akusherstvoObstetrics, Gynecology and ReproductionАкушерство, Гинекология и Репродукция2313-73472500-3194IRBIS LLC10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.160akusherstvo-793Research ArticleOriginal articlesОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯThe use of chromosomal microarray analysis for diagnostics of chromosomal pathology in fetal central nervous system malformationsПрименение хромосомного микроматричного анализа для диагностики хромосомной патологии у плодов с врожденными пороками центральной нервной системыhttps://orcid.org/0000-0002-7623-5215КиевскаяЮ. К.KievskayaJ. K.

Киевская Юлия Кирилловна – врач-генетик

Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, д. 8, корп. 5

Julia K. Kievskaya – MD, Geneticist

bild. 5, Podolskoe Highway, Moscow, 115093, Russia

jk@genomed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5821-9783КанивецИ. В.KanivetsI. V.

Канивец Илья Вячеславович – к.м.н., врач-генетик;  ассистент кафедры медицинской генетики

Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, д. 8, корп. 5

Россия, 125993 Москва, Баррикадная ул., д. 2/1, стр. 1

Ilya V. Kanivets – MD, PhD, Geneticist,

bild. 5, Podolskoe Highway, Moscow, 115093, Russia

2/1 buil. 1, Barrikadnaya Str., Moscow 123995, Russia

https://orcid.org/0000-0003-2797-1926КудрявцеваE. В.KudryavtsevaE. V.

Кудрявцева Елена Владимировна – к.м.н., врач акушер-гинеколог, доцент кафедры акушерства и гинекологии

Россия, 620219 Екатеринбург, ул. Репина, 3

Elena V. Kudryavtseva – MD, PhD, Obstetrician-Gynecologist, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

3 Repin Str., Еkaterinburg 620219, Russia

https://orcid.org/0000-0003-2519-4908ПьянковД. В.PyankovD. V.

Пьянков Денис Валерьевич – врач, лабораторный генетик, зав. лабораторией молекулярной патологии

Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, д. 8, корп. 5

Denis V. Pyankov – MD, Laboratory Geneticist, Head of Laboratory of Molecular Pathology

bild. 5, Podolskoe Highway, Moscow, 115093, Russia

https://orcid.org/0000-0002-3816-8031КоростелевС. А.KorostelevS. A.

Коростелев Сергей Анатольевич – д.м.н, профессор, генеральный директор

Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, д. 8, корп. 5

Sergey A. Korostelev – MD, Dr Sci Med, Professor, Director General

bild. 5, Podolskoe Highway, Moscow, 115093, Russia

OOO «Геномед»РоссияGenomed LTDRussian FederationOOO «Геномед»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияGenomed LTD; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Health Ministry of Russian FederationRussian FederationФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияUral State Medical University, Health Ministry of Russian FederationRussian Federation202013102020144449456Copyright © Kievskaya J.K., Kanivets I.V., Kudryavtseva E.V., Pyankov D.V., Korostelev S.A., 20202020Киевская Ю.К., Канивец И.В., Кудрявцева E.В., Пьянков Д.В., Коростелев С.А.Kievskaya J.K., Kanivets I.V., Kudryavtseva E.V., Pyankov D.V., Korostelev S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gynecology.su/jour/article/view/793Introduction

Introduction. The prevalence of congenital malformations (CMFs) in fetal central nervous system (CNS) ranges from 1.5 to 3 % and covers around 29 % among all malformations, whereas percentage in the structure of perinatal and infant mortality reaches 25–26 %.

Aim

Aim: to estimate frequency of pathogenic copy number variations (CNVs) in fetuses with congenital malformations of CNS and normal karyotyping cytogenetic analysis.

Materials and Methods

Materials and Methods. There were enrolled 42 pregnant women underwent invasive prenatal diagnostics in 2013–2019 due to ultrasound detection of congenital CNS defect in fetus. Fetal samples were studied by using chromosome microarray analysis (CMA).

Results

Results. Various pathogenic CNVs were detected in 7 (16.6 %) fetuses with prenatally diagnosed congenital CNS malformations. Non-syndrome pathogenic CNVs were detected in 85.7 %.

