akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.187akusherstvo-884Research ArticleORIGINAL ARTICLEОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕPolymorphic loci of the ESR1 gene are associated with the risk of developing preeclampsia with fetal growth retardationПолиморфные локусы гена ESR1 ассоциированы с риском развития преэклампсии с задержкой роста плодаhttps://orcid.org/0000-0001-8473-2601ГоловченкоО. В.GolovchenkoO. V.

Головченко Олег Васильевич – к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии медицинского института

308007 Белгород, ул. Победы, д. 85

Oleg V. Golovchenko – MD, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Institute

85 Pobedy Str., Belgorod 308007

https://orcid.org/0000-0002-1406-2515АбрамоваМ. Ю.AbramovaM. Yu.

Абрамова Мария Юрьевна – аспирант кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института

308007 Белгород, ул. Победы, д. 85

Maria Yu. Abramova – MD, Postgraduate Student, Department of Biomedical Disciplines, Medical Institute

85 Pobedy Str., Belgorod 308007

https://orcid.org/0000-0002-5652-0166ПономаренкоИ. В.PonomarenkoI. V.

Пономаренко Ирина Васильевна – д.м.н., доцент кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института

308007 Белгород, ул. Победы, д. 85

Irina V. Ponomarenko – MD, Dr Sci Med, Associate Professor, Department of Biomedical Disciplines

85 Pobedy Str., Belgorod 308007

https://orcid.org/0000-0003-1254-6134ЧурносовМ. И.ChurnosovM. I.

Чурносов Михаил Иванович – д.м.н., профессор, зав. кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института

308007 Белгород, ул. Победы, д. 85

Mikhail I. Churnosov – MD, Dr Sci Med, Professor, Head of the Department of Biomedical Disciplines, Medical Institute

85 Pobedy Str., Belgorod 308007

churnosov@bsu.edu.ruФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»РоссияBelgorod State National Research UniversityRussian Federation202010012021146583591Copyright © Golovchenko O.V., Abramova M.Y., Ponomarenko I.V., Churnosov M.I., 20212021Головченко О.В., Абрамова М.Ю., Пономаренко И.В., Чурносов М.И.Golovchenko O.V., Abramova M.Y., Ponomarenko I.V., Churnosov M.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/884

Aim: to analyze the association of the ESR1 gene polymorphic loci rs2234693, rs9340799, and rs3798577 with developing preeclampsia (PE) with fetal growth retardation (FGR). Materials and Methods. The study was performed while analyzing a sample of 400 women: 76 pregnant women with PE and FGR and 324 with a physiological course of pregnancy. Three polymorphic loci of the ESR1 gene (rs2234693, rs9340799, and rs3798577) were genotyped. Functional effects of polymorphic loci were evaluated by using the online programs HaploReg (epigenetic effects) and GTEx Portal (relation to gene expression). Results. The development of PE and FGR is associated with the G allele and GG genotype rs9340799 of the ESR1 gene (OR = 1.38; pperm = 0.04 and OR = 2.00; pperm = 0.04, respectively), the T allele rs3798577 of the ESR1 gene (OR = 1.46; pperm = 0.01), and the TG haplotype of the polymorphic loci rs2234693–rs9340799 of the ESR1 gene (OR = 2.08; pperm = 0.009). Polymorphic locirs2234693, rs9340799 ESR1 gene and rs3798577 have an important functional significance in human body being located in the evolutionarily conserved DNA region, affect affinity of regulatory DNA motifs to the eight transcription factors as well as ESR1 gene expression in the thyroid gland, which are positioned in the promoter and enhancer region, DNAse 1 hypersensitivity motif within diverse organs and tissues, and display an important pathogenetic effect for development of PE and FGR. Conclusion. Polymorphic loci rs2234693, rs9340799 and rs3798577 of the ESR1 gene are associated with developing PE and FGR.

Цель исследования: провести анализ ассоциации полиморфных локусов rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 с развитием преэклампсии (ПЭ) с задержкой роста плода (ЗРП). Материалы и методы. Настоящее исследование выполнено на выборке из 400 женщин: 76 беременных с ПЭ и ЗРП и 324 с физиологическим течением беременности. Проведено генотипирование трех полиморфных локусов гена ESR1 (rs2234693, rs9340799 и rs3798577). Функциональные эффекты полиморфных локусов оценивались с использованием онлайн программ HaploReg (эпигенетические эффекты) и GTEx Portal (связь с экспрессией генов). Результаты. Развитие ПЭ и ЗРП ассоциировано с аллелем G и генотипом GG rs9340799 гена ESR1 (OR = 1,38; pperm = 0,04 и OR = 2,00; pperm = 0,04 соответственно), аллелем T rs3798577 гена ESR1 (OR = 1,46; pperm = 0,01) и гаплотипом TG полимор фных локусов rs2234693–rs9340799 гена ESR1 (OR = 2,08; pperm = 0,009). Полиморфные локусы rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 имеют важное функциональное значение в организме – находятся в эволюционно консервативном регионе ДНК, влияют на аффинность регуляторных мотивов ДНК к 8 факторам транскрипции и экспрессию гена ESR1 в щитовидной железе, расположены в регионе промоторов и энхансеров, регионе гиперчувствительности к ДНКазе 1 в различных органах и тканях, имеющих важное патогенетическое значение для развития ПЭ и ЗРП. Заключение. Полиморфные локусы rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 ассоциированы с развитием ПЭ и ЗРП.

