

Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage. Fertil Steril. 1999;72(5):765–74. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(99)00360-x.

Borrelli A.L., Brillante M., Borzacchiello C., Berlingieri P. Hemocoagulative pathology and immunological recurrent abortion. Clin Exp Obstet Gynecol. 1997;24(1):39–40.

Caruso A., De Carolis S., Di Simone N. Antiphospholipid antibodies in obstetrics: new complexities and sites of action. Hum Reprod Update. 1999;5(3):267–76. https://doi.org/10.1093/humupd/5.3.267.

Старченко К.В. Значение определения резистентности к активированному протеину С и FV мутации Лейдена у беременных и родильниц с тромбозами: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000. 24 с.

Starchenko K.V. The value of determining resistance to activated protein C and FV Leiden mutations in pregnant and postpartum women with thrombosis. [Znachenie opredeleniya rezistentnosti k aktivirovannomu proteinu S i FV mutacii Lejdena u beremennyh i rodil'nic s trombozami: Avtoref. dis. kand. med. nauk]. Moscow, 2000. 24 p. (In Russ.).

Boden-Albala B., Sacco R.L., Lee H.S. et al. Metabolic syndrome and ischemic stroke risk: Northern Manhattan Study. Stroke. 2008;39(l):30–5. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.496588.

Eldibany M.M., Caprini J A. Hyperhomocysteinemia and thrombosis: an overview. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(6):872–84. https://doi.org/10.1043/1543-2165(2007)131[872:HATAO]2.0.CO;2.

Menke J., Lüthje L., Kastrup A., Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2010;105(4):502–10. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2009.10.018.

Fujikura T., Benson R.C. Placentitis and fibrous occlusion of fetal vessels in the placentas of stillborn infants. Am J Obstet Gynecol. 1964;89:225–32 https://doi.org/10.1016/0002-9378(64)90715-x.

Kitzmiller J.L., Benirschke K. Immunofluorescent study of placental bed vessels in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1973;115(2):248–51. https://doi.org/10.1016/0002-9378(73)90293-7.

Naeye R.L. Placental infarction leading to fetal or neonatal death. A prospective study. Obstet Gynecol. 1977;50(5):583–8.

Fox H. The histopathology of placental insufficiency. J Clin Pathol Suppl (R Coll Pathol). 1976;10:1–8. https://doi.org/10.1136/jcp.s3-10.1.1.

Goddijn-Wessel T.A., Wouters M.G., van de Molen E.F. et al. Hyperhomocysteinaemia: a risk factor for placental abruption or infraction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996;66(1):23–9. https://doi.org/10.1016/0301-2115(96)02383-4.

Palta A., Dhiman P. Thrombocytopenia in pregnancy. J Obstet Gynaecol. 2016;36(2):146–52. https://doi.org/10.3109/01443615.2015.1041893.

Gernsheimer T., James A.H., Stasi R. How I treat thrombocytopenia in pregnancy. Blood. 2013;121(1):38–47. https://doi.org/10.1182/blood2012-08-448944.

Boehlen F., Hohlfeld P., Extermann P. et al. Platelet count at term pregnancy: a reappraisal of the threshold. Obstet Gynecol. 2000;95(1):29– 33. https://doi.org/10.1016/s0029-7844(99)00537-2.

Bergmann F., Rath W. The differential diagnosis of thrombocytopenia in pregnancy. Dtsch Arztebl Int. 2015;112(47):795–802. https://doi.org/10.3238/arztebl.2015.0795.

Jodkowska A., Martynowicz H., Kaczmarek-Wdowiak B., Mazur G. Thrombocytopenia in pregnancy – pathogenesis and diagnostic approach. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2015;69:1215–21. https://doi.org/10.5604/17322693.1179649.

Мищенко А.Л. Противотромботическая терапия при различных клинических формах ДВС-синдрома в акушерстве. Акушерство и гинекология. 1999;(2):41–5.

Mishchenko A.L. Antithrombotic therapy for various clinical forms of DIC-syndrome in obstetrics. [Protivotromboticheskaya terapiya prirazlichnyh klinicheskih formah DVS sindroma v akusherstve]. Akusherstvo i ginekologiya. 1999;(2):41–5. (In Russ.).

Abalos E., Cuesta C., Grosso A.L. et al. Global and regional estimates of preeclampsia and eclampsia: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(1):1–7. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013.05.005.

Ananth C.V., Keyes K.M., Wabner R.J. Pre-eclampsia rates in the United States, 1980–2010: age-period-cohort analysis. BMJ. 2013;347:f6564. https://doi.org/10.1136/bmj.f6564.

American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins – Obstetrics. Practice Bulletin No. 166: Thrombocytopenia in pregnancy. Obstet Gynecol. 2016;128(3):e43–53. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000001641.

Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 272 с.

Aylamazyan E.K., Mozgovaya E.V. Gestosis: theory and practice. [Gestoz: teoriya i praktika]. Moscow: MEDpress-inform, 2008. 272 p. (In Russ.).

Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. H.H. Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. 181 с.

Endothelial dysfunction: causes, mechanisms, pharmacological correction. Ed. H.H. Petrishchev. [Disfunkciya endoteliya: prichiny, mekhanizmy, farmakologicheskaya korrekciya. Pod red. H.H. Petrishcheva]. SPb.: Izd-vo SPbGMU, 2003. 181 p. (In Russ.).

Мусаев З.М., Пицхелаури Е.Г. Гестозы: актуальные вопросы ранней диагностики и акушерской тактики. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002;1(1):60–3.

Musaev Z.M., Pitskhelauri E.G. Gestosis: current problems in early diagnosis and obstetric policy. [Gestozy: aktual'nye voprosy rannej diagnostiki i akusherskoj taktiki]. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2002;1(1):60–3. (In Russ.).