Conclusion

Conclusion. Thus, performing chromosome microarray analysis as the first-line assay allows to diagnose not only aneuploidy, but also microdeletion/microduplication, the size of which below resolution threshold for standard cytogenetic karyotyping

Введение

Введение. Распространенность врождённых пороков развития (ВПР) центральной нервной системы (ЦНС) у плода составляет от 1,5 до 3 % и занимает примерно 29 % среди всех пороков, а удельный вес в структуре перинатальной и младенческой смертности составляет 25–26 %.

Цель исследования

Цель исследования: определение частоты патогенных вариаций числа копий (англ. copy number variations, CNVs) у плодов с врожденными пороками ЦНС и нормальным цитогенетическим анализом кариотипа.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 42 беременные, которым была проведена инвазивная пренатальная диагностика в 2013–2019 гг. в связи с выявлением у плода по результатам ультразвукового исследования врожденного порока ЦНС. Полученный от плода материал был исследован методом хромосомного микроматричного анализа (ХМА).

Результаты

Результаты. Различные патогенные CNVs были выявлены у 7 (16,6 %) плодов с пренатально диагностированными ВПР ЦНС. Патогенные CNVs, не классифицированные как синдром, были выявлены в 85,7 %.

Заключение

Заключение. Выполнение ХМА в качестве теста первой линии позволяет диагностировать не только анеуплоидии, но и микроделеции/микродупликации, размер которых меньше разрешающей способности стандартного цитогенетического кариотипа.