задержка роста плодапреэклампсияоднонуклеотидный полиморфизмESR1ассоциацииfetal growth retardationpreeclampsiasingle-nucleotide polymorphismESR1associationReferencesСтрижаков А.М., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Плацентарная недостаточность: патогенез, прогнозирование, диагностика, профилактика, акушерская тактика. Самара: Офорт, 2014. 239 с.Strizhakov A.M., Lipatov I.S., Tezikov Yu.V. Placental insufficiency: pathogenesis, prognosis, diagnosis, prevention, obstetric tactics. [Placentarnaya nedostatochnost': patogenez, prognozirovanie, diagnostika, profilaktika, akusherskaya taktika]. Samara: Ofort, 2014. 239 s. (In Russ.).Heshmat S.H. Intrauterine growth restriction – a review article. Anatomy Physiol Biochem Int J. 2017;1(5):555–72. https://doi.org/10.19080/APBIJ.2017.01.555572.Heshmat S.H. Intrauterine growth restriction – a review article. Anatomy Physiol Biochem Int J. 2017;1(5):555–72. https://doi.org/10.19080/APBIJ.2017.01.555572.Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects. Clin Med Insights Pediatr. 2016;10:67–83. https://doi.org/10.4137/CMPed.S40070.Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects. Clin Med Insights Pediatr. 2016;10:67–83. https://doi.org/10.4137/CMPed.S40070.Devaskar S.U., Chu A. Intrauterine growth restriction: hungry for an answer. Physiology (Bethesda). 2016;31(2):131–46. https://doi.org/10.1152/physiol.00033.2015.Devaskar S.U., Chu A. Intrauterine growth restriction: hungry for an answer. Physiology (Bethesda). 2016;31(2):131–46. https://doi.org/10.1152/physiol.00033.2015.Malhotra A., Allison B.J., Castillo-Melendez M. et al. Neonatal morbidities of fetal growth restriction: pathophysiology and impact. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:55. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00055.Malhotra A., Allison B.J., Castillo-Melendez M. et al. Neonatal morbidities of fetal growth restriction: pathophysiology and impact. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:55. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00055.Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Третьякова Т.Б., Щедрина И.Д. Молекулярно-генетические и эпигенетические аспекты нарушения рецептивности эндометрия у женщин с низкой массой тела при рождении. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(4):35–43. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-4-35-43.Melkozerova O.A., Bashmakova N.V., Tretyakova T.B., Shchedrina I.D. Molecular-genetic and epigenetic aspects of impaired endometrial receptivity in women with low birth weight. [Molekulyarnogeneticheskie i epigeneticheskie aspekty narusheniya receptivnosti endometriya u zhenshchin s nizkoj massoj tela pri rozhdenii]. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2019;18(4):35–43. (In Russ.). https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-4-35-43.Яворская С.Д., Долгова Н.С., Фадеева Н.И., Ананьина Л.П. Материнские клинико-анамнестические факторы формирования задержки роста плода. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(5):83–7. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-83-87.Yavorskaya S.D., Dolgova N.S., Fadeeva N.I., Ananina L.P. Maternal clinical and anamnestic factors for intrauterine growth restriction. [Materinskie kliniko-anamnesticheskie faktory formirovaniya zaderzhki rosta ploda]. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2019;18(5):83–7. (In Russ.). https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-83-87.Гусар В.А., Тимофеева А.В., Кан Н.Е. и др. Профиль экспрессии плацентарных микроРНК – регуляторов окислительного стресса при синдроме задержки роста плода. Акушерство и гинекология. 2019;(1):74–80. https://doi.org/10.18565/aig.2019.1.74-80.Gusar V.A., Timofeeva A.V., Kan N.E. et al. The expression profile of placental microRNAs as regulators of oxidative stress in fetal growth restriction. [Profil' ekspressii placentarnyh mikroRNK – regulyatorov okislitel'nogo stressa pri sindrome zaderzhki rosta ploda]. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;(1):74–80. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2019.1.74-80.Хачатрян З.В., Кан Н.Е., Красный А.М. и др. Метилирование генов в плаценте при задержке роста плода. Акушерство и гинекология. 2019;(12):54–8. https://doi.org/10.18565/aig.2019.12.54-58.Khachatryan Z.V., Kan N.E., Krasnyi A.M. et al. Gene methylation in the placenta of fetuses with fetal growth restriction. [Metilirovanie genov v placente pri zaderzhke rosta plod]. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;(12):54–8. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2019.12.54-58.Reshetnikov E., Zarudskaya O., Polonikov A. et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(7):1139–44. https://doi.org/10.1111/jog.13329.Reshetnikov E., Zarudskaya O., Polonikov A. et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(7):1139–44. https://doi.org/10.1111/jog.13329.Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю. и др. Продукция и секреция IL-10 в крови в зависимости от полиморфизма гена IL-10 А-1082G у женщин с задержкой роста плода. Акушерство и гинекология. 2019;(6):40–6. https://doi.org/10.18565/aig.2019.6.40-46.Malyshkina A.I., Boiko E.L., Sotnikova N.Yu. et al. Interleukin-10 production and secretion in blood in relation to interleukin-10 A-1082G polymorphism in pregnant women with fetal growth restriction. [Produkciya i sekreciya IL-10 v krovi v zavisimosti ot polimorfizma gena IL-10 A-1082G u zhenshchin s zaderzhkoj rosta ploda]. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;(6):40–6. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2019.6.40-46.Сорокина И.Н., Рудых Н.А., Безменова И.Н., Полякова И.С. Популяционно-генетические характеристики и генетико-эпидемиологическое исследование ассоциаций генов-кандидатов с мультифакториальными заболеваниями. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(4):20–30. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3.Sorokina I.N., Rudykh N.A., Bezmenova I.N., Polyakova I.S. Population genetic characteristics and genetic epidemiological research of candidate genes associations with multifactorial diseases. [Populyacionno-geneticheskie harakteristiki i genetikoepidemiologicheskoe issledovanie associacij genov-kandidatov s mul'tifaktorial'nymi zabolevaniyami]. Nauchnye rezul'taty biomedicinskih issledovanij = Research Results in Biomedicine. 2018;4(4):20–30 (In Russ.). https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3.Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Степанов В.А. Эволюционно-генетический анализ роли регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэклампсии у русских и якутов. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(3):38–48. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-4.Serebrova V.N., Trifonova E.A., Stepanov V.A. Evolutionary-genetic analysis of the role of regulatory regions in CORO2A gene in the development of hereditary predisposition to preeclampsia in Russian and Yakut ethnic groups. [Evolyucionno-geneticheskij analiz roli regulyatornyh uchastkov gena CORO2A v formirovanii nasledstvennoj predraspolozhennosti k preeklampsii u russkih i yakutov]. Nauchnye rezul'taty biomedicinskih issledovanij = Research Results in Biomedicine. 2018;4(3):38–48. (In Russ.). https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-4.Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019;(2):98–104. https://doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104.Ponomarenko I.V., Reshetnikov E.A., Polonikov A.V., Churnosov M.I. The polymorphic locus rs314276 of the LIN28B gene is associated with the age of menarche in women in the Central Black Earth Region of Russia. [Polimorfnyj lokus rs314276 gena LIN28B associirovan s vozrastom menarhe u zhenshchin Central'nogo Chernozem'ya Rossii]. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;(2):98–104. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104.Ponomarenko I.V., Reshetnikov E.A., Altuchova O.B. et al. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women. Gene. 2019;686:228–36. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.11.042.Ponomarenko I.V., Reshetnikov E.A., Altuchova O.B. et al. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women. Gene. 2019;686:228–36. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.11.042.Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфные локусы гена LHCGR, ассоциированные с развитием миомы матки. Акушерство и гинекология. 2018;(10):86–91. https://doi.org/10.18565/aig.2018.10.86-91.Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Polymorphic LHCGR gene loci associated with the development of uterine fibroids. [Polimorfnye lokusy gena LHCGR, associirovannye s razvitiem miomy matki]. Akusherstvo i ginekologiya. 2018;(10):86–91. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2018.10.86-91.Довжикова И.В., Андриевская И.А. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Часть 1. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018;(72):120–7.Dovzhikova I.V., Andrievskaya I.A. Estrogen receptors (review). Part 1. [Receptory estrogenov (obzor literatury). Chast' 1]. Byulleten' fiziologii i patologii dyhaniya. 2018;(72):120–7. (In Russ.).Довжикова И.В., Андриевская И.А. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Часть 2. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018;(73):125–33.Dovzhikova I.V., Andrievskaya I.A. Estrogen receptors (review). Part 2. [Receptory estrogenov (obzor literatury). Chast' 2]. Byulleten' fiziologii i patologii dyhaniya. 2018;(73):125–33. (In Russ.).Akram S.K., Sahlin L., Ostlund E. et al. Placental IGF-I, estrogen receptor, and progesterone receptor expression, and maternal anthropometry in growth-restricted pregnancies in the Swedish population. Horm Res Paediatr. 