Erez O., Mastrolia S.A., Thachil J. Disseminated intravascular coagulation in pregnancy: insights in pathophysiology, diagnosis and management. Am J Obstet Gynecol. 2015;213(4):452–63. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.03.054.

Galloway S., Lyons G. HELLP, coagulopathy and renal failure – further lessons. Int J Obstet Anesth. 2003;12(1):35–9. https://doi.org/10.1016/s0959-289x(02)00134-6.

Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., Бурлев В.А. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестоза. Акушерство и гинекология. 1995;(6):3–5.

Kulakov V.I., Murashko L.E., Burlev V.A. The clinico-biochemical aspects of the pathogenesis of gestosis. [Kliniko-biohimicheskie aspekty patogeneza gestoza]. Akusherstvo i ginekologiya. 1995;(6):3–5. (In Russ.).

Мищенко А.Л., Макацария А.Д. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Акушерство и гинекология. 1997;(1):38–41.

Mishchenko A.L., Makatsariya A.D. Questions of circulatory adaptation of hemostasis during physiological pregnancy and disseminated intravascular coagulation syndrome. [Voprosy cirkulyatornoj adaptacii sistemy gemostaza pri fiziologicheskoj beremennosti i sindrom disseminirovannogo vnutrisosudistogo svertyvaniya]. Akusherstvo i ginekologiya. 1997;(1):38–41. (In Russ.).

Burrows R.F., Hunter D.J., Andrew M., Kelton J.G. A prospective study investigating the mechanism of thrombocytopenia in preeclampsia. Obstet Gynecol. 1987;70(3 Pt 1):334–8.

Kaibara M., Marumoto Y., Taniguchi I., Kobayashi T. Hemorheological studies on platelet counts and size in normal pregnancy and pregnancies with preeclampsia and intrauterine growth retardation. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1989;41(9):1380–1.

Сидорова И.С. Гестоз. Учебное пособие. М.: Медицина, 2003. 415 с.

Sidorova I.S. Gestosis. Tutorial. Moscow: Medicine, 2003. 415 p. (In Russ.).

Erez O., Hallak M., Luber A. et al. Platelets activation marker as predictor of severe preeclampsia in patients with history of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2001;185(6):S175. https://doi.org/10.1016/s00029378(01)80374-4.

Erez O., Hallak M., Luber A. et al. Platelets activation marker as predictor of severe preeclampsia in patients with history of preeclampsia.Am J Obstet Gynecol. 2001;185(6):S175. https://doi.org/10.1016/s00029378(01)80374-4.

Салахеева Г.С., Понукалина Е.В., Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П. Динамика изменений показателей периферической крови у беременных с гестозом различной степени тяжести. Фундаментальные исследования. 2006;(10):20–3.

Salakheeva G.S., Ponukalina E.V., Glukhova T.N., Chesnokova N.P. Changes of peripheral blood in pregnant women with gestosis of different degree of severity. [Dinamika izmenenij pokazatelej perifericheskoj krovi u beremennyh s gestozom razlichnoj stepeni tyazhesti]. Fundamental'nye issledovaniya. 2006;(10):20–3. (In Russ.).

Репина М.А., Сумская Г.Ф., Лапина Е.Н., Кузьмина-Крутецкая С.Р. Особенности течения беременности у женщин с наследственными формами тромбофилии. Журнал акушерства и женских болезней. 2026;55(2):3–9.

Repina M.A., Sumskaya G.F., Lapina E.N., Kuzmina-Krutetskaya S.R. Adverse pregnancy outcome and inherited thrombophilia. [Osobennosti techeniya beremennosti u zhenshchin s nasledstvennymi formami trombofilii]. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2026;55(2):3–9. (In Russ.).

Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. М.: Медицина, 1991. 276 с.

Savelyeva G.M., Fedorova M.V., Klimenko P.A., Sichinava L.G. Placental insufficiency. [Placentarnaya nedostatochnost']. Moscow: Medicina, 1991. 276 p. (In Russ.).

Belfort M.A., Uys P., Dommise J., Davey D.A. Hemodynamic changes in gestational proteinuric hypertension. The effects of rapid volume expansion and vasodilator therapy. BJOG. 1989;96:641–9. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1989.tb03276.x.

Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом. Акушерство и гинекология. 2002;(1):24–7.

Genievskaya M.G., Makatsariya A.D. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) as long-term single agent therapy in pregnant with antiphospholipid syndrome. [Dlitel'naya terapiya s primeneniem fraksiparina u beremennyh s antifosfolipidnym sindromom]. Akusherstvo i ginekologiya. 2002;(1):24–7. (In Russ.).

Dunn J.C., Sorcin E.M. Dalteparin sodium. A review of its pharmacology and clinical use in the prevention and treatment of thromboembolic disorders. Drugs. 1996;52(2):276–305. https://doi.org/10.2165/00003495-199652020-00011.

Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy and safety. Chest. 2001;119(1 Suppl):64S– 94S. https://doi.org/10.1378/chest.119.1_suppl.64s.

Корнюшина Е.А. Клинико-патогенетическое обоснование применения курантила и фраксипарина у беременных с невынашиванием и тромбофилией: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2011. 24 с.

Kornyushina E.A. Clinical and pathogenetic objectives of curantil and fraxiparine use in pregnant women with miscarriage and thrombophilia. [Kliniko-patogeneticheskoe obosnovanie primeneniya kurantila i fraksiparina u beremennyh s nevynashivaniem i trombofiliej: Avtoref. dis. kand. med. nauk]. SPb., 2011. 24 p. (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.