микроматричный анализпренатальная диагностикаврожденные пороки центральной нервной системыchromosomal microarray analysisprenatal diagnosiscongenital malformations of the central nervous systemReferencesISUOG Guidelines. Sonographic examination of the fetal central nervous system: guidelines for performing the 'basic examination' and the 'fetal neurosonogram'. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;29:109–16. https://doi.org/10.1002/uog.3909.ISUOG Guidelines. Sonographic examination of the fetal central nervous system: guidelines for performing the 'basic examination' and the 'fetal neurosonogram'. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;29:109–16. https://doi.org/10.1002/uog.3909.Демикова Н.С., Подольская М.А., Лапина А.С., Асанов А.Ю. Влияние пренатальной диагностики и селективных прерываний беременности на частоту врожденных пороков развития. Акушерство и гинекология. 2017;(7):130–5. https://doi.org/10.18565/aig.2017.7.130-5.Demikova N.S., Podolskaya M.A., Lapina A.S., Asanov A.Yu. Impact of prenatal diagnosis and selective abortion on the frequency of congenital malformations. [Vliyanie prenatal'noj diagnostiki i selektivnyh preryvanij beremennosti na chastotu vrozhdennyh porokov razvitiya]. Akusherstvo i ginekologiya. 2017;(7):130–5. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2017.7.130-5.Симаходский А.С., Романенко О.П. Эффективность диагностики и лечения врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге за 2006-2015 гг. Российский педиатрический журнал. 2017;20(4):214–7. https://doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-4-214-217.Simakhodskiy A.S., Romanenko O.P. The effticiency of diagnosis and treatment of congenital malformations in St. Petersburg over 2006- 2015. [Effektivnost' diagnostiki i lecheniya vrozhdennyh porokov razvitiya v Sankt-Peterburge za 2006-2015 gg]. Rossijskij pediatricheskij zhurnal. 2017;20(4):214–7. (In Russ.). https://doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-4-214-217.Морозова Е.А., Сергеева Р.Р., Морозов Д.В. Современные проблемы диагностики и лечения неонатальных судорог. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018;10(4):17–25. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2018.10.4.017-025.Morozova E.A., Sergeeva R.R., Morozov D.V. Practical aspects of diagnosis and treatment of neonatal seizures. [Sovremennye problemy diagnostiki i lecheniya neonatal'nyh sudorog]. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya. 2018;10(4):17–25. (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2077-8333.2018.10.4.017-025.Заваденко А.Н., Медведев М.И., Дегтярева М.Г. и др. Причины неонатальных судорог у детей различного гестационного возраста. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018;10(3):19–30. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2018.10.3.019-030.Zavadenko A.N., Medvedev M.I., Degtyareva M.G. et al. Etiologies of neonatal seizures in infants of different gestational age. [Prichiny neonatal'nyh sudorog u detej razlichnogo gestacionnogo vozrasta]. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya. 2018;10(3):19–30. (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2077-8333.2018.10.3.019-030Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И. и др. Мутация в гене ALD H7A1 у пациента с пиридоксин-зависимой неонатальной эпилептической энцефалопатией: клинический случай. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019;11(1):70–8. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.1.70-78.Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Meshcheryakova T.I. et al. Mutation in the ALD H7A1 gene in a patient with pyridoxal phosphate-dependent neonatal epileptic encephalopathy: a clinical case. [Mutaciya v gene ALD H7A1 u pacienta s piridoksin-zavisimoj neonatal'noj epilepticheskoj encefalopatiej: klinicheskij sluchaj]. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya. 2019;11(1):70–8. (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.1.70-78.Huang J., Wah I.Y.M., Pooh R.K., Choy K.W. Molecular genetics in fetal neurology. Semin Fetal Neonatal Med. 2012;17(6):341–6. https://doi.org/10.1016/j.siny.2012.07.007.Huang J., Wah I.Y.M., Pooh R.K., Choy K.W. Molecular genetics in fetal neurology. Semin Fetal Neonatal Med. 2012;17(6):341–6. https://doi.org/10.1016/j.siny.2012.07.007.Petracchi F., Crespo L., Michia C. et al. Holoprosencephaly at prenatal diagnosis: analysis of 28 cases regarding etiopathogenic diagnoses. Prenat Diagn. 2011;31(9):887–91. https://doi.org/10.1002/pd.2796.Petracchi F., Crespo L., Michia C. et al. Holoprosencephaly at prenatal diagnosis: analysis of 28 cases regarding etiopathogenic diagnoses. Prenat Diagn. 2011;31(9):887–91. https://doi.org/10.1002/pd.2796.Goetzinger K.R., Stamilio D.M., Dicke J.M., Macones G.A. Evaluating the incidence and likelihood ratios for chromosomal abnormalities in fetuses with common central nervous system malformations. Am J Obstet Gynecol. 2008;199(3):285.e1–6. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.06.100.Goetzinger K.R., Stamilio D.M., Dicke J.M., Macones G.A. Evaluating the incidence and likelihood ratios for chromosomal abnormalities in fetuses with common central nervous system malformations. Am J Obstet Gynecol. 2008;199(3):285.e1–6. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.06.100.Evangelidou P., Sismani C., Ioannides M. et al. Clinical application of whole-genome array CGH during prenatal diagnosis: study of 25 selected pregnancies with abnormal ultrasound findings or apparently balanced structural aberrations. Mol Cytogenet. 2010;3:24. https://doi.org/10.1186/1755-8166-3-24.Evangelidou P., Sismani C., Ioannides M. et al. Clinical application of whole-genome array CGH during prenatal diagnosis: study of 25 selected pregnancies with abnormal ultrasound findings or apparently balanced structural aberrations. Mol Cytogenet. 2010;3:24. https://doi.org/10.1186/1755-8166-3-24.Гинтер Е.К., Золотухина Т.В., Антоненко В.Г. и др. Цитогенетические методы диагностики хромосомных болезней: Методическое пособие для врачей. М.: РМАПО-МГНЦ, 2009. 82 с.Ginter E.K., Zolotukhina T.V., Antonenko V.G. et al. Cytogenetic methods for the diagnosis of chromosomal diseases: methodological guide for doctors. [Citogeneticheskie metody diagnostiki hromosomnyh boleznej: Metodicheskoe posobie dlya vrachej]. Moskva: RMAPOMGNC, 2009. 82 s. (In Russ.).Wapner R.J., Martin C.L., Levy B. et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Engl J Med. 2012;367(23):2175–84. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1203382.Wapner R.J., Martin C.L., Levy B. et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Engl J Med. 2012;367(23):2175–84. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1203382.Bui T-H., Vetro A., Zuffardi O., Shaffer L.G. Current controversies in prenatal diagnosis 3: is conventional chromosome analysis necessary in the post-array CGH era? Prenat Diagn. 2011;31(3):235–43. https://doi.org/10.1002/pd.2722.Bui T-H., Vetro A., Zuffardi O., Shaffer L.G. Current controversies in prenatal diagnosis 3: is conventional chromosome analysis necessary in the post-array CGH era? Prenat Diagn. 2011;31(3):235–43. https://doi.org/10.1002/pd.2722.Friedman J.M. High-resolution array genomic hybridization in prenatal diagnosis. Prenat Diagn. 2009;29(1):20–8. https://doi.org/10.1002/pd.2129.Friedman J.M. High-resolution array genomic hybridization in prenatal diagnosis. Prenat Diagn. 2009;29(1):20–8. https://doi.org/10.1002/pd.2129.Vestergaard E.M., Christensen R., Petersen O.B., Vogel I. Prenatal diagnosis: array comparative genomic hybridization in fetuses with abnormal sonographic findings. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013;92(7):762–8. https://doi.org/10.1111/aogs.12146.Vestergaard E.M., Christensen R., Petersen O.B., Vogel I. Prenatal diagnosis: array comparative genomic hybridization in fetuses with abnormal sonographic findings. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013;92(7):762–8. https://doi.org/10.1111/aogs.12146.Киевская Ю.К., Шилова Н.В., Канивец И.В. и др. Применение хромосомного микроматричного анализа для диагностики хромосомной патологии у плодов с врожденными пороками сердца. Уральский медицинский журнал. 2019;(15):18–22. https://doi.org/10.25694/URMJ.2019.15.06.Kievskaya J.K., Shilova N.V., Kanivets I.V. et al. The use of chromosomal microarray analysis for the diagnosis of chromosomal pathology in fetuses with congenital malformations of heart. [Primenenie hromosomnogo mikromatrichnogo analiza dlya diagnostiki hromosomnoj patologii u plodov s vrozhdennymi porokami serdca]. Ural'skij medicinskij zhurnal. 2019;(15):18–22. (In Russ.). https://doi.org/10.25694/URMJ.2019.15.06.D'Amours G., Kibar Z., Mathonnet G. et al. Whole-genome array CGH identifies pathogenic copy number variations in fetuses with major malformations and a normal karyotype. Clin Genet. 2012;81(2):128–41. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2011.01687.D'Amours G., Kibar Z., Mathonnet G. et al. Whole-genome array CGH identifies pathogenic copy number variations in fetuses with major malformations and a normal karyotype. Clin Genet. 2012;81(2):128–41. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2011.01687.Kearney H.M., Thorland E.C., Brown K.K. et al.; Working Group of the American College of Medical Genetics Laboratory Quality Assurance Committee. American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants. Genet Med. 2011;13(7):680–5. https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3182217a3aKearney H.M., Thorland E.C., Brown K.K. et al.; Working Group of the American College of Medical Genetics Laboratory Quality Assurance Committee. American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants. Genet Med. 2011;13(7):680–5. https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3182217a3a.Sun L., Wu Q., Jiang S-W. et al. Prenatal diagnosis of central nervous system anomalies by high-resolution chromosomal microarray analysis. Biomed Res Int. 2015;2015:426379. https://doi.org/10.1155/2015/426379.Sun L., Wu Q., Jiang S-W. et al. Prenatal diagnosis of central nervous system anomalies by high-resolution chromosomal microarray analysis. Biomed Res Int. 2015;2015:426379. https://doi.org/10.1155/2015/426379.Wapner R.J., Martin C.L., Levy B. et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. New Engl J Med. 2012;367(23): 2175–84. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1203382.Wapner R.J., Martin C.L., Levy B. et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. New Engl J Med. 2012;367(23): 2175–84. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1203382.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.