2011;75(2):131−7. https://doi.org/10.1159/000320466.Akram S.K., Sahlin L., Ostlund E. et al. Placental IGF-I, estrogen receptor, and progesterone receptor expression, and maternal anthropometry in growth-restricted pregnancies in the Swedish population. Horm Res Paediatr. 2011;75(2):131−7. https://doi.org/10.1159/000320466.Zhao G., Cai Y., Liu J., Meng T. Association between the estrogen receptor α gene polymorphisms rs2234693 and rs9340799 and severe and mild pre-eclampsia: a meta-analysis. Biosci Rep. 2019;39(2):BSR20181548. https://doi.org/10.1042/BSR20181548.20. Zhao G., Cai Y., Liu J., Meng T. Association between the estrogen receptor α gene polymorphisms rs2234693 and rs9340799 and severe and mild pre-eclampsia: a meta-analysis. Biosci Rep. 2019;39(2):BSR20181548. https://doi.org/10.1042/BSR20181548.Rafnar T., Gunnarsson B., Stefansson O.A. et al. Variants associating with uterine leiomyoma highlight genetic background shared by various cancers and hormone-related traits. Nat Commun. 2018;9(1):3636. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05428-6.Rafnar T., Gunnarsson B., Stefansson O.A. et al. Variants associating with uterine leiomyoma highlight genetic background shared by various cancers and hormone-related traits. Nat Commun. 2018;9(1):3636. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05428-6.Fejerman L., Ahmadiyeh N., Hu D. et al. Genome-wide association study of breast cancer in Latinas identifies novel protective variants on 6q25. Nat Commun. 2014;5:5260. https://doi.org/10.1038/ncomms6260.Fejerman L., Ahmadiyeh N., Hu D. et al. Genome-wide association study of breast cancer in Latinas identifies novel protective variants on 6q25. Nat Commun. 2014;5:5260. https://doi.org/10.1038/ncomms6260.Sapkota Y., Steinthorsdottir V., Morris A.P. et al. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism. Nat Commun. 2017a;8:15539. https://doi.org/10.1038/ncomms15539.Sapkota Y., Steinthorsdottir V., Morris A.P. et al. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism. Nat Commun. 2017a;8:15539. https://doi.org/10.1038/ncomms15539.Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Golovchenko O.V. et al. Genetic factors of hysteromyoma. Res J Med Sci. 2015;9 (4):182–5.Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Golovchenko O.V. et al. Genetic factors of hysteromyoma. Res J Med Sci. 2015;9 (4):182–5.Välimäki N., Kuisma H., Pasanen A. et al. Genetic predisposition to uterine leiomyoma is determined by loci for genitourinary development and genome stability. Elife. 2018;7:e37110. https://doi.org/10.7554/eLife.37110.Välimäki N., Kuisma H., Pasanen A. et al. Genetic predisposition to uterine leiomyoma is determined by loci for genitourinary development and genome stability. Elife. 2018;7:e37110. https://doi.org/10.7554/eLife.37110.Churnosov M.I., Altuchova O.B., Demakova N.A. et al. Associations of cytokines genetic variants with myomatous knots sizes. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2014;5(6) 1344–7.Churnosov M.I., Altuchova O.B., Demakova N.A. et al. Associations of cytokines genetic variants with myomatous knots sizes. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2014;5(6) 1344–7.Gallagher C.S., Mäkinen N., Harris H.R. et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. Nat Commun. 2019;10(1):4857. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12536-4.Gallagher C.S., Mäkinen N., Harris H.R. et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. Nat Commun. 2019;10(1):4857. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12536-4.Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Bioinformatic analysis of the liability to the hyperplastic processes of the uterus. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2015;6(5):1563–6.Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Bioinformatic analysis of the liability to the hyperplastic processes of the uterus. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2015;6(5):1563–6.Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В. и др. Полиморфизм гена ESR1 ассоциирован с возрастом менархе у женщин России. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(5) 29–34. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-29-34.Ponomarenko I.V., Reshetnikov E.A., Polonikov A.V. et al. The ESR1 gene polymorphism is associated with the age of menarche in Russian women. [Polimorfizm gena ESR1 associirovan s vozrastom menarhe u zhenshchin Rossii]. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2019;18(5) 29–34. (In Russ.). https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-29-34.Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;4:66–72. https://doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72.Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Association of ESR2 rs4986938 polymorphism with the development of endometrial hyperplasia. [Associaciya polimorfizma rs4986938 gena ESR2 s razvitiem giperplazii endometriya]. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;4:66–72